Duyuru

Collapse

Devamını görüntüle
See less

PİNE BARK, ÇAM Kabuğu Ekstresi

Collapse
X
  • Filtrele
  • Zaman
  • Göster
Hepsini Sil
new posts

  • PİNE BARK, ÇAM Kabuğu Ekstresi

    İnsan Sağlığında Pine Bark: Bir Genel Derleme
    Merve BECİT* , Sevtap AYDIN**o, and Nurşen BAŞARAN**
    Pycnogenol in Human Health: An Overview

    SUMMARY
    Pycnogenol, natural dried extract obtained from the bark of Pinus pinaster, is commonly consumed as a dietary food supplement due to its strong antioxidant and antiinflamatory effects. It is believed that some natural compounds might reduce the development of cancer through the antioxidant activity. The studies have supported the therapeutic role of Pycnogenol. Pycnogenol does not have toxic effect when consumed at the recommended doses, however, it should be noted that its high doses or long-term consumption of Pycnogenol may have toxic effects. It is predicted that the further studies needs to be performed to clarfy the mechanisms of Pycnogenol. In this review, the information on the pharmacokinetic and pharmacological properties of Pycnogenol and mechanisms of action, toxicity and safety of Pycnogenol were presented.
    Key Words: Pinus pinaster, Pycnogenol, phenolic compounds, antioxidant, toxicity, safety

    İnsan Sağlığında Pine Bark: Bir Genel Derleme

    ÖZET
    Pinus pinaster kabuğundan elde edilen doğal kurutulmuş ekstresi pycnogenol, kuvvetli antioksidan ve antiinflamatuvar etkileri nedeniyle besin takviyesi olarak yaygın tüketilir. Bazı doğal bileşiklerin antioksidan aktivitesi aracılığıyla kanser gelişimini azaltabileceği düşünülmektedir. Çalışmalar Pine Barkün terapötik rolünü desteklemektedir. Önerilen dozlarında tüketildiğinde Pine Barkün toksik etkileri bulunmamaktadır, ancak Pycnogenolün yüksek dozları veya uzun süreli tüketiminin toksik etkilere sahip olabileceği unutulmamalıdır. Pine Barkün mekanzimalarını aydınlatmak üzere daha ileri çalışmaların gerekli olduğu öngörülmektedir. Bu derlemede, Pycnogenolün farmakokinetik ve farmakolojik özellikleri ile pycnogenolün etki mekanizmaları, toksisitesi ve güvenliliği hakkında bilgiler sunulmuştur.

    Anahtar kelimeler: Pinus pinaster, Pine Bark, antioksidan, toksisite, güvenlik.
    Received: 31.03.2017 Revised: 11.04.2017 Accepted: 13.04.2017
    * Department of Pharmacology, Faculty of Pharmacy, Atatürk University, 25240, TURKEY
    ** Department of Pharmaceutical Toxicology, Faculty of Pharmacy, Hacettepe University, Ankara, 06100, TURKEY


    GİRİŞ
    Pine Barkün Doğal Kaynakları ve Kullanımı
    Pine Bark, Fransa’nın güneybatı sahillerinde yetişen Pinus pinaster (Pinus maritima)’den elde edilen flavonoit/polifenol yapısında bir bitki ekstresidir (D’Andrea, 2010).Pine Bark terimi, antik Yunanca’da kondanse anlamına gelen “puknos” ile aile, sınıf anlamına gelen “genos” sözcüklerinden oluşturulmuştur. Flavan-3-ol türevlerinden oluşan flavonoitlerin bir alt sınıfını belirtmek için ortaya çıkan bu terim, günümüzde çam kabuğundan elde edilen prosiyanidinlerin özel bir karışımını ifade etmektedir ve “Pine Bark (PYC) (Horphag Research Ltd, UK, Geneva, İsviçre)” adı altında patentlidir (D’Andrea, 2010; Packer et al., 1999). Çam ağacı kabuklarının eski dönemlerde inflamatuvar hastalıklarda, yara iyileşmesinde, kanamaları önlemede, öksürük şurubu olarak, diş ağrılarının tedavisinde kullanıldığı bilinmektedir (D’Andrea, 2010; Packer et al., 1999). Ayrıca Pine Barkün antimikrobiyal etkilerinden dolayı ağız ve cilt sağlığını koruyucu olarak geleneksel kullanımına rastlanmaktadır (Torras et al., 2005). Pine Barkün, güçlü antioksidan ve antiinflamatuvar etkisi yapılan in vitro, in vivo ve klinik çalışmalar ile aydınlatılmıştır. Kardiyovasküler hastalıklara karşı koruyucu olarak, diyabet hastalarında glisemik kontrolü sağlayıcı ve komplikasyonları iyileştirici olarak ve dismonere, kas ve kramp ağrıları, dikkat eksikliği, hiperaktivite bozukluğu, alerji ve solunum yolu gibi birçok fizyolojik hastalıklarda destekleyici tedavide yeri olan Pine Barkün gıda takviyesi olarak dünya çapında oral tüketimi bulunmaktadır (D’Andrea, 2010; Maimoona et al., 2011).

    Pine Barkün Fizikokimyasal Özellikleri
    Çam kabuğu ekstresi kırmızımsı-kahverengi renkli, aromatik kokulu kuru toz halindedir. Kuru ve karanlık ortamda stabildir. Isıya karşı dayanıklıdır. Yapısında yüksek oranda bulunan proantosiyanidin suda yüksek oranda çözünmesini sağlar (Rohdewald, 2005a). USP 28’de “Maritime pine bark ekstresi” adı altında Pine Barkün kalitesi belirlenmiştir (USP, 2005). Bu monografa uygun olarak hazırlanan standardize edilmiş Pine Bark ekstresi (Pycnogenol®) yapısında %65-75 oranında kateşin ve epikateşin alt ünitelerini taşıyan prosiyanidin içermektedir. Yapısındaki diğer bileşenler ise polifenolik monomerler, benzoik veya sinnamik asit ve bunların glikozitleridir (D’Andrea, 2010; Rohdewald, 2002). Pine Barkün tanımında kullanılan ve analizi için asıl kabul edilen bileşenler; prosiyanidinler, taksifolin, ferulik asit, kateşin ve kafeik asittir (USP, 2005). Ayrıca glukoz ve inorganik bileşikler de düşük miktarda bulunmaktadır (Rohdewald, 2002).

    Pine Barkün Farmakokinetik Özellikleri
    Pine Barkün sağlıklı gönüllüler üzerinde oral alınımından sonra farmakokinetik özelliklerini belirlemek üzere yapılan kapsamlı bir çalışmada, Pine Bark bileşenlerinin birçoğunun oral alınımında iyi absorbe edildiği, biyoyararlanımının yüksek olduğu ve önemli oranda metabolize edildiği, vücut dokularına hızlı dağıldığı ve ayrıca bilinen bileşiklerin plazma konsantrasyonlarının nanomolar düzeyinde olduğu belirtilmiştir (Maimoona et al., 2011; Rohdewald, 2005a; Grimm et al., 2006a).

    Pine Bark deriden de kolaylıkla absorpsiyona uğrayabilmektedir. Polietilen glikol ile hazırlanan %5’lik Pine Bark solüsyonunun 10 kadavraya topikal uygulandıktan sonra transdermal biyoyararlanımı incelendiğinde; gallik asit, protokateşik asit, kateşin, p-hidroksibenzoik asit, vanilin, taksifolinin absorbe olduğu tespit edilmiştir (Oliff, 2010; Sarikaki et al., 2004). Gönüllü insanlarda yapılan çalışmada Pine Barkün oral alımından 2-3 saat sonra, sülfatasyon ve glukronidasyona uğradığı ve idrarda ferulik asit, taksifolin olarak ve M1 δ-(3,4-dihidroksi-fenil)-γvalerolakton) ve M2 (δ-(3-metoksi-4-hidroksi-fenil)- γ-valerolakton) metabolitleri halinde atıldığı tespit edilmiştir (Oliff, 2010; Duweler & Rohdewald, 2000). Bir başka çalışmada benzer şekilde Pine Barkün oral alımından sonra sağlıklı gönüllü bireylerin idrarında serbest ve konjuge ferulik asit belirlenmiştir. İdrarda ferulik asitin çam kabuğu ekstresi tüketiminin bir biyobelirteci olarak görülebilceği belirtilmiştir (Virgili et al., 2000). 24 saat boyunca flavonoit içermeyen diyetle beslenen yaşları 18-30 arasında değişen 11 gönüllüye oral yoldan 300 mg tek doz Pine Bark uygulandığı bir çalışmada 14 saat sonra plazmada kateşin, kafeik asit, ferulik asit, taksifolin, M1 metabolitinin yanı sıra bilinmeyen 10 bileşik daha tanımlanmıştır. Bilinmeyen 10 bileşiğin, önceki literatür bilgilerinde yer alan (-)-epikateşin, gallik asit, 4-hidroksibenzoik asit, protokateşik asit ya da M2 gibi diğer bileşenlerine yapıca benzemediği belirtilmiştir. Kateşin, kafeik asit, ferulik asit ve bilinmeyen bir bileşik için tmax (maksimum plazma konsantrasyon gözlendiği zaman) 5 saat, taksifolin ve bilinmeyen iki bileşik için tmax 10 saat, M1 ve bilinmeyen iki bileşik için ise tmax yaklaşık olarak 10 saat olarak belirtilmiştir. Maksimum plazma konsantrasyonu (Cmax) düzeyleri ise kateşin için 107 ng/mL, taksifolin için 33 ng/mL, kafeik asit için 17 ng/mL, ferulik asit için 15 ng/mL ve M1 için 4 ng/ mL olarak ölçülmüştür (Grimm,2006a). Aynı araştırmacılar tarafından deney tekrarlanmış ve 5 gönüllüye 200 mg Pine Bark verilmesinin ardından 4 saat sonra plazma örneklerinde benzer metabolit ve bileşenler tespit edilmiştir. Kateşin, ferulik asit, kafeik asit, M1 ve bilinmeyen bileşiklerden dördü plazmada kararlı duruma ulaşmış olarak belirlenirken, taksifolin ve bilinmeyen iki bileşiğin plazma düzeyi belirlenen limitin altında bulunmuştur. Ayrıca birçok bileşiğin sülfat ve glukoronik asit konjugatları belirlenmiştir. Konjügasyonların derecesinin bireysel değişiklik gösterdiği ve ortalama kateşin için konjügasyon derecesi %56.5, kafeik asit için %69.4 olarak belirtilmiştir (Grimm et al., 2006a; Oliff, 2010). Pine Barkün karışım olarak gösterdiği biyolojik etkinin içeriğindeki saflaştırılmış bileşenlerinin tek başlarına gösterdikleri etkilerin toplamından daha yüksek olduğu, karışım halinde sinerjistik etki ile biyoyararlanımlarının yüksek olduğu belirtilmiştir (D’Andrea, 2010).

    Pine Barkün Farmakolojik Etkileri
    Pine Barkün biyolojik etkileri birçok çalışmaya konu olmuştur. Kanser, diyabet, inflamatuvar hastalıklar, kardiyovasküler hastalıklar, solunum yolu hastalıkları, immün sistem hastalıkları, erkek infertilitesi, menopozal belirtiler, diş eti kanamaları ve ödem gibi birçok patolojik durumda Pine Barkün etkili olduğu bildirilmiştir (D’Andrea, 2010).

    Antioksidan etkisi
    Pine Barkün biyolojik etkilerinin altında yatan mekanizmaların moleküler temeli olarak reaktif oksijen ve nitrojen türlerini süpürücü özelliği ileri sürülmektedir (D’Andrea, 2010). Yapısında bulunan fenolik asitler, polifenoller ve özellikle flavonoitler aracılığıyla, Pine Barkün güçlü serbest radikal süpürücü etkiye ve güçlü antioksidan etkiye sahip olduğu in vivo ve in vitro deneylerde ve klinik çalışmalarda gösterilmiştir (Packer et al., 1999; Rohdewald, 2005a).

    Pine Barkın yapısındaki hidroksil gruplarının sayısı, fenolik eşleşme reaksiyonları ve nükleofilik eklenmeler yüksek radikal tutucu özelliği ile ilişkili olduğu bildirilmiştir (D’Andrea, 2010). Pine Barkün radikal süpürücü etkisinde serbest nitrojen türlerini, indüklenebilir nitrik oksit sentaz (iNOS) ve iNOSmRNA ekspresyonunu inhibe ederek belirgin şekilde nitrojen monooksit üretimini azaltarak etki gösterdiği de ileri sürülmüştür (Packer et al., 1999).

    Pine Barkın bileşenleri tek tek değerlendirildiğinde, kateşinin askorbik asite benzer nitelikte süperoksit aktivitesini inhibe ettiği ve M1 metabolitinin hem kateşinden hem askorbik asitten daha güçlü antioksidan etkiye sahip olduğu in vitro olarak gösterilmiştir (Grimm et al., 2004). Prosiyanidince zengin çam kabuğu ekstresi olan Pine Barkün bilinen güçlü antioksidan etkisinin sentetik antioksidanlar (askorbik asit, trolox) ile birlikte kullanıldığında sinerjistik etki gösterdiği tespit edilmiştir (Sivonova et al., 2006).

    Matriks metalloproteinazlar (MMP’ler) çinko bağımlı proteolitik enzim ailesinden olup çeşitli kronik inflamatuvar hastalıkların patogenezinde rol oynamaktadır. Reaktif oksijen radikallerinin MMP’leri çeşitli hücre içi sinyal yolakları ile aktive edildiği bilinmektedir. Pine Barkün MMP’ler üzerindeki patofizyolojik rolü araştırılmış ve MMP 1, 2 ve 9 salıverilmelerini ve etkilerini inhibe ettiği gösterilmiştir. Bu bulgulara göre Pine Barkün MMP’nin aşırı artması ile ilişkili pek çok hastalığın önlenmesi ve tedavi seyrini olumlu etkileyebileceği öngörülmektedir. Örneğin; artritte düzeyleri yükseldiği tespit edilen MMP-1 (kollajenaz 1) ve MMP-9 (jelatinaz B), kıkırdak hasarına yol açmaktadır. Pulmoner fibroziste MMP-2 (Jelatinaz A) artışı, astımda MMP-9 artışı görülmektedir. (Grimm et al., 2004; Grimm et al., 2006b; Peng et al., 2012).

    Pine Bark, oksidatif stres ile ilişkili birçok hastalığa karşı koruyucu rol oynamaktadır. Pine Barkün intraselüler antioksidan koruma sistemlerini stabilize ederek başta oksidatif hasarda temel hedef olan lipit, protein ve DNA olmak üzere tüm biyomolekülleri oksidatif hasara karşı koruduğu belirtilmektedir (Maimoona et al., 2011; Gulati, 2015).

    İnsan karaciğer kanser hücrelerinde (U1285), Pine Barkün hücresel redoks sistemleri üzerine antioksidan etkisinin incelendiği bir çalışmada Pine Bark uygulamasının oksidatif strese karşı endojen savunmanın aktif enzimlerinden tiyoredoksin redüktaz ve glutatyon peroksidaz aktivitelerinde ve mRNA ekspresyonlarında azalmaya yol açtığı ve glutatyon redüktaz aktivitesini ise etkilemediği gösterilmiştir (Gandin et al., 2009).

    İnsan nöroblastoma hücresi (SH-SY5Y) üzerinde Pine Bark’ün akrolein tarafından indüklenen sitotoksisiteye ve oksidatif hasara karşı koruyucu etkinliği gösterilmiştir. Pine Barkün kan beyin bariyerini aşarak merkezi sinir sistemi dokularını koruyabileceği ve oksidatif stres ile ilişkili nörodejeneratif hastalıkların tedavi yaklaşımında umut verici olabileceği düşünülmektedir (Rohdewald, 2002; Ansari et al., 2008).

    Radyoterapinin reaktif oksijen türlerinin oluşumu ile artan oksidatif hasarın Pine Barkün güçlü antioksidan aktivitesi ile önlenebileceği ve radyasyona karşı güvenli bir koruyucu olabileceği sıçanlar üzerinde yapılan bir çalışmada ileri sürülmüştür (de Moraes Ramos et al., 2006).

    Siklofosfamit ile üreme/gelişimsel toksisite modeli oluşturulan sıçanlarda Pine Barkün lipit peroksidasyonu engellediği ve embriyo-fetüs toksisitesinden koruduğu gösterilmiştir (Kim et al., 2012).

    Pine Bark ile zenginleştirilmiş meyve sularının (0.5 g/L Pine Bark) kolon kanser hücreleri (Caco2) üzerinde antioksidan ve antiproliferatif etkisinin değerlendirildiği çalışmada Pine Bark içeriği zengin örneklerde antioksidan kapasitenin arttığı bildirilmiştir (Frontela-Saseta et al., 2011).

    İskemi reperfüzyon ile indüklenen oksidatif renal hasarda Pine Barkün biyokimyasal ve histopatolojik hasar bulgularını düzelttiği in vivo olarak gösterilmiştir. Pine Barkün serbest radikalleri azalttığı, doku nötrofil infiltrasyonunu azalttığı ve böbrek üzerine koruyucu etkisinin olabileceği ileri sürülmüştür (Şehirli et al., 2009).

    Pine Barkün plazma antioksidan kapasitesi 25 gönüllüye (10 erkek, 15 kadın, yaş ortalaması 30±8) 150 mg/gün doz 6 hafta süre ile uygulanarak araştırılmıştır. Plazma antioksidan potansiyelinin, oksijen radikal absorpsiyon kapasitesi tayini ile ölçüldüğünde %40 arttığı bulunmuştur (Devaraj et al., 2002).

    Antiinflamatuvar etkisi
    Pine Barkün doz-bağımlı antiinflamatuvar etkisi ve kronik inflamatuvar hastalıklardaki terapötik rolü birçok çalışma ile desteklenmiştir. (Maimoona et al., 2011; Gulati, 2015; Devaraj et al., 2002). Reaktif oksijen türleri, hücre hasarına yol açmakla ve dejeneratif süreci başlatmakla kalmaz aynı zamanda nükleer faktör-kappa B (NF- κB) aktivasyonu gibi diğer proinflamatuvar süreçleri de etkilemektedir. Pine Barkün proinflamatuvar sitokinlerin gen ekspresyonu üzerine etkisi ve etki mekanizmasının araştırıldığı bir in vitro çalışmada, NF- κB ve aktivatör protein-1 (AP-1) gibi temel faktörleri inhibe ederek IL-1betayı ve mRNA düzeylerini doz-bağımlı olarak azalttığı ayrıca; forbol,12-miristat,13-asetat ve iyonomisin tarafından indüklenen interlökin (IL)-2 gen ekspresyonunu inhibe ettiği gösterilmiştir (Cho et al., 2001). Deneysel inflamatuvar barsak modeli oluşturulan hayvanlarda Pine Barkün makroskopik hasarı azalttığı, miyeloperoksidaz (MPO) aktivitesini doz-bağımlı azaltarak antioksidan ve antiinflamatuvar etki gösterdiği bildirilmiştir (Mochizuki & Hasegawa, 2004).

    Gönüllü bireylerden alınan serum örneklerinde inflamatuvar yanıta aracılık eden prostoglandin gibi kimyasal mediyatör kaskat üretiminden sorumlu enzimlerin (siklooksijenazlar,COX-1 ve COX-2) aktivitelerinin Pine Bark ile inhibe edildiği gösterilmiştir. 300 mg tek doz Pine Bark uygulanan 10 sağlıklı bireyin serum örneklerinde görülen siklooksijenaz enzim inhibisyonu trombosit agregasyonunun inhibisyonuna neden olacağı için antiinflamatuvar etkinin kardiyovasküler hastalıklar ile ilişkisini de açıklamaktadır (Schafer et al., 2006). Bir diğer çalışmada ise yaş aralığı 35-50 olan sağlıklı gönüllülere 5 gün süre ile 150 mg oral yoldan verilen Pine Barkün COX-1 gen ekspresyonunun düzenlenmesi ile ilişkili olan ve lökotrien biyosentezinin azalmasına yol açan COX-2 ve 5-lipoksigenaz (5-LOX) gen ekspresyonunu inhibe ettiği belirtilmiştir. Aynı zamanda fosfolipaz A2 aktivitesi de inhibe olmuştur. Bu bulgular, Pine Barkün insan polimorfonükleer lökositlerindeki antiinflamatuvar yanıtın COX-2 ve 5-LOX gen ekspresyonundan kaynaklandığını göstermektedir (Canali et al., 2009).

    Osteoartrit tedavisi ile ilgili yapılan klinik bir çalışmada Pine Barkün semptomları iyileştirdiği gösterilmiştir ve uygulanan osteoartrit tedavisinde bir tedavi seçeneği olarak ileri sürülmektedir (Farid et al., 2007). Pine Barkün antiinflamatuvar etkisine bağlı olarak ağrıyı azaltabileceği düşünülmektedir. Dismonore, migren, kas ve kramp ağrılarında Pine Bark takviyesinin ağrıda belirgin azalma sağladığı klinik olarak tespit edilmiştir (Suzuki et al., 2008; Chayasirisobhon, 2006; Vinciguerra et al., 2006). Antiinflamatuvar etkili Pine Barkün kronik inflamatuvar, kardiyovasküler, otoimmün hastalıkların tedavisinde yeri olabileceği görülmektedir. Pine Barkün alerjik hastalıkların tedavisinde kullanılabileceğini gösteren çalışmalar da vardır. Pine Barkün mast hücrelerinden histamin ve proinflamatuvar sitokinlerin salıverilmesini inhibe ederek immünoglobülin (Ig)-E aracılı alerjik yanıtı önemli derecede azalttığı ortaya konulmuştur. Hem in vivo hem in vitro modellerin kullanıldığı çalışmada, antialerji etki mekanizması mast hücrelerinde NF-κB aktivitesinin ve kalsiyum geri-alımını baskılanması esasına dayanmaktadır (Choi& Yan, 2009). Pine Barkün alerji mevsimi başlamasından en az 5 hafta önce alınması alerjik rinit semptomlarını iyileştirdiği gösterilmiştir (Wilson et al., 2010).

    Antigenotoksik etkisi
    Pine Barkün genom üzerindeki olumlu etkilerinin in vitro olarak araştırıldığı çalışmada, mutajen olduğu bilenen maddelerin mutajenitelerini önemli ölçüde azalttığı yani antimutajenik bir madde olduğu belirtilmektedir (Krizkova et al., 2008). Sisplatin sitotoksisitesi oluşturulan sıçanlarda 5 gün süre ile 200 mg/kg oral verilen Pine Barkün antioksidan ve antigenotoksik etkisi araştırılmıştır. Araştırma sonucunda sisplatin tarafından indüklenen prooksidan enzimlerin (MPO, ksantin oksidaz), malondialdehit ve nitrik oksit düzeyinin Pine Bark ile normalize edildiği, kromozom hatalarını azalttığı ve mitotik indekslerinin arttırıldığı gösterilmiştir. Bu bulgular, Pine Barkün sisplatin tedavisi ile ilişkilendirilen oksidatif, inflamatuvar ve genotoksik hasara karşı koruyucu olabileceğini düşündürmektedir (Aydın et al., 2011).

    Antimikrobiyal etkisi
    Prokaryotik ve ökaryotik mikroorganizmalara karşı Pine Barkün antimikrobiyal etkisi araştırılmıştır. Gram (+/-) bakterilere karşı bakteriyostatik etkisi ve Candida gibi ökaryotik mikroorganizmaların gelişimini inhibe ettiği gösterilmiştir. Bu etkiler, Pine Barkün ağız ve cilt sağlığını koruyucu bir madde olarak kabul edilebileceğini düşündürmektedir (Torras et al., 2005). Peptik ülsere neden olan Helicobacter pylori’nin eradikasyonunda antibiyotiklere karşı direnç gelişimi, araştırmacıları alternatif bir tedavi bulmaya yönlendirmiştir. Antimikrobiyal etkileri olduğu düşünülen Pine Barkün gastrik hücrelerde H.pylori üzerine etkisini araştıran bir çalışmada, Pine Barkün doz bağımlı ve anlamlı olarak bakterinin üreme ve gelişimini ve gastrik hücreye adhezyonunu inhibe ettiği gösterilmiştir (Rohdewald & Beil, 2008). Pine Barkün antimikrobiyal etkisinin gıda endüstrisinde doğal koruyucu madde olarak kullanılabileceğini öne süren bir çalışma da bulunmaktadır. Pişmiş kırmızı etteki Staphylococcus aureus’a karşı Pine Barkün bakteri sayısını azalttığı tespit edilmiştir (Kocabaş et al., 2008).

    Antiviral etkisi
    Pine Barkün viral miyokardit üzerinde hem antiinflamatuvar hem de antiviral etkilerinden dolayı önemli bir etmen olabileceği düşünülmüştür. Viral miyokarditte proinflamatuvar sitokinlerin ekspresyonunu baskılamasından ve viral replikasyonun inhibisyonu ile miyokardiyal nekrozu artırmasından kaynaklandığı in vivo çalışmada belirtilmiştir (Matsumori et al., 2007). İn vitro bir çalışmada, Pine Barkün hücre-içi antioksidan bir protein olan mangan süperoksit dismutaz ekspresyonunu artırarak AIDS’e neden olan HIV-1 (human immunodeficiency virus-1, insan immün yetmezlik virüsü-1) replikasyonunu inhibe ettiği ve virüsün çoğalmasını kontrol edebilen yeni bir anti-HIV-1 ajanı olarak kullanılabileceği, aynı zamanda diğer virüs ile ilişkili hastalıklarda da koruyucu ve tedavi edici değeri olabileceği ileri sürülmüştür (Feng et al., 2008). Karaciğer sirozu ve hepatoselüler karsinoma riskini artıran hepatit C virüsünün replikasyonunun Pine Bark tarafından inhibe edilebileceği hipotezine dayanan in vitro araştırmada, mevcut tedavide kullanılan ilaçlar (interferon-alfa, ribavirin, telaprevirin) ile kombine kullanımının sitotoksisiteyi artırmadan sinerjistik etki gösterdiği, ilaca dirençli hücrelerde bile antiviral etki gösterdiği belirlenmiştir (Ezzikouri et al., 2015)

    Antikanser etkisi
    Pine Barkün malign ovaryum germ hücreleri için seçici toksik olduğu belirtilmektedir. Ovaryum hücrelerinde yapılan in vitro çalışmada, talk ile indüklenen proliferasyon ve neoplastik dönüşüm sırasında Pine Barkün reaktif oksijen türlerinin üretimini azalttığı, hücre proliferasyonunu azalttığı, neoplazm görülen kolonilerin sayısını azalttığı belirlenmiştir. Bu çalışmaya göre Pine Barkün ovaryum kanser oluşumunu önleyebileceği ileri sürülmüştür (Buzzard & Lau, 2007). Aynı zamanda Pine Barkün seçici bir şekilde göğüs kanseri hücrelerinde (Huynh &Teel, 2000) ve insan promiyeloid lösemi hücrelerinde (Huang et al., 2005) apoptozu arttırdığı gösterilmiştir. Klinik bir araştırmada ise Pine Barkün kemoterapinin ve radyoterapinin neden olduğu yan etkileri azalttığı, kemoterapötik ilacın tolere edilebilirliğini arttırdığı ve hastanede kalım süresini kısalttığı ileri sürülmüştür (Maimoonia et al., 2011; Belcaro et al., 2008a).

    Antidiyabetik etkisi
    Deneysel ve klinik çalışmalar Pine Barkün tip 2 diyabetli hastalarda glisemik kontrol ve diyabet komplikasyonlarında iyileşme sağlayabileceği bildirilmektedir. Pine Barkün 100 mg/gün konvansiyonel diyabet tedavisinin üç ay boyunca izlendiği klinik araştırmaya göre, düşük glukoz düzeyleri ve endotel işlevlerinde iyileşme olduğu ve bir aylık Pine Bark takviyesinin glikozillenmiş hemoglobin düzeylerini belirgin oranda düşürdüğü belirtilmiştir (Liu et al., 2004). Tip 2 diyabetiklerde artan alfa glukozidaz enziminin Pine Bark etkisi ile azaldığı ve kan glukoz düzeyinin düştüğü in vitro deneyler ile gösterilmiştir. Pine Barkün aktivitesi alfa-glukozidaz inhibitörü olarak bilinen akarboz ile karşılaştırılmıştır. Pine Barkün akarbozdan daha güçlü bir alfa-glukozidaz enzim inhibitörü olduğu gösterilmiştir. Pine Barkün insülin sekresyonu üzerinde bir etkisi bulunmadığı belirtilmiştir (Schafer & Hogger, 2007).

    Sağlıklı ve streptozosin ile diyabet modeli oluşturulmuş sıçanlara 10 mg/kg ip olarak 14 gün boyunca Pine Bark uygulandığında, Pine Barkün diyabetik sıçanlarda kan glukoz düzeyini %28 oranında azalttığı gösterilmiştir (Maritim et al., 2003). Diyabet modeli oluşturulan sıçanların karaciğerlerindeki hiperglisemik hasara karşı Pine Barkün koruyuculuğu gösterilmiştir; kontrol grubu ile karşılaştırıldığında Pine Barkün (10 mg/kg va, 4 hafta, ip) sıçanlarda antioksidan savunma mekanizmaları ve histopatolojik bulguları düzenlediği saptanmıştır (Parveen et al., 2010). Diyabetik retinopatili hastalar üzerinde yapılan klinik çalışmalarda Pine Bark ile olumlu sonuçların alın dığı belirtilmiştir. Pine Barkün, damar permeabilitesini azalttığı, nitrik oksit üretimini artırarak kılcal damar direncini artırarak retina içine sızıntıları azalttığı, hasta tarafından toleransının iyi olduğu ve yan etkilerinin çoğunlukla gastrointestinal sistem üzerine olduğu belirtilmiştir. Pine Bark retinopatinin preproliferatif aşamalarının ilerlemesini durdurucu etki gösterdiği belirtilmiştir (Schonlau & Rohdewald, 2002). Pine Barkün retinopatinin erken evrelerinde mikrosirkülasyonu arttırarak ve retinal ödemi azaltarak diyabetik retinopatiyi azalttığı ve görme üzerinde yararlı olabileceği ileri sürülmüştür (Steigerwalt, 2009).

    Streptozosin ile indüklenen diyabetik sıçanlarda, 14 gün boyunca 10 mg/kg ip Pine Barkün diyabetik hayvanlarda katarakt oluşumunu azalttığı, retina glutatyon peroksidaz ve glutatyon redüktaz enzim işlevlerini artırdığı gösterilmiştir. Pine Barkün diyabetik retinopati ve katarakt tedavisinin seyrinde önemli rol oynayabileceği ileri sürülmüştür (Kamuren, 2006).

    Böbrek tübül hücrelerinde yüksek doz glukoz ile oluşturulan oksidatif stresin ve inflamasyonun Pine Barkün antioksidan, antiinflamatuvar ve antiapoptotik etkileri ile baskılandığı ve apoptozu düzenlediği belirtilmiştir. Diyabetik nefropatiye karşı Pine Barkün umut verici bir madde olabileceği ve daha fazla çalışma ile desteklenmesi gerektiği ortaya konmuştur (Kim et al., 2011).

    Pine Barkün mikrosirkülasyonu arttırdığı için diyabetik ülserde yararlı olabileceği düşünülmektedir. Diyabetik ülserde Pine Barkün lokal ve sistemik uygulama yolları ile toplam 30 hasta üzerinde etkileri incelenmiştir. Araştırma sonucunda ülserli bölgedeki semptomların giderilmesi açısından özellikle lokal ve sistemik uygulamanın birlikte uygulandığı kontrollü klinik çalışmada olumlu sonuçlar kaydedilmiştir (Belcaro et al., 2006a).

    Cesarone ve arkadaşları tarafından 4 hafta süreyle oral olarak 150 mg/gün Pine Bark verilen diyabetik mikroanjiyopati hastalarında özellikle diyabetik mikroanjiyopatideki ödem üzerinde etkili olduğu bildirilmiştir (Cesarone et al., 2006).

    Kan glukoz düzeyinin yüksek seyretmesi kardiyovasküler hastalıklar açısından da risk oluşturmaktadır. Pine Barkın diyabetik sıçanların kalplerinde Pine Barkün biyometrik ve hemodinamik parametrelerde farmakolojik olarak etkili olduğu, elektriksel parametrelerde anlamlı bir değişiklik tespit edilemediği bildirilmiştir (Kralova et al., 2015). Pine Bark takviyesinin diyabetiklerde kardiyovasküler risk faktörlerini azaltabileceği ve kardiyovasküler rahatsızlığı olan diyabetik hastalarda antihipertansif ilaç kullanımını azaltabileceği aynı zamanda da diyabeti kontrol altına alabileceği hipotezine dayanarak yapılan klinik çalışma sonuçlarında bu hipotezlerin doğrulandığı belirtilmiştir (Zibadi et al., 2008).

    Kardiyovasküler sistem üzerine etkisi
    Pine Barkün hücre içi glutatyon peroksidaz, disülfid redüktaz, süperoksit dizmutaz (SOD) ve katalaz aktivitesini arttırarak serbest oksijen radikallerini süpürücü etkisi ile kardiyovasküler hastalıklarda damar endotelinde hasar oluşmasını önlediği ileri sürülmektedir (Wei et al., 1997). Pine Bark, inflamatuvar bölgede lökosit alımında rol oynayan ve vasküler hastalıkların gelişimine de katkıda bulunan vasküler hücre adezyon molekülünü (VCAM)-I ve hücrelerarası adezyon molekülü (ICAM)-I inhibe ettiği de gösterilmiştir (Peng et al., 2000). Ayrıca Pine Barkün, insanlarda endotelyal nitrik oksit sentazı aktive ederek endotelyal nitrik oksit salıverilmesine bağlı vazodilatatif etki gösterdiği belirtilmektedir. Pine Barkün endotel bağımlı vazodilatasyon üzerine etkileri randomize, çift kör, plasebo kontrollü 16 sağlıklı gönüllü birey ile değerlendirilmiştir. 180 mg/gün Pine Barkün 2 hafta süre ile kullanımının plasebo ile kıyaslandığında vazodilatasyonu arttırdığı gösterilmiştir (Nishioka et al., 2007). Bir diğer çalışmada, Pine Barkün 4 mg/kg i.v. olarak uygulandığı sıçanlarda anjiyotensin dönüştürücü enzimi inhibe ederek kan basıncını düşürdüğü gösterilmiştir (Blazsó et al., 1996).

    Pine Barkün, asetilsalisilik asit ile platelet agregasyonunun inhibe edilmesinde sinerjistik etki gösterdiği in vitro olarak gösterilmiştir (Golanski et al., 2006). Ayrıca kardiyovasküler rahatsızlığı olan bireylerde Pine Bark takviyesinin platelet agregasyonunu belirgin olarak azalttığı ve mikrosirkülasyon geliştirdiği belirtilmiştir (D’Andrea, 2010; Wang et al., 1999).

    Sigara kullanımının kan basıncını ve kanın pıhtılaşma eğilimini artırarak koroner kalp hastalığı için bir risk teşkil ettiği bilinmektedir. Pine Barkün sigaranın platelet reaktivitesi üzerindeki etkiyi azalttığı iki çalışmada gösterilmiştir. Çalışmalardan birinde 23 sigara içicisine (günde 15 adetten fazla) verilen 100 mg Pine Barkün sigara ile indüklenen platelet agregasyonunda 500 mg aspirin ile eşdeğer etki görülmüştür. Diğer çalışmada ise 16 sigara içicisine verilen 125 mg Pine Barkün platelet agregasyonunu kısmen azalttığı, kan basıncı ve kalp atım hızına etki etmediği belirtilmiştir (Putter et al., 1999).

    Pine Barkün platelet (TROMBOSİT) üzerindeki kronik etkilerinin değerlendirildiği bir diğer klinik araştırmada, 5 yıldan uzun süredir günde 15 adetten fazla sigara içen 4 kişi ile 16 sigara içmeyen birey karşılaştırılmıştır. Her iki grup da 8 hafta boyunca 200 mg/gün Pine Bark kullanmıştır. Çalışma sonunda ilk sigaradan 3 saat önce alınan Pine Barkün platelet (TROMBOSİT) reaktivite indeksini sigara içmeyenlerle karşılaştırıldığında önemli derecede azalttığı belirlenmiştir. (Araghi et al., 1999)

    Arteriosklerotik plaklar ve trombozlar ile karakterize aterosklerozda, Pine Barkün güçlü antioksidan etkisinin yanı sıra nitrik oksit (NO) sentaz ile endotel bağımlı vazodilatör etkisi ile endotel işlevlerinde iyileşme sağlanmaktadır (Maimoona et al., 2011; Nishioka et al., 2007). Pine Bark ile aterosklerozun önlenmesi vasküler olayların kontrolünde önemlidir. Pine Barkün ateroskleroza karşı koruyucu etkisinin daha ileri ve kontrollü insan çalışmaları ile desteklemek gerekmektedir.

    Antihipertansif (YÜKSEK TANSİYON) ilaçların neden olduğu ödemin önlenmesi üzerinde Pine Barkün etkisi klinik olarak değerlendirilmiştir. Pine Barkün kalsiyum kanal antagonisti nifedipinin ve anjiyotensin dönüştürücü enzim blokörü ilaçların neden olduğu ödem üzerinde yararlı etkisi gösterilmiştir. Hipertansif hastalarda uzun dönem hasarı önlediği, Pine Barkün antihipertansif ilaçların daha düşük doz kullanılmasını sağladığı bildirilmiştir. Dolayısı ile (YÜKSEK TANSİYON) ilacın yan etkisini bu yönü ile de azaltmaktadır. Örneğin anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerinin yaptığı kuru öksürüğün Pine Bark ile belirgin şekilde azaldığı gözlenmiştir (Belcaro et al., 2006b). Yapılan bir klinik çalışmada Pine Barkün kronik venöz yetmezlik komplikasyonlarını azalttığı ve tolere edilebilirliğinin iyi olduğu gösterilmiştir (Cesarone et al., 2010).

    Pine Barkün plazma LİPİT seviyeleri üzerine etkilerini inceleyen klinik bir çalışmada 6 hafta boyunca 150 mg/gün Pine Bark verilen 25 gönüllüde düşük yoğunluklu lipoproteini (LDL)’yi önemli oranda (%7) azalttığı ve yüksek yoğunluklu lipoproteini (HDL)’yi önemli oranda (%10.4) arttırdığı, kolesterol ve trigliserit düzeyine belirgin etkisinin olmadığı görülmüştür (Deveraj et al., 2002). Sistematik bir derleme çalışmasında ise Pine Barkün dislipidemi üzerinde anlamlı bir etki göstermediği, ancak lipit profilini olumsuz etkilemediği bildirilmiştir (Sahebkar, 2013).

    NİTRİK OKSİT sentez aktivitesi engellenerek kalp yetmezliği oluşturulan farelerde 300 mg/kg Pine Bark oral olarak 4 hafta uygulandığında hipertansiyon ve kardiyak hipertrofiyi belirgin oranda azalttığı gösterilmiştir. Bu etkinin MMP-9’un gen ekspresyonu ve aktivitesinin azaltılması ile ilişkili olduğu düşünülmektedir. Bu sonuçlar, Pine Barkün kalp yetmezliği olan hastalarda MMP aktivitesini ve ekspresyonunu düzenleyerek ve kardiyak kollajen degradasyonunu azaltarak kardiyak doku hasarının sınırlandırılmasında yararlı olabileceğini göstermektedir (Zibad et al., 2007).

    Pine Barkün yapısındaki zengin prosiyanidin içeriği sayesinde güçlü antioksidan özelliği ile kardiyovasküler hastalıklarda koruyucu ve düzenleyici olarak kullanılabileceği bildirilmektedir (Devaraj et al., 2002; Zibadi et al., 2008). Kardiyovasküler hastalıklar üzerinde Pine Barkün koruyucu etkisinin ve altında yatan mekanizmalarının aydınlatılması için daha kapsamlı çalışmaların gerekli olduğu görülmektedir.

    Karaciğer üzerine etkisi
    Hepatotoksik olduğu bilinen karbon tetraklorüre maruz kalan sıçanlarda Pine Barkün akut hepatotoksisiteyi azalttığı gösterilmiştir. Çalışmada i.p. yoldan 14 gün süre ile Pine Barkün farklı dozlarının (10mg/ kg ve 20 mg/kg) ardından tek doz karbon tetraklorür (1.25 mg/kg) uygulanmıştır. Karbon tetraklorür ile önemli derecede indüklenen aspartat aminotransferaz (AST), alanin aminotransferaz (ALT) konsantrasyonları, hepatik lezyonlar ve oksidatif hasarın Pine Bark ile doz-bağımlı olarak belirgin şekilde azaltıldığı belirlenmiştir (Yang et al., 2008). Diğer bir çalışmada yağ oranı yüksek diyet uygulanan sıçanların diyetlerine eklenen Pine Barkün serum AST ve ALT düzeylerinde belirgin azalmaya neden olduğu kaydedilmiştir (Mei et al., 2012).

    Sıçanlarda sisplatin ile indüklenen hepatotoksisite ve oksidatif strese karşı Pine Barkün koruyucu etkisinin araştırıldığı çalışmada ise Pine Barkün sisplatinin neden olduğu histopatolojik lezyonlarının ve aminotransferaz düzeylerinin artmasını engellediği bildirilmiştir (Ko et al., 2014).

    Sinir sistemi üzerine etkisi;
    Pine Bark gibi güçlü antioksidan etkiye sahip maddelerin oksidatif stres ile ilişkili nörodejeneratif durumları düzeltebileceği düşünülmektedir (Maimoona et al., 2011). Alzheimer’a neden olduğu düşünülen nöron apoptozunun Pine Bark tarafından azaltıldığı in vitro bir çalışmada gösterilmiştir (Peng et al., 2002).

    Hiperaktivite ve dikkat eksikliği sendromu olan çocuklarda adrenalin ve noradrenalin düzeylerinin normal çocuklara göre yüksek olduğu bilinmektedir. Pine Bark ile dikkat eksikliği ve hiperaktivite tedavisi alan çocuklarda katekolamin düzeylerinin normal düzeye geldiği ve hiperaktivitenin azaldığı görülmüştür. Dikkat eksikliği ve hiperaktivite olan 57 çocuğa (47 erkek, 10 kız, 6-14 yaşlarında) 1 ay süre ile 1 mg/ kg Pine Bark uygulanmasında dopamin seviyesinde istatistiksel olarak anlamlı bir düşüş belirlenmiştir (Dvorakova et al., 2007).

    Solunum yolu hastalıkları üzerine etkisi
    Pine Barkün 5-LOX ekspresyonunu inhibe etmesi ve bunun sonucu olarak lökotrien düzeylerini düşürmesi ve ayrıca antiinflamatuvar etkiye sahip olması nedeniyle astımlı bireylerde tedaviyi destekleyebileceği düşünülmektedir. Astım hastalarında yapılan çift-kör plasebo kontrollü klinik çalışma sonucunda günlük 100 mg (2x50 mg) Pine Bark takviyesi alan hastalarda astım semptomlarında ve solunum işlevlerinde iyileşme görülürken plazma lökotrien konsantrasyonunda azalma gösterilmiştir. Yapılan çalışmada Pine Barkün ilaca olan ihtiyacı azalttığı ve astım semptomlarını düzeltebildiği belirtmiştir (Belcaro et al., 2011; Hosseini et al., 2001).

    Üreme sistemi üzerine etkisi
    Pine Barkün reaktif oksijen türleri aracılığıyla bozulan sperm morfolojisi ve işlevlerinde düzenleyici etkiye sahip olduğu gösterilmiştir. Klinik bir araştırmada subfertil 19 bireyde 90 gün boyunca 200 mg/ gün Pine Bark uygulamasının sperm yapısına etkisi incelenmiştir. Pine Barkün sperm morfolojisinde, istatistiksel olarak anlamlı, %38 bir gelişme ve mannoz bağlanma testinde %19’luk bir artış belirlenmiştir. Sperm sayısında değişiklik gözlenmemiştir. Bu sonuçlar Pine Barkün erkeklerin doğurganlık durumunu olumlu etkileyebileceğini düşündürmektedir (Roseff, 2002).

    L-arjinin ve Pine Bark kombininin sperm kalitesini artırıcı etkiye sahip olduğu, aynı zamanda hafif ve orta derece erektil disfonksiyonun tedavisinde bir alternatif olabileceği düşünülmektedir. Pine Bark endotelyal nitrik oksit sentaz (e-NOS) aktivasyonuna bağlı nitrik oksit üretimini arttırarak vazodilatasyon ile erektil disfonksiyonunda etkili bulunmuştur. Artan nitrik oksit, siklik guanozin monofosfat (cGMP) üretmek üzere guanilat siklazı aktive eder, G sinyal yolu cGMP protein kinaz ise sperm motilitesinde artışa yol açmaktadır. Pine Bark ile L-arjinin birlikte kullanımının testesteron seviyesini ve seksüel aktiviteyi artırabildiği bildirilmiştir. L-arjinin (690 mg) ve Pine Bark (60 mg) kullanılarak sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan klinik çalışmada sperm ve erektil işlevleri üzerinde olumlu etkiler gözlenmiştir. Pine Barkün diğer bir olumlu etkisi ise iNOS inhibisyonudur. Bu enzimin aşırı ekspre olması spermlerin oksidatif hasara uğramasına dolayısıyla sperm morfolojisinin bozukluğuna, oligo-asteno-teratozoospermi sendromuna, yol açmaktadır. Bu kombinasyonun oligo-asteno-teratozoospermi kaynaklı infertilitede, bir yan etkiye neden olmadan, etkili olduğu gösterilmiştir (Kobori et al., 2015).
    Kohama ve arkadaşları endometriozis tedavisinde kullanılan gonadotropin salıveren hormon agonistine bir alternatif olarak Pine Barkü etkili bulmuşlardır ( Kohama et al., 2007).

    Perimenapozal dönemde olan kadınlar üzerinde yapılan çalışmalarda, yan etkiye sebebiyet vermeden klimakterik semptomları giderdiği belirtilmiştir (Yang et al., 2007).

    Cilt üzerindeki etkisi
    Pine Barkün güçlü antioksidan özelliği ile cildi UV radyasyondan koruduğuna dair bilgiler bulunmaktadır. Ayrıca Pine Barkün hiperpigmentasyonu azalttığı ve cildin bariyer işlevini, hücre dışı matriks homeostazını koruduğu da belirtilmektedir (GretherBeck et al., 2016).

    Pine Bark, tirozinaz aktivitesine ve melanin biyosentezine etkisinin araştırıldığı B16 melanoma hücreleri üzerinde yapılan çalışmada, Pine Barkün serbest radikalleri (peroksinitrit, süperoksit, nitrik oksit, hidroksil radikali) baskıladığı ve indirgenmiş glutatyon/oksitlenmiş glutatyon oranını upregüle ettiği ve ayrıca antitirozinaz etki gösterdiği ve melanin biyosentezini inhibe ettiği gösterilmiştir. Pine Bark antimelanojenik etki gösterdiği bildirilmişitir (Kim et al., 2008).

    Pine Barkün sıçanlar üzerinde doz-bağımlı yara iyileşme zamanını ve skar çapını azalttığı gösterilmiştir (Blazso et al., 2004). Klinik çalışmalarda oksidatif stres ile indüklenen dermotozların topikal tedavisinde de etkili olabileceği bildirilmektedir (D’Andrea, 2010).

    Pine Bark Toksisitesi
    Akut-subakut toksisitesi

    Pine Bark az toksik olarak kabul edilmektedir. Fare, sıçan ve domuzlarda oral uygulama sonrasında LD50 değerleri 14 farklı akut toksisite testinin sonucunda popülasyonun %50’sinde ölüm meydana getiren doz (LD50) değerlerinin 1000-4000 mg/kg arasında değiştiği bildirilmiştir. Oral uygulamada yan etki gözlenmeyen doz (No observed adverse effect level, NOAEL) değeri 100 mg/kg/gün olarak belirlenmiştir (Rohdewald, 2005a).
    Kronik toksisitesi

    Kronik toksisite testlerinde sıçanlara 2000 mg/kg/ gün doza kadar oral uygulamanın klinik olarak anlamlı herhangi bir değişikliğe (görsel, biyokimyasal veya davranışsal) yol açmadığı bildirilmiştir (Oliff, 2010; Rodhewald, 2005b).

    Genotoksisitesi
    Toksisite testlerine ve klinik çalışmalara göre Pine Barkün güvenli doğal bir ürün olduğu ortaya konmaktadır (Rohdewald, 2005c). Pine Barkün in vivo fare kemik iliği hücrelerinde Ames ve mikronükleus testleri ile ayrıca in vitro insan lenfositlerinde kromozom aberasyon testi ile mutajenitesi araştırılmıştır. Pine Barkün mutajenik olmadığı belirtilmiştir (Oliff, 2010; Rodhewald, 2005b). Çin hamster over hücrelerinde nötral kırmızı boya geri alım testi ile 24 saatlik maruziyette Pine Barkün sitotoksisitesi araştırıldığında Pine Barkün 150 μg/ml’e kadar sitotoksik etki göstermediği, ancak bu konsantrasyon üzerinde sitotoksisite başladığı ve 300 μg/ml konsantrasyonunda %50’nin altında canlılık tespit edildiği bildirilmiştir (Taner et al., 2013). Pine Barkün 150 μg/ml’ye kadar genotoksik etki göstermediği bildirilirken, 600 μg/ml’ye kadar insan lenfositlerinde kromozomal aberasyonlara neden olmadığı belirtilmiştir (Rohdewald, 2005c; Taner et al., 2013). Fare kemik iliği kullanılarak yapılan mikroçekirdek testi sonuçlarına göre 1500 mg/kg Pine Barkün kromozom anormalliği göstermediği bildirilmiştir (Rohdewald, 2005c). Bu çalışmalar, Pine Barkün mutajenik ve genotoksik olmadığını göstermektedir. Ayrıca birçok çalışmada Pine Barkün genotoksik hasara karşı koruyucu rolü olduğu belirtilmektedir. Chovanova ve arkadaşları yaptıkları bir çalışmada dikkat eksikliği ve hiperaktivite bozukluğu olan çocuklarda kontrol grubu ile kıyasla 8-okso-7,8-dihidroguanin (8-oksoG) konsantrasyonlarının arttığı belirtilmiştir. Pine Bark takviyesi kullanan çocuklarda 8-oksoG düzeylerinin önemli ölçüde azalmasının Pine Barkün DNA’yı hasardan koruduğunun bir göstergesi olarak kabul edilebileceğini göstermektedir (Chovanova et al., 2006).

    Üreme toksisitesi
    Fare, sıçan ve domuzlarda yapılan 6 üreme toksisite çalışmasına göre herhangi bir teratojenik etki, perinatal toksisite ya da infertilite üzerine olumsuz bir etki göstermediği bildirilmiştir (Rohdewald, 2005a). Siklofosfamit ile indüklenen embriyo-fetal gelişim toksisitesine karşı Pine Barkün koruyucu rolü sıçanlar üzerinde gösterilmiştir. Siklofosfamit uygulaması ile sıçanlarda fötal ve plasental ağırlıkta azalma ve fetal malformasyonda artma gözlenmiştir. Ayrıca sıçanlara gebelik süresince uygulanan Pine Barkün siklofosfamit tarafından indüklenen embriyo-fetal gelişimsel toksisitede olumlu etkilere yol açtığı gözlenmiştir (Kim et al., 2012). Pine Barkün oksidatif stres ile uyarılan çeşitli teratojenik etkenlere karşı koruyucu bir madde olabileceği düşünülmektedir.

    Duyarlılık reaksiyonları
    Tavşanlarda deri ve göz tahriş testleri ve domuzlarda temas aşırı duyarlılık testinde Pine Barkün irritan olmadığı gösterilmiştir. Gönüllü insanlarda patch-oklüzyon testinde deri irritasyonu gözlenmediği bildirilmiştir (Rohdewald, 2005a).

    Riskli dönemlerde kullanımları
    Gebelikte Pine Bark için bildirilen herhangi bir kontrendikasyon belirtilmemiştir. Toksikolojik çalışmalarda mutajenik, teratojenik ve perinatal toksisite bulguları görülmemiştir. Fakat genel bir yaklaşım prensibi olarak gebeliğin ilk trimestrinde kullanılmaması önerilmektedir (Rohdewald, 2005a; 2002; Oliff, 2010). Hamilelik ve emzirme döneminde ve 6 yaş altındaki çocuklarda Pine Bark kullanımının güvenilirliliği hakkında yeterli bilgi mevcut olmadığından dolayı kullanımı önerilmemektedir (Gulati, 2015).

    Pine Barkün güvenliliğinin değerlendirilmesi

    Pine Barkün gıdalarda kullanımına ilişkin klinik güvenlilik ve preklinik toksikolojik değerlendirilmesine dayanarak, bağımsız toksikoloji uzmanları tarafından “Genellikle Güvenli Kabul Edilir, GRAS, Generally recognized as safe” kabul edilmektedir (Maimonia et al., 2011; Oliff, 2010; Gulati, 2015).

    Pine Barkun istenmeyen etkilerine dair yapılan çalışmalarda uzun sürede güvenli ve etkin olduğu, oldukça yüksek dozlarda bile ciddi bir akut veya kronik toksisiteye neden olmadığı belirtilmiştir (Rohdewald, 2005a; Kim et al., 2012).
    2010 yılında yayınlanan bilimsel ve klinik bir monografta; Pine Barkün uzun dönemde 20-100 mg’lık dozlarda ve kısa dönemde 100-300 mg dozlarda kullanımının toksik olmadığı kabul edilmektedir (Maimonia et al., 2011; Oliff, 2010). Pine Barkün insanlarda 100-200 mg/günlük dozunun güvenli olabileceği öngörülmektedir (Li et al., 2015).

    Sağlıklı ve hasta bireylerden oluşan toplamda 5723 kişinin bulunduğu yaklaşık 70 klinik çalışmadan elde edilen verilere dayanarak Pine Barkün güvenilir olduğu ileri sürülmektedir. Klinik çalışmalarda Pine Barkün günlük dozunun (80 mg/gün ortalama dozda, 30-450 mg/gün doz aralığında, 4665 kişi) advers etki oranı % 2.4 olarak, sağlıklı kişilerde (2116 kişi) bu oran %0.19 olarak belirlenmiştir. Bu klinik çalışmaların ortak sonucunda kullanım süresi ya da dozunun yan etki ile ilişkili olmadığı sonucuna varılmıştır (Maimonia et al., 2011; Oliff, 2010; Rohdewald, 2005b).

    Klinik araştırmaların sonucunda Pine Barkün en sık rastlanan yan etkisinin gastrointestinal rahatsızlıklar olduğu ve yemekle birlikte ya da yemekten sonra alımında bu yan etkinin görülmediği belirlenmiştir (Oliff, 2010; Rohdewald, 2005b). Bunun yanı sıra baş dönmesi, baş ağrısı ve bulantı da sık bildirilen yan etkilerdendir (Oliff, 2010). Bu yan etkiler hafif şiddetli bulunmuştur. Pine Barkün daha yüksek dozlarında bile ciddi yan etki göstermediği belirtilmiştir (Maimonia et al., 2011; Oliff, 2010; Rohdewald, 2005b).

    Pine Barkün normotansif bireylerde kan basıncı ve kalp atım hızı, 4 klinik araştırma (kişi sayısı: 185) ile değerlendirildiğinde anlamlı bir değişikliğe yol açmadığı belirtilmiştir (Oliff, 2010).

    Avrupa ve Asya’da 2002-2005 yılları arasında Pine Bark kullanan binlerce bireylerde 3 ürtiker, 1 baş ağrısı, 1 mide bulantısı, 1 egzama ve diyare vakası belirlenmiştir. Sonuç olarak, 1970 yılında Avrupa’da piyasaya sürülen Pine Barkün kullanımı ile ilgili ciddi bir advers etki bildirilmemiştir (Oliff, 2010). Genellikle yetişkin veya geriyatrik popülasyon tarafından kullanılan Pine Barkün diğer ilaçlar ile, alkol ve besinler ile birlikte alınmasına bağlı olarak bildirilen bir etkileşme bildirilmemiştir. Aspirin kullanan hastalarda Pine Barkün alınması protrombin zamanını (INR)’yi etkilememiştir (Oliff, 2010; Gulati, 2015).

    Kardiyovasküler bozukluğu olan 40 hastada 2 ay süre ile günde 300 mg kullanılan Pine Barkün herhangi bir yan etkiye neden olmadığı ve güvenle kullanılabileceği bildirilmiştir (Arcangeli, 2000).

    Diz osteoartriti olan 156 kişi ile yapılan klinik çalışmada Pine Barkün üç ay boyunca kullanımının plasebo ile kıyasla bir yan etkiye yol açmadığı, aksine tedavide kullanılan nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçların neden olduğu gastrointestinal rahatsızlıklara yol açmadan semptomatik tedavide güvenle kullanılabileceği belirtilmiştir (Belcaro et al., 2008b).

    Klinik çalışmalarda Pine Barkün 40-100 mg/gün ya da 1 mg/kg va doz aralığında kahvaltı ile birlikte alınması önerilmektedir (Rohdewald, 2005a).

    SONUÇ
    Birçok çalışmada oksidatif stres ile ilişkili kanser, diyabet, inflamatuvar hastalıklar, kardiyovasküler hastalıklar, solunum yolu hastalıkları, immün sistem hastalıkları gibi birçok patolojik durumda Pine Barkün faydalı olabileceği bildirilmektedir. Pine Barkün intraselüler antioksidan koruma sistemlerini düzenleyerek başta oksidatif hasarda temel hedef olan lipit, protein ve DNA olmak üzere tüm biyomolekülleri oksidatif hasara karşı koruduğu bildirilmektedir.

    Pine Barkün gıda takviyesi olarak kullanımının güvenli olduğu görülmektedir. Pine Barkün insanlarda 100-200 mg/günlük dozunun güvenli olabileceği öngörülmektedir. Pine Bark oksidatif strese bağlı birçok hastalığın tedavisinde ve önlenmesi açısından tedavide destekleyici bir alternatif olarak düşünülmektedir. Birçok hastalığın temelinde yatan oksidatif hasarın güçlü antioksidan özellikli Pine Bark aracılığı ile azaltılabileceği ve birçok hastalığın tedavisinde olumlu etkileri nedeniyle yeni ilaç sistemlerinde kullanılabileceği görülmektedir.

    Pine Bark üzerine yapılan çalışmalar Pine Barkün terapötik etkisinin desteklemektedir. Bu etkilerinin altında yatan mekanizmaların daha iyi aydınlatılması için ileri düzeyde çalışmaların yapılması gerektiği görülmektedir. Yüksek dozlarında ve uzun süreli tüketimine bağlı oluşabilecek toksik etkileri göz ardı edilmemelidir. Pine Barkün hamilelik ve süt verme döneminde, çocuklarda kullanımının güvenli olduğuna dair çalışmalar yeterli değildir. İlaç etkileşmeleri açısından da yeterli çalışmaların bulunmadığı görülmektedir. Klinik ve epidemiyolojik çalışmalarla Pine Barkün etkilerinin desteklenmesi ve ayrıca tüketime bağlı geri bildirimler önem taşımaktadır.




    KAYNAKLAR

    Ansari, M.A., Keller, J.N., Scheff, S.W. (2008), Protective effect of Pycnogenol in human neuroblastoma SH-SY5Y cells following acrolein-induced cytotoxicity, Free Radical Biology and Medicine, 45 (11), 1510-9

    Araghi, N.M., Hosseini, S., Larson, D.F., Rodhewald, P., Watson, R.R. (1999), Pine bark extract reduces platelet aggregation, Internal Medicine, 2 (2), 73- 77.

    Arcangeli, P. (2000), Pycnogenol in chronic venous insuffiency, Fitoterapia, 71, 236-244.

    Aydin, B., Unsal, M., Sekeroglu, Z.A., Gulbahar, Y. (2011), The antioxidant and antigenotoxic effects of pycnogenol® on rats treated with cisplatin, Biological Trace Element Research, 142 (3), 638-50.

    Belcaro, G., Cesarone, M.R., Errichi, B.M., Ledda, A., Di Renzo, A., Stuard, S. et al. (2006a), Diabetic ulcers: microcirculatory improvement and faster healing with pycnogenol, Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis, 12 (3), 318-23.

    Belcaro, G., Cesarone, M.R., Errichi, S., Zulli, C., Errichi, B.M., Vinciguerra, G., et al. (2008b), Treatment of osteoarthritis with Pycnogenol. The SVOS (San Valentino Osteo-arthrosis Study) evaluation of signs, symptoms, physical performance and vascular aspects, Phytotherapy Research, 22 (4), 518-23.

    Belcaro, G., Cesarone, M.R., Genovesi, D., Ledda, A., Vinciguerra, G., Ricci A., et al. (2008a), Pycnogenol may alleviate adverse effects in oncologic treatment, Panminerva Medica, 50 (3), 227-34.

    Belcaro, G., Cesarone, M.R., Ricci, A., Cornelli, U., Rodhewald, P., Ledda, A., et al. (2006b), Control of edema in hypertensive subjects treated with calcium antagonist (nifedipine) or angiotensinconverting enzyme inhibitors with Pycnogenol, Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis, 12 (4), 440-4.

    Belcaro, G., Luzzi, R., Cesinaro, D.R.P., Cesarone, M.R., Dugall, M., Feragalli, B. et al. (2011), Pycnogenol improvements in asthma management, Panminerva Med, 53 (3 Suppl 1), 57-64.

    Blazsó, G., Gábor, M., Schönlau, F., Rohdewald, P. (2004), Pycnogenol® accelerates wound healing and reduces scar formation, Phytotherapy Research, 18 (7), 579-581.

    Blazso, G.R., Gaspar, R., Gabor, M., Rueve, H.J., Rohdewald, P. (1996), ACE inhibition and hypotensive effect of procyanidins containing extract from the bark of Pinus pinaster sol. Pharmaceutical and Pharmacological Letters, 6 (1), 8-11.

    Buz’Zard, A.R., Lau, B.H. (2007), Pycnogenol reduces talc-induced neoplastic transformation in human ovarian cell cultures, Phytotherapy Research, 21 (6), 579-86.

    Canali, R., Comitato, R., Schonlau, F., Virgili, F. (2009), The anti-inflammatory pharmacology of Pycnogenol in humans involves COX-2 and 5-LOX mRNA expression in leukocytes, International Immunopharmacol, 9 (10), 1145-9.

    Cesarone, M.R., Belcaro, G., Rohdewald, P., Pellegrini, L., Ledda, A., Vinciguerra, G., et al. (2010), Improvement of signs and symptoms of chronic venous insufficiency and microangiopathy with Pycnogenol: a prospective, controlled study, Phytomedicine, 17 (11), 835-9.

    Cesarone, M.R., Belcaro, G., Rohdewald, P., Pellegrini, L., Ledda, A., Vinciguerra, G., et al. (2006), Improvement of Diabetic Microangiopathy With Pycnogenol(R): A Prospective, Controlled Study, Angiology, 57 (4), 431-6.

    Chayasirisobhon, S. (2006), Use of a pine bark extract and antioxidant vitamin combination product as therapy for migraine in patients refractory to pharmacologic medication, Headache, 46 (5), 788-93.

    Cho, K.J., Yun, C.H., Chung, A.S. (2001), Inhibition mechanisms of bioflavonoits extracted from the bark of Pinus maritima on the expression of proinflammatory cytokines, Annals of the New York Academy of Sciences, 928, 141-56.

    Choi, Y.H., Yan, G.H. (2009), Pycnogenol inhibits immunoglobulin E-mediated allergic response in mast cells, Phytotherapy Research, 23 (12), 1691-5.

    Chovanova, Z., Muchova, J., Sivonova, M., Dvorakova, M., Zitnanova, I., Waczulikova, I., et al. (2006), Effect of polyphenolic extract, Pycnogenol, on the level of 8-oxoguanine in children suffering from attention deficit/hyperactivity disorder, Free Radical Research, 40 (9), 1003-10.

    D’Andrea, G. (2010), Pycnogenol: A blend of procyanidins with multifaceted therapeutic applications?, Fitoterapia, 81 (7), 724-36.

    de Moraes Ramos, F.M., Schonlau, F., Novaes, P.D., Manzi, F.R., Boscolo, F.N., de Almeida, S.M. (2006), Pycnogenol protects against Ionizing radiation as shown in the intestinal mucosa of rats exposed to X-rays, Phytotherapy Research, 20 (8), 676-9.

    Deveraj, S., Vega-Lopez, S., Kaul, N., Schonlau, F., Rohdewald, P., Jialal, I. (2002), Supplementation with a pine bark extract rich in polyphenols increases plasma antioxidant capacity and alters the plasma lipoprotein profile, Lipids, 37 (10), 931- 934.

    Duweler, K.G., Rohdewald, P. (2000), Urinary metabolites of French maritime pine bark extract in humans, Pharmazie, 55 (5), 364-8.

    Dvorakova, M., Jezova, D., Blazicek, P., Trebaticka, J., Skodacek, I., Suba, J., et al. (2007), Urinary catecholamines in children with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD): modulation by a polyphenolic extract from pine bark (pycnogenol), Nutritional Neuroscience, 10 (3-4), 151-7.

    Ezzikouri, S., Nishimura, T., Kohara, M., Benjelloun, S., Kino, Y., Inoue, K., et al. (2015), Inhibitory effects of Pycnogenol® on hepatitis C virus replication, Antiviral Research, 113, 93-102.

    Farid, R., Mirfeizi, Z., Mirheidari, M., Rezaieyazdi, Z., Mansouri, H., Esmaelli, H., et al. (2007), Pycnogenol supplementation reduces pain and stiffness and improves physical function in adults with knee osteoarthritis, Nutrition Research, 27 (11), 692-7.

    Feng, W.Y., Tanaka, R., Inagaki, Y., Saitoh, Y., Chang, M.O, Amet, T. et al. (2008), Pycnogenol, a procyanidin-rich extract from French maritime pine, inhibits intracellular replication of HIV-1 as well as its binding to host cells, Japanese Journal of Infectious Diseases, 61 (4), 279-285.

    Frontela-Saseta, C., Lopez-Nicolas, R., GonzalezBermudez, C.A., Peso-Echarri, P., Ros-Berruezo, G., Martinez-Gracia, C., et al. (2011), Evaluation of antioxidant activity and antiproliferative effect of fruit juices enriched with Pycnogenol(R) in colon carcinoma cells. The effect of in vitro gastrointestinal digestion, Phytotherapy Research, 25 (12), 1870-5.

    Gandin, V., Nystrom, C., Rundlof, A.K., JonssonVidesater, K., Schonlau, F., Horkko, J., et al. (2009), Effects of the antioxidant Pycnogenol on cellular redox systems in U1285 human lung carcinoma cells, the Federation of European Biochemical Societies Journal, 276 (2), 532-40.

    Golanski, J., Muchova, J., Golanski, R., Durackova, Z., Markuszewski, L., Watala, C. (2006), Does pycnogenol intensify the efficacy of acetylsalicylic acid in the inhibition of platelet function? In vitro experience, Postępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej (Advances in Hygiene and Experimental Medicine), 60, 316-321.

    Grether-Beck, S., Marini, A., Jaenicke, T., Krutmann, J. (2016). French Maritime Pine Bark Extract (Pycnogenol(®)) Effects on Human Skin: Clinical and Molecular Evidence, Skin Pharmacology and Physiology, 29 (1), 13-7.

    Grimm, T., Chovanova, Z., Muchova, J., Sumegova, K., Liptakova, A., Durackova, Z., et al. (2006b), Inhibition of NF-kappaB activation and MMP9 secretion by plasma of human volunteers after ingestion of maritime pine bark extract (Pycnogenol), Journal of Inflammation (London), 3 (1), 1-6.

    Grimm, T., Schafer, A., Hogger, P. (2004), Antioxidant activity and inhibition of matrix metalloproteinases by metabolites of maritime pine bark extract (pycnogenol). Free Radical Biology and Medicine, 36 (6), 811-22.

    Grimm, T., Skrabala, R., Chovanova, Z., Muchova, J., Sumegova, K., Liptakova, A., et al. (2006a), Single and multiple dose pharmacokinetics of maritime pine bark extract (pycnogenol) after oral administration to healthy volunteers, BMC Clinical Pharmacology, 6 (4), 1-12.

    Gulati, O.P. (2015), Pycnogenol in metabolic syndrome and related disorders, Phytotherapy Research, 29 (7), 949-68.

    Hosseini, S., Pishnamazi, S., Sadrzadeh, S.M.H., Farid, F., Farid, D., Watson, R.R. (2001), Pycnogenol in the management of asthma, Journal of Medicinal Food, 4 (4), 201-209.

    Huang, W.W., Yang, J.S., Lin, C.F., Ho, W.J., Lee, M.R. (2005), Pycnogenol induces differentiation and apoptosis in human promyeloid leukemia HL-60 cells, Leukemia Research, 29 (6), 685-92.

    Huynh, H.T., Teel, R.W. (2000), Selective induction of apoptosis in human mammary cancer cells (MCF7) by pycnogenol, Anticancer Res, 20 (4), 2417-20.

    Kamuren, Z.T., McPeek, C.G., Sanders, R.A., Watkins, J.B. (2006), Effects of low-carbohydrate diet and pycnogenol® treatment on retinal antioxidant enzymes in normal and diabetic rats, Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics, 22 (1), 10- 18.

    Kim, S.H., Lee, I.C., Lim, J.H., Moon, C., Bae, C.S., Kim, S.H., et al. (2012), Protective effects of pine bark extract on developmental toxicity of cyclophosphamide in rats, Food and Chemical Toxicology, 50 (2), 109-15.

    Kim, Y.J., Kang, K.S., Yokozawa, T. (2008), The antimelanogenic effect of pycnogenol by its antioxidative actions, Food and Chemical Toxicology, 46 (7), 2466-71.

    Kim, Y.J., Kim, Y.A., Yokozawa, T. (2011), Pycnogenol modulates apoptosis by suppressing oxidative stress and inflammation in high glucose-treated renal tubular cells, Food and Chemical Toxicology, 49 (9), 2196-201.

    Ko, J.W., Lee, I.C., Park, S.H., Moon, C., Kang, S.S., Kim, S.H., et al. (2014), Protective effects of pine bark extract against cisplatin-induced hepatotoxicity and oxidative stress in rats, Laboratory Animal Research, 30 (4), 174-80.

    Kobori, Y., Suzuki, K., Iwahata, T., Shin, T., Sadaoka, Y., Sato, R., et al. (2015), Improvement of seminal quality and sexual function of men with oligoasthenoteratozoospermia syndrome following supplementation with L-arginine and Pycnogenol(®),Archivio Italiano di Urologia, Andrologia, 87 (3), 190-3.

    Kocabas, E.E.H., Yesil, O., Isleten, M., Sukan, F.V. (2008), Antimicrobial activity of pine bark extract and assessment of potential application in cooked red meat, Gıda, 33 (3), 123-127.

    Kohama, T., Herai, K., Inoue, M. (2007), Effect of French maritime pine bark extract on endometriosis as compared with leuprorelin acetate, Journal of Reproductive Medicine, 52 (8), 703-8.

    Kralova, E., Jankyova, S., Mucaji, P., Gresakova, E., Stankovicova, T. (2015), Pycnogenol(R) and its fractions influence the function of isolated heart in rats with experimental diabetes mellitus, Pathology, Research and Practice, 211 (2), 156-61.

    Krizkova, L., Chovanova, Z., Durackova, Z., Krajcovic, J. (2008), Antimutagenic in vitro activity of plant polyphenols: Pycnogenol and Ginkgo biloba extract (EGb 761), Phytotherapy Research, 22 (3), 384-8.

    Li, Y.Y., Feng, J., Zhang, X.L., Cui, Y.Y. (2015), Pine bark extracts: nutraceutical, pharmacological, and toxicological evaluation, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 353 (1), 9-16.

    Liu, X., Wei, J., Tan, F., Zhou, S., Wurthwein, G., Rohdewald, P. (2004), Antidiabetic effect of Pycnogenol French maritime pine bark extract in patients with diabetes type II, Life Sciences, 75 (21), 2505-13.

    Maimoona, A., Naeem, I., Saddiqe, Z., Jameel, K. (2011), A review on biological, nutraceutical and clinical aspects of French maritime pine bark extract, Journal of Ethnopharmacology, 133 (2), 261-77.

    Maritim, A., Dene, B.A., Sanders, R.A., Watkins, J.B., (2003), 3rd. Effects of pycnogenol treatment on oxidative stress in streptozotocin-induced diabetic rats, Journal of Biochemical and Molecular Toxicology, 17 (3), 193-9.

    Matsumori, A., Higuchi, H., Shimada, M. (2007), French maritime pine bark extract inhibits viral replication and prevents development of viral myocarditis, Journal of Cardiac Failure, 13 (9), 785-91.

    Mei, L., Mochizuki, M., Hasegawa, N. (2012), Hepatoprotective effects of pycnogenol in a rat model of non-alcoholic steatohepatitis, Phytotherapy Research, 26 (10), 1572-4.

    Mochizuki, M., Hasegawa, N. (2004), Therapeutic efficacy of pycnogenol in experimental inflammatory bowel diseases, Phytotherapy Research, 18 (12), 1027-8.

    Nishioka, K., Hidaka, T., Nakamura, S., Umemura, T., Jitsuiki, D., Soga, J. et al. (2007), Pycnogenol®, french maritime pine bark extract, augments endothelium-dependent vasodilation in humans, Hypertension Research, 30 (9), 775-780.

    Oliff, H. Scientific and Clinical Monograph for Pycnogenol. [Internet]. American Botanical Council. 2010. Erişim adresi:http://abc. herbalgram.org/site/DocServer/Pycnog_ FullMono120809_LOW.pdf , Erişim tarihi: 3 Ocak 2017. Packer, L., Rimbach, G., Virgili, F. (1999), Antioxidant activity and biologic properties of a procyanidinrich extract from pine (pinus maritima) bark, pycnogenol, Free Radical Biology & Medicine, 27 (5-6), 704-724.

    Parveen, K., Khan, M.R., Mujeeb, M., Siddiqui, W.A. (2010), Protective effects of Pycnogenol on hyperglycemia-induced oxidative damage in the liver of type 2 diabetic rats, Chemico-Biological Interactions, 186 (2), 219-27.

    Peng, Q., Wei, Z., Lau, B.H. (2000), Pycnogenol inhibits tumor necrosis factor-alpha-induced nuclear factor kappa B activation and adhesion molecule expression in human vascular endothelial cells, Cellular and Molecular Life Sciences, 57 (5), 834- 41.

    Peng, Q.L., Buz’Zard, A.R., Lau, B.H.S. (2002), Pycnogenol protects neurons from amyloidbeta peptide-induced apoptosis, Molecular Brain Research, 104 (1), 55-65.

    Peng, Y.J., Lee, C.H., Wang, C.C., Salter, D.M., Lee, H.S. (2012), Pycnogenol attenuates the inflammatory and nitrosative stress on joint inflammation induced by urate crystals, Free Radical Biology and Medicine, 52 (4), 765-74.

    Putter, M., Grotemeyer, K.H., Wurthwein, G., Araghi, N.M., Watson, R.R., Hosseini, S. et al. (1999), Inhibition of smoking-induced platelet aggregation by aspirin and pycnogenol, Thrombosis Research, 95 (4), 155-161.

    Rohdewald, P. (2002), A review of the French maritime pine bark extract (Pycnogenol), a herbal medication with a diverse clinical pharmacology, International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 40 (4), 158-68.

    Rohdewald, P. (2005b), Pycnogenol®- Scientific file-section 19. Geneva, Switzerland: Horphag Research. Rohdewald, P. (2005c), Pycnogenol protects DNA against oxidative damage in vivo. Phytotherapy Research, 19 (3), 262.

    Rohdewald, P., Beil, W. (2008), In Vitro inhibition of Helicobacter pylori growth and adherence to gastric mucosal cells by pycnogenol®, Phytotherapy Research, 22 (5), 685-688. Rohdewald, P.J. (2005a), Pycnogenol, French maritime pine bark extract, Encyclopedia of Dietary Supplements. DOI:10.1081/E-EDS-120022123. Roseff, S.J. (2002), Improvement in sperm quality and function with French maritime pine tree bark extract, Journal of Reproductive Medicine, 47 (10), 821-824. Sahebkar, A. (2013),

    A systematic review and metaanalysis of the effects of pycnogenol on plasma lipids, Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics, 19 (3), 244-55.

    Sarikaki, V., Rallis, M., Tanojo, H. (2004), In vitro percutaneous absorption of pine bark (Pycnogenol) in human skin, Journal of Toxicology - Cutaneous and Ocular Toxicology, 23 (3), 149-58

    Schafer, A., Chovanova, Z., Muchova, J., Sumegova, K., Liptakova, A., Durackova, Z., et al. (2006), Inhibition of COX-1 and COX-2 activity by plasma of human volunteers after ingestion of French maritime pine bark extract (Pycnogenol), Biomedicine & Pharmacotherapy, 60 (1), 5-9.

    Schafer, A., Hogger, P. (2007), Oligomeric procyanidins of French maritime pine bark extract (Pycnogenol) effectively inhibit alpha-glucosidase, Diabetes Research and Clinical Practice, 77 (1), 41-46.

    Schönlau, F., Rohdewald, P. (2002). Pycnogenol® for diabetic retinopathy, International Ophthalmology, 24 (3), 161-171.

    Sehirli, O.A., Sener, G., Ercan, F. (2009), Protective effects of pycnogenol against ischemia reperfusion-induced oxidative renal injury in rats, Renal Failure, 31 (8), 690-697.

    Sivonova, M., Zitnanova, I., Horakova, L., Strosova, M., Muchova, J., Balgavy, P. et al. (2006), The Combined Effect of Pycnogenol with Ascorbic Acid and Trolox on the Oxidation of Lipids and Proteins, General Physiology and Biophysics, 25 (4), 379-396.

    Steigerwalt, R., Belcaro, G., Cesarone, M.R., Di Renzo, A., Grossi, M.G., Ricci, A., et al. (2009), Pycnogenol improves microcirculation, retinal edema, and visual acuity in early diabetic retinopathy, Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics, 25 (6), 537-40.

    Suzuki, N., Uebaba, K., Kohama, T., Moniwa, N., Kanayama, N., Koike, K. (2008), French maritime pine bark extract significantly lowers the requirement for analgesic medication in dysmenorrhea: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study, Journal of Reproductive Medicine, 53 (5), 338-46.

    Taner, G., Aydin, S., Aytac, Z., Basaran, A.A., Basaran, N. (2013), Assessment of the cytotoxic, genotoxic, and antigenotoxic potential of Pycnogenol in in vitro mammalian cells, Food and Chemical Toxicology, 61, 203-8.

    Torras, M.A.C., Faura, C.A., Schonlau, F., Rohdewald, P. (2005), Antimicrobial activity of pycnogenol, Phytotherapy Research, 19 (7), 647-648.
    United States Pharmacopeia. (2005), Maritime Pine Extract. Rockville, United States Pharmacopeial Convention, 28, 2115-6.

    Vinciguerra, G., Belcaro, G., Cesarone, M.R., Rohdewald, P., Stuard, S., Ricci, A. et al. (2006), Cramps and muscular pain: prevention with pycnogenol in normal subjects, venous patients, athletes, claudicants and in diabetic microangiopathy, Angiology, 57 (3), 331-9.

    Virgili, F., Pagana, G., Bourne, L., Rimbach, G., Natella, F., Rice-Evans, C., et al. (2000), Ferulic acid excretion as a marker of consumption of a French maritime pine (Pinus maritima) bark extract, Free Radical Biology and Medicine, 28 (8), 1249-56.

    Wang, S., Duanjun, T., Yusheng, Z. (1999), The effects of Pycnogenol on the microcirculation, platelet function and ischemic myocardium in patients with coronary artery diseases, European Bulletin of Drug Research, 7 (2), 19-25.

    Wei, Z.H., Peng, Q.L., Lau, B.H. (1997), Pycnogenol enhances endothelial cell antioxidant defenses, Redox Report, 3 (4), 219-24.

    Wilson, D., Evans, M., Guthrie, N., Sharma, P., Baisley, J., Schonlau, F. et al. (2010), A randomized, doubleblind, placebo-controlled exploratory study to evaluate the potential of pycnogenol for improving allergic rhinitis symptoms, Phytotherapy Research, 24 (8), 1115-9.

    Yang, H.M., Liao, M.F., Zhu, S.Y., Liao, M.N., Rohdewald, P. (2007), A randomised, doubleblind, placebo-controlled trial on the effect of Pycnogenol on the climacteric syndrome in peri-menopausal women, Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica, 86 (8), 978-985.

    Yang, Y.S., Ahn, T.H., Lee, J.C., Moon, C.J., Kim, S.H., Jun, W., et al. (2008), Protective effects of Pycnogenol on carbon tetrachloride-induced hepatotoxicity in Sprague-Dawley rats, Food and Chemical Toxicology, 46 (1), 380-7.

    Zibadi, S., Rohdewald, P.J., Park, D., Watson, R.R. (2008), Reduction of cardiovascular risk factors in subjects with type 2 diabetes by Pycnogenol supplementation, Nutrition Research, 28 (5), 315- 20.

    Zibadi, S., Yu, Q., Rohdewald, P.J., Larson, D.F., Watson, R.R. (2007), Impact of Pycnogenol® on cardiac extracellular matrix remodeling induced by l-NAME administration to old mice, Cardiovascular Toxicology, 7 (1), 10-18.
    Ülkü Çiçek Yaşar
    İlk hamileliğimin son aylarında SIRTIMDA MORLUKLAR OLUŞMAYA BAŞLADI 20 yıl oldu MORARAN YER ÜŞÜYOR ve en ufak esintide ACIYORDU. İbrahim Gökçek hocama bu durumu anlattım. Son haftada dayanılmaz ağrılarım oldu o da bana
    PİNE BARK KAPSÜL önerdi bir hafta oldu kullanalı şimdi SIRTIMDAKİ MORARAN YERİM AĞRIMIYOR ve ÜŞÜMÜYOR çok teşekkür ederim güzel insan herkese tavsiye ediyorum.
    KAYNAK

    Fatih Çınarlar
    PİNE BARK kullandım CİLDİ GÜNEŞTEN KORUYUCU, GÜZELLEŞTİRİCİ ve CİLTTEKİ LEKELENMELERİ GİDERİCİ özelliği de var. Klinik araştırması var internetten araştırabilirsiniz.
    KAYNAK
    Kenan Ersoy
    Arkadaşlar sürekli halı saha maçları yapıyoruz. Pandemi sürecinde bir ara verdik. Son zamanlarda tekrar maçlara başladık. Pandemi sürecindeki bu sporsuz süreç, çıktığım ilk halı saha maçından SOL DİZ ÇAPRAZINDA BİR AĞRI OLUŞTU ve bir türlü iyileşmiyordu. İbrahim beyi ziyaret ettik o da bana birçok ürün söyledi. Ben bunları bu süreçte kullanamam sen şimdilik rahatlamam için sadece bir ürün ver dedim ve bana PİNE BARK verdi 3 HAFTA İÇİNDE AĞRI KALMADI çok şükür. Allah razı olsun.
    KAYNAK

    Ülke Çiçek Yaşar
    PİNE BARK KAPSÜLÜNÜ iki aydır her türlü enfeksiyon için kullanıyorum. ENERJİM arttı. ALFA LİPOİK ASİT ŞEKERİM için kullanıyorum. BOSWELLİA KAPSÜLÜNÜ ROMATİZMA ve İBS için iki yıl kullandım. JAPON POLİGONUMU KAPSÜLÜ KALP için kullandım ve kullanmaya devam edeceğim. ASLAN YELESİ KAPSÜLÜ, BEYİN için kullandım ALGILARIM DAHA ÇOK ARTTI. İbrahim Gökçek hocamın ürünlerini herkese tavsiye ediyorum. Ben faydasını gördüm. Rabbim ilmini artırsın.
    KAYNAK

    tutulin1
    PİNE BARK süper ürün yok böyle bir bitkisel deha JAPON POLİGONUMU ve ikisi YÜKSEK TANSİYONUMA çok çok iyi geldi. Artık korkmuyorum yükseldi mi diye. Rabbim İbrahim Hocamdan razı olsun. İki cihanda muradını versin. Dualarımızdasın hocam.
    KAYNAK

    Burhan Sarıkaya
    PİNE BARK bir aydır kulanıyorum RAHATLAMA ve DİNÇLİK veriyor.
    KAYNAK

    ufk.koc_
    7-8 aydır ASTIM HASTALIĞIM var. Yaklaşık 2 aydır AFRİKA SARDUNYASI ve PİNE BARK KAPSÜLLERİNİ kullanıyorum daha RAHAT NEFES ALMAYA başladım durumum iyiye gidiyor.
    KAYNAK

    okanpolatt_
    1 aydır PİNE BARK ve 3 aydır DEVEDİKENİ KAPSÜLÜ, KARACİĞER ENZİM YÜKSEKLİĞİM için kullanıyorum KAN DEĞERLERİMDE YÜKSELME oldu rengim sarıya yakındı o da düzelmeye başladı.
    KAYNAK

    serpilyardimcikaymak
    TİROİD ve CANDİDA için yaklaşık olarak 4 aydır ZERDEÇAL SETİ kullanıyordum faydasını görüyordum ama HALSİZLİK vardı ve yürürken NEFESİN DARALIYORDU. Hocamın tavsiyesi ile PYCNOGENOL ve AFRİKA SARDUNYASI'na başladım 20 gündür kullanıyorum şimdi daha rahatım ayrıca PİNE BARK CANDİDA İÇİN çok daha etkili kullanırken CANDİDALARIN daha hızlı yok olduğunu hissedebiliyorsunuz çok güzel bir ürün teşekkürler İbrahim Hocam.
    KAYNAK

    filiz_sadi
    Merhaba, babama KALP DAMAR TIKANIKLIĞI için set aldık. Sette JAPON POLİGONUMU'da var. ÇARPINTISI geçti, arada AĞRI da vardı o da geçti. 3 aydır kullanıyor. ALIÇ KAPSÜL zaten yanında olmazsa olmaz. Bu sefer PYCNOGENOL NOS da ilave ettik ekstraktlara. CİLT RENGİ açıldı, ŞEKERİ de düştü. Düzenli istikrarlı kullanmak şart.
    KAYNAK

    serpilyardimcikaymak
    TİROİD ve CANDİDA için yaklaşık olarak 4 aydır ZERDEÇAL SETİ kullanıyordum faydasını görüyordum ama HALSİZLİK vardı ve yürürken NEFESİN DARALIYORDU. Hocamın tavsiyesi ile PYCNOGENOL ve AFRİKA SARDUNYASI'na başladım 20 gündür kullanıyorum şimdi daha rahatım ayrıca PYCNOGENOL CANDİDA İÇİN çok daha etkili kullanırken CANDİDALARIN daha hızlı yok olduğunu hissedebiliyorsunuz çok güzel bir ürün teşekkürler İbrahim Hocam.
    KAYNAK

    filiz_sadi
    Merhaba, babama KALP DAMAR TIKANIKLIĞI için set aldık. Sette JAPON POLİGONUMU'da var. ÇARPINTISI geçti, arada AĞRI da vardı o da geçti. 3 aydır kullanıyor. ALIÇ KAPSÜL zaten yanında olmazsa olmaz. Bu sefer PPİNE BARK da ilave ettik ekstraktlara. CİLT RENGİ açıldı, ŞEKERİ de düştü. Düzenli istikrarlı kullanmak şart.
    KAYNAK

    Tülin Bakkal
    PİNE BARK aynı zamanda YARALARI, KESİKLERİ çok çabuk İYİLEŞTİRİYOR. Teşekkürler.
    KAYNAK

    Ertuğrul Atagün
    Telefonla PYCNOGENOL KAPSÜL sipariş ettim iki günde elime ulaştı. Bir haftadır tüketiyorum. Kendimi çok ZİNDE ve GÜÇLÜ hissediyorum. Selamlar.
    KAYNAK

    İbrahim Sarıoğlu:
    PASSİFLORA SETİ UYKUMA İYİ GELDİ. RHODİOLA ise ENERJİ VERİYOR. PİNE BARK HALSİZLİĞE iyi geliyor. Teşekkürler hocam.
    KAYNAK

    Çınar Karadut:
    KEKİK SETİ kullaniyorum iki haftaya yakındır DAHA RAHAT NEFES ALDIĞIMI hissediyorum. PYCNOGENOL de aynı süreden beri kullanıyorum DAHA AKTİF ve SERİ HAREKET ETTİĞİMİ farkettim ve KEKİK ve AFRİKA SARDUNYASI ile SOLUNUM DÜZENE girdi.
    KAYNAK

    Adnan Avcı:
    Merhaba 15 gündür PİNE BARK ve SPİRULİNA kullanıyorum VÜCUDUMDAKİ DEĞİŞİKLİKLERİ HİSSETMEYE BAŞLADIM bu ikili VEZGEÇİLMEZ olacak benim için.
    KAYNAK

    Furkan Arslan:
    Annem 2 yıl önce KALP KRİZİ geçirdi, 2 defa ANJİYO yapıldı. KALP KRİZİNDEN sonra bir türlü toparlanamadı. Sürekli HALSİZ ve ENERJİSİ DÜŞÜK bir haldeydi. Sıcak havalarda ev işlerini dahi yapmakta zorlanıyor ve ÇABUK YORULUYORDU. Hatta çok yorgun olduğunda ALGISI AZALIR ve belirli aralıklarla KELİME TELEFFUZLARI ZORLAŞIRDI. Doktorunun verdiği ilaçlar bir türlü eski haline döndüremedi. 2-3 aydır PİNE BARK kullanıyor şu anda bırakın ev işlerini yapmayı ağustos sıcağında KÖYDE BAHÇE KAZIYOR. ENERJİSİ MÜTHİŞ ARTTI. NEFES DARLIĞI YAŞAMIYOR. KONUŞMALARI AKICI, kalp kirizinden önceki haline geri döndü. Allah İbrahim Hocamdan razı olsun.
    KAYNAK

    Zekai Yıldırım:
    PİNE BARK kullanıyorum bir buçuk aydan beridir insana müthiş derecede ENERJİ VERİYOR ve KAN SULANDIRICI HAP KULLANIYORDUM şimdi PİNE BARK KULLANIYORUM. KİMYASALLARDAN KURTULDUM. Allah İbrahim Hocadan razı olsun.
    KAYNAK

    Necati Akçay:
    Eşimin AKCİĞER RAHATSIZLIĞI ve ŞİDDETKİ ÖKSÜRÜĞÜ için aldığımız KEKİK SETİNİ kullanarak bu sıkıntısından TAMAMEN KURTULDU. Hamdolsun, gerçekten HARİKA ÖTESİ ÜRÜNLER. Kendim için ise birçok ürünlerle birlikte son aldığım PİNE BARK mükemmel bir şey. Adeta HALSİZLİĞİMİ ORTADAN KALDIRDI. Kilolu olmam hasebiyle bunu kullanarak sanki 20 YAŞINDA GİBİ HİSSEDİYORUM KENDİMİ. Mükemmel bir şey tavsiye ediyorum herkese.
    KAYNAK

    FO-Tİ SETİ KULLANDIM. SAÇ DÖKÜLMEM DURDU ve SAÇ TELLERİM KALINLAŞTI. PİNE BARK da çıkar çıkmaz aldım. BÖBREK TAŞI ameliyatı olmuştum. İLTİHAPLANMA vardı. Birkaç günde AĞRIMI DİNDİRDİ. İbrahim Bey'e teşekkür ederim.
    KAYNAK

    Burhan Sarıkaya:
    COVİD için PİNE BARK kullanıyorum. ŞEKERİME DE iyi geldi 3 aylık ortalamam NORMALE DÖNDÜ.
    KAYNAK

    Ülkü Çiçek Yaşar:
    KEKİK SETİNİ 2 yıldır AKCİĞER ENFEKSİYONUM için kullanıyorum. NEFES ALAMIYORDUM şimdi HİÇBİR SORUNUM YOK. MAGNEZYUM MALAT SET OLARAK KEMİK AĞRILARIM için kullandım ve MAGNEZYUM MALAT kullamaya devam ediyorum. PİNE BARK KAPSÜLÜNÜ sırtımdaki kürek kemiği in üstündeki YILLARDIR GERÇMEYEN MORLUK için kullanmaya başladım 2. gün AĞRILARIM GEÇTİ. Başka rahatsızlıklarımda iyi geldi çok etkili ENERJİ VERİYOR ailecek kullanıyoruz. FORSKOLİN SETİNİ ise METABOLİZMAMIN HIZLANMASI için VÜCUTTAKİ YAĞLARIN YAKILMASI için kullanıyorum. RHODİOLA KAPSÜLÜNÜ GEREKSİZ KORKU, ENDİŞELERİM için SET OLARAK kullandım. Hocamın ürülerinin ÇOK FAYDASINI GÖRDÜM. Rabbim ilmini arttırsın herkese tavsiye ediyorum. Kullanan pişman olmaz sabırlı olmak gerekir.
    KAYNAK

    tutulin1
    PİNE BARK aynı zamanda YARLARI, KESİKLERİ çok çabuk İYİLEŞTİRİYOR. Teşekkürler.
    KAYNAK

    Neşe Volkaner
    Bir haftadır PİNE BARK kullanıyorum. Kendimi DAHA DİNÇ ve DAHA ZİNDE HİSSEDİYORUM.
    KAYNAK

    Tülin Bakkal
    PİNE BARK kadar FAYDALI SÜPER BİR ÜRÜN ürettiğiniz için çok teşekkürler. VİRÜS, BAKTERİ, KALP, DAMAR HER ŞEYE ÇOK İYİ GELİYOR. Gerçekten İNANILMAZ.
    KAYNAK

    Fatih Karabayır
    Eşime doktor kan pıhtılaşması olduğunu söyledi 1 buçuk ay kullandı dün tahlil yaptırdık değerleri normaldi PİNE BARK Seti kullandık teşekkürler İbrahim Gökçek
    KAYNAK

    Konu murattt tarafından (https://bitkiseltedavi.net/vb5/member/13772-murattt Saat 04 Ocak 2021, 08:21 ) değiştirilmiştir.

  • #2
    Pycnogenol Takviyesinin Plazma C-Reaktif Protein Konsantrasyonu Üzerine Etkisi: Sistematik Bir Gözden Geçirme ve Meta Analiz

    Omid Nikpayam , 1 Mohammad Hossein Rouhani , 2 Makan Pourmasoumi , 3 Neda Roshanravan , 4 Ehsan Ghaedi , 5 ve Hamed Mohammadi 6
    Yazar bilgileri Madde notları Telif Hakkı ve Lisans bilgileri Uyarı
    Şuraya git: Öz


    Pycnogenol, Fransız deniz çamının kabuğundan standartlaştırılmış bir ekstrakttır. Mevcut sistematik derlemenin ve meta-analizin amacı, Pycnogenol takviyesinin C-reaktif protein (CRP) konsantrasyonu üzerindeki etkisini açıklığa kavuşturmaktı. Yetişkin katılımcı, PubMed, Scopus ve Google Akademik'te Pycnogenol takviyesinin CRP seviyesi üzerindeki etkisini inceleyen klinik çalışmaları bulmak amacıyla uygun çalışmaları belirlemek için Aralık 2017'ye kadar sistematik olarak araştırıldı. Etkinin boyutunu tahmin etmek için ortalama CRP toplandı. takviyesi. Potansiyel heterojenite kaynakları alt grup analizi ile araştırılmıştır. Bu meta-analize 324 katılımcı dahil beş çalışma dahil edildi. Toplanan etki büyüklüğü, Pycnogenol takviyesinin CRP üzerinde anlamlı bir etki gösterdi (−1.22 mg / dL,% 95 güven aralığı, −2.43, −0.003; I2 =% 99, p heterojenitesi <0.001). Meta-analiz Pycnogenol dozu ile alt gruplara zaman, heterojenite> 150 mg / gün kategoride azalmıştır (I 2 =% 0.0, p = 0.42). Alt grup heterojenliği arasında anlamlı fark vardı (p <0.001). Ayrıca, CRP için yayın yanlılığına dair bir kanıt (p = 0.27, Begg testi ve p = 0.62, Egger testi) görülmemiştir. Mevcut sistematik inceleme ve meta-analiz Pycnogenol tüketiminin CRP seviyesini düşürebilir ve anti-inflamatuar etkiye sahip olabilir. Bu nedenle, bir anti-enflamatuar ajan olarak Pycnogenol, müdahalelerde bir öncelik olabilir. Bu sonucu doğrulamak için büyük ölçekli ve daha iyi tasarımlı daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

    Anahtar Kelimeler: Piknojenoller, C-reaktif protein, İnflamasyon, Meta-analiz
    GİRİŞ
    Son zamanlarda, dünya çapında insanların yaşam tarzının ayrılmaz bir parçası haline gelen besin takviyelerinin kullanımına giderek daha fazla ilgi duyulmaktadır [ 1 ]. Bu takviyeler beslenme eksikliklerini telafi etmek veya çeşitli hastalıklarda tedavi etmek için tüketilir [ 2 ].

    Fransız deniz çamının kabuğundan (Pinus pinaster Aiton subsp. Atlantica) standartlaştırılmış bir ekstrakt olarak Pycnogenol, antioksidan ve antienflamatuar etkileri olan en ünlü bitkisel besin takviyelerinden biridir [ 3 , 4 ]. Amerikan ve Avrupa geleneksel tıbbında, standartlaştırılmamış ekstraktın kullanımı, iskorbüt semptomlarını hafifletmek için bir anti-enflamatuar ajan olarak yaygındı [ 5 , 6 ]. Pycnogenol, 2 tip flavonoid içerir [ 4 ]: prosiyanidinler, kateşinler ve epikateşinler gibi polimerik flavonoidler (% 65 ±% 75) ve uzunluk olarak değişen değişiklik ve daha az miktardaki diğerleri, gallik asit, kafeik asit, ve ferulik asit [ 4]. Bu bileşiklerin Pycnogenol yapısında bulunması, bu takviyenin antioksidan ve antienflamatuar etkilerine neden olmuştur [ 3 ]. Pycnogenol'ün antioksidan etkileri arasında serbest radikallerin atılması, metal şelasyonu ve lipit peroksidasyonunu önleyen enzimlerin aktivasyonu bulunmaktadır [ 3 , 7 , 8 ].

    Enflamasyon, enfeksiyon ve doku yaralanması gibi durumlara bir yanıttır [ 9 ]. C-reaktif protein (CRP) gibi inflamatuar faktörler düzeyinde yükselmeye neden olur [ 10 ]. CRP, inflamasyona yanıt olarak plazma konsantrasyonu artan pozitif bir akut faz proteinidir ve kardiyovasküler olaylar ve miyokard enfarktüsü ve inme gibi ciddi hastalık riski ile ilişkilidir [ 11 ]. CRP seviyesindeki artış, interlökin-6 (IL-6), interlökin-lβ (IL-1β) ve tümör nekroz faktörü-α (TNF-α) gibi proenflamatuar sitokinlerdeki yükselmeye bağlı olarak ortaya çıkar [ 12]. CRP'nin nükleer faktör-kappa B (NF-κB) aktivasyonu üzerindeki doğrudan etkileri zaten belirlenmiştir. Ek olarak, çoğu inflamatuar yanıt NF-KB aktivasyonuna bağlıdır [ 13 ].

    Bazı öncü çalışmalar Pycnogenol takviyesinin NF-κB yolunu aşağı doğru düzenleyebildiğini ve proenflamatuar sitokinlerin TNF-a ve IL-1β üretimini azaltabildiğini göstermiştir [ 14 ]. Diğer çalışmalar Pycnogenol ekstraktlarının açlık plazma glukozunu [ 15 ], lipit profilini [ 16 ] ve antioksidan seviyelerini [ 17 ] düşürmede arzu edilen etkilere sahip olduğunu göstermiştir . Ayrıca Pycnogenol'ün siklooksijenazlar (COX-1 ve COX-2) üzerinde inhibe edici etkileri olduğu kanıtlanmıştır [ 18 ]. Yakın zamanda CRP düzeylerinde Pycnogenol tüketimine bağlı tartışmalı sonuçlar bildirilmiştir [ 19]. Bu anlaşmazlık nedeniyle, bu meta-analizde, Pycnogenol'ün anti-enflamatuar etkisini değerlendirmek için her iki cinsiyetten yetişkin bireylerde Pycnogenol takviyesinin CRP seviyeleri üzerindeki etkisine ilişkin klinik kanıtları inceledik. CRP, sistematik bir inflamasyon göstergesi olduğu ve kronik bozukluklarla ilişkili önemli bir risk faktörü olduğu için seçilmiştir [ 20 ].

    MALZEMELER VE YÖNTEMLER
    Arama stratejisi
    Bu çalışma Sistematik İncelemeler ve Meta Analizler için Tercih Edilen Raporlama Öğeleri (PRISMA) beyanına uygun olarak tasarlanmıştır [ 21 ]. Aşağıdaki dört veritabanı 30 Kasım 2017 tarihine kadar mevcut olan en eski çevrimiçi sistemlerinden sistematik olarak aranmıştır: MEDLINE ( http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed ), Scopus ( http://www.scopus.com ), Google Akademik ( http://scholar.google.com ) ve Web of Science ( http://www.webofscience.com)). Tek elle arama metodolojisi, dil ve zaman için herhangi bir kısıtlama olmaksızın önceden tanımlanmış arama anahtar kelimelerine (Çam kabuğu özü veya PBE veya Pycnogenolor Fransız denizciliği) dayanan tüm potansiyel çalışmaları elde etmek için gerçekleştirildi. Arama doğruluğunu artırmak için joker karakter “*” kullanılmıştır. Ayrıca, ilgili diğer makaleleri toplamak için deneme kayıtları platformunu, özellikle ClinicalTrials.gov web sitesini araştırdık ve seçilen tüm makalelerin referans listelerini veya herhangi bir tanımlanmış inceleme çalışmasını el ile taradık.

    Çalışma seçimi
    İlk taramada mükerrer yayınların çıkarılmasından sonra, 2 araştırmacı (MP ve ON), uygun çalışmaları tanımlamak için tüm kayıtların başlıklarını ve özetlerini ayrı ayrı değerlendirmiştir. Bir makalenin özetinin araştırmacıların ilgisine karar vermesi için yeterli olmadığı durumlarda, seçili makalelerin tam metinleri uygun elyazmaları belirlemek için dikkatle gözden geçirilmiştir. Seçim ile ilgili herhangi bir anlaşmazlık, bir uzlaşmaya varılana kadar iki araştırmacı arasında yüz yüze görüşülerek çözüldü. Son olarak, Pycnogenol takviyelerinin CRP seviyesinde etkinliğini araştıran tüm çalışmalar bu sistematik derleme ve meta-analize dahil edilmiştir. Hariç tutma kriterleri aşağıdaki gibidir: 1) tüm madde yerine sadece belirli bir Pycnogenol içeriğini araştıran çalışmalar; 2) Piknojenol, çok bitkisel bir tedavinin bir parçasıydı; 3) uygun bir kontrol grubuna sahip olmayan çalışmalar; 4) 18 yaşından küçük denekleri içeren denemeler; ve 5) tam metin bulunmayan ve ilgili yazardan yanıt alınmayan yayınlar.

    Veri çıkarma ve kalite değerlendirmesi
    Uygun çalışmaların tam metni 2 bağımsız yazar (MP ve ON) tarafından incelenmiş ve aşağıdaki bilgiler önceden tasarlanmış bir veri toplama formu kullanılarak alınmıştır: 1) ilk yazarın soyadı, ülkesi ve yayın yılı; 2) çalışma katılımcılarının sayısı, cinsiyeti ve ortalama yaşı; 3) çalışma tasarımı; 4) tedavi süresi; 5) karşılaştırma kolunda uygulama yöntemi; 6) aktif koldaki müdahale tipi; 7) uygulanan Pycnogenol dozları; 8) konular hakkında not; ve 9) temel sonuçlar.

    Bu sistematik derlemede yer alan yayınların metodolojik kalitesi nicel 5 noktalı Jadad ölçeği kullanılarak tespit edilmiştir [ 22 ]. Bu onaylanmış kontrol listesi şu 3 ana bölümü içermektedir: randomizasyon gizlemesi (0–2 puan), kör (0–2 puan) ve bırakma oranı (0–1 puan). Bu sorulara verilen yanıtlara dayanarak, Jadad skoru 3 veya daha yüksek olan çalışmalar yüksek kalite olarak kabul edilmiştir. Aksi takdirde, kağıdın kalitesi düşük olarak kabul edilir. Veri çıkarma ve kalite değerlendirmesi konusunda iki değerlendirici arasında bu tutarsızlıkların üst düzey bir yazar (HM) tarafından çözüldüğü konusunda pek az anlaşmazlık vardı.

    istatistiksel analiz
    Etki büyüklüğü aşağıdaki formülle değerlendirildi:
    Etki büyüklüğü = [(tedavi grubunda müdahale sonrası değer) - (tedavi grubunda müdahale öncesi değer)] - [(kontrol grubunda müdahale sonrası değer) - (kontrol grubunda müdahale öncesi değer)]
    CRP için toplanan efekt boyutunu hesaplamak için rastgele efektler modeli kullandık. Çalışma arası heterojenite I-kare (I 2 ) testi ile değerlendirildi. I Bir anlamlılık düzeyi 2 >% 40, klinik olarak önemli heterojenlik [olarak kabul edildi 23]. Çalışma arası heterojenliğin potansiyel kaynaklarını bulmak için, Pycnogenol dozuna, ortalama katılımcı yaşına, çalışma süresine ve katılımcıların durumuna göre önceden planlanmış bir alt grup analizi gerçekleştirdik. Alt gruplar arasındaki heterojenite, sabit etkili model kullanılarak değerlendirildi. Yayın yanlılığını değerlendirmek için Begg'in sıralama korelasyon testini ve Egger'in regresyon asimetri testini kullandık. İstatistiksel analiz STATA 11.2 yazılımı (StataCorp, College Station, TX, ABD) kullanılarak yapıldı. P <0,05 değerleri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

    SONUÇLAR
    Dahil edilen çalışmalar
    PubMed ve EMBASE'ten tanımlanan 1.306 makaleden 1.277 makale çoğaltma, bariz ilgisizlik ve dahil etme kriterlerindeki tutarsızlık nedeniyle hariç tutulmuştur. Tam metin değerlendirmesi (zımni sonuç yok [n = 13], kontrolsüz tasarım [n = 2], diğer maddelerle Pycnogenol karışımı [n = 7] ve hayvan çalışmaları [n = 2]). Son olarak, 5 randomize kontrollü çalışma (RKÇ) [ 16 , 17 , 24 , 25 , 26 , 27 ] tüm dahil etme ve hariç tutma kriterlerini karşılamıştır. Çalışma tanımlama ve seçim süreci,Şekil 1.

    Resim, resim vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı cnr-7-117-g001.jpg

    Şekil 1
    Çalışma seçim sürecinin PRISMA akış diyagramı.

    PRISMA, Sistematik İncelemeler ve Meta-Analizler için Tercih Edilen Raporlama Öğeleri.

    Çalışma özellikleri
    Uygun çalışmaların özellikleri tablo 1. Analize toplam 324 kişi dahil edildi. Makalelerin yayın tarihleri ​​2008 ile 2017 arasında değişiyordu. Deneme desenleri 4 çalışmada [ 16 , 17 , 24 , 25 ] paraleldi ve 1'de [ 19 ] kesişti. Takip süresi 8 hafta ile 6 ay arasında değişmekteydi. Perimenopozal kadınlarda [ 16 ], hipertansiyonlu deneklerde [ 24 ], osteoartrit [ 17 ], koroner arter hastalığı [ 19 ] ve kardiyovasküler hastalık (KVH) riski yüksek olan bireylerde [ 25 ] seçilmiş çalışmalar yapılmıştır. Her çalışmanın kalite değerlendirmesinin özeti,Tablo 2. 3'lü kontrol grupları bir körleştirme yöntemi ile randomize edilmiştir. İki çalışma randomize kontrollü bir tasarım kullanmamıştır. Çalışmaların çoğunda birkaç düşüş vardı. Bu nedenle, 3 çalışma 5 puan aldı ve yüksek kalite olarak kabul edildi, 2 çalışma 1 puan aldı ve düşük kalite olarak kabul edildi. İki çalışma Pycnogenol'ü 100 mg / gün dozunda, bir çalışma Pycnogenol'ü 150 mg / gün dozunda ve 2 çalışma Pycnogenol'ü 200 mg / gün dozunda araştırdı. Pycnogenoltablet'leri son dozu elde etmek için 50 mg'lık bir dozda uygularken, bir çalışmada Pycnogenol 300 mg'lık tek bir doz ve tekrarlanan 200 mg'lık dozlar halinde uygulanmıştır [ 19 ]. tablo 1

    Seçilen çalışmaların veri çıkarımı
    Luzzi (2017) [ 16 ] İtalya 70 (kadın) 44.0 / Ns / ns Paralel 6 Pzt Menopozal en iyi yönetim Menopozda en iyi tedavi + Pycogenol 100 1 Sağlıklı peri-menopozal kadınlar CRP ↓
    Belcaro (2008) [ 17 ] Almanya 55 (her ikisi de cinsiyet) 51.7 Paralel / randomize / çift kör 3 Pzt plasebo Pycogenol tabletleri 100 5 Kireçlenme CRP ↓
    Enseleit (2012) [ 19 ] İsviçre 23 (her ikisi de cinsiyet) 63.1 çaprazlama / rastgele / çift kör 8 hafta Plasebo veya tam tersi Pycogenol 200 5 Koroner arter hastalığı CRP ↔
    Drieling (2010) [ 25 ] Amerika Birleşik Devletleri 121 (her iki cinsiyet) 55.4 Paralel / rastgele / çift kör 12 hafta plasebo Pycogenol 200 5 Artan KVH riski olan bireyler CRP ↔
    Cesarone (2010) [ 24 ] İtalya 55 (her ikisi de cinsiyet) 53.5 / Ns / ns Paralel 6 Pzt 10 mg ramipril Ramipril artı Pycnogenol 150 1 CVD için semptomatik hipertansif katılımcılar CRP ↓
    Ayrı bir pencerede aç
    ns, anlamlı değil; CVD, kardiyovasküler hastalık; CRP, C-reaktif protein. Tablo 2

    Dahil edilen çalışmaların yanlılık riski riski
    Luzzi (2017) - - - - - 1
    Belcaro (2008) * * * * * 5
    Enseleit (2012) * * * * * 5
    Drieling (2010) * * * * * 5
    Cesarone (2010) - - - - * 1
    Pycnogenol takviyesinin CRP'ye etkisi
    Toplanan etki büyüklüğü, Pycnogenol takviyelerinin CRP üzerinde önemli etkileri gösterdi (−1.22 mg / dL,% 95 güven aralığı [CI], −2.43, −0.003) (şekil 2). Çalışmalar arasında anlamlı bir heterojenite nedeniyle (I 2 =% 99, p <0.001), alt grup analizleri Pycnogenol (> 150 mg / d'ye karşı ≤ 150 mg / d), ortalama katılımcı yaşı (> 55 yıl ile ≤ 55 yıl arasında), çalışma süresi (> 12 hafta ile ≤ 12 hafta arasında) ve katılımcıların durumu (CVD ile CVD olmadan;Tablo 3). Meta-analiz Pycnogenol (şekil 2), Heterojenite> 150 mg / gün kategoride azalmıştır (-0,094 mg / dl,% 95 Cl, -0.19, 0.009, ben 2 =% 0.0, p = 0.42). Alt gruplar arasında anlamlı bir heterojenite vardı (p <0.001) ve Pycnogenol'ün CRP üzerindeki etkisini inceleyen çalışmalar arasında yayın yanlılığı kanıtı yoktu (p = 0.27, Begg testi ve p = 0.62, Egger testi).

    Resim, resim vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı cnr-7-117-g002.jpg
    şekil 2
    Pycnogenol takviyesinin C-reaktif protein üzerindeki etkisinin orman grafiği.

    ES, etki büyüklüğü; CI, güven aralığı. Tablo 3

    Pycnogenol tüketiminin serum hs-CRP üzerindeki etkisini değerlendirmek için alt grup analizi
    Doz, mg / gün > 150 (2) -0,094 0.198, 0.009 0.0 0.424 <0.001
    ≤ 150 (3) -1,816 802.809, −0.824 96.8 <0.001
    Süre, hafta > 12 (2) -1,419 .62.624, −0.214 96.1 <0.001 <0.001
    ≤ 12 (3) -1,076 .03.041, 0.888 99.3 <0.001
    Yaş, yıl > 55 (2) -0,094 0.198, 0.009 0.0 0.424 <0.001
    (55 (3) -1,816 802.809, −0.824 96.8 <0.001
    Katılımcıların durumu CVD ile (3) -0,435 1.013, 0.144 85.8 0.001 <0.001
    CVD'siz (2) -2,321 .82.879, −1.762 86.9 0.006
    CVD, kardiyovasküler hastalık; CI, güven aralığı; hs-CRP, yüksek hassasiyetli C-reaktif protein.

    * Rastgele efektler modeli ile hesaplanmıştır.

    TARTIŞMA
    Bildiğimiz kadarıyla, mevcut meta-analiz Pycnogenol'ün CRP konsantrasyonu üzerindeki etkisini ilk değerlendirir. Bu meta-analizde RCT'lerden elde edilen sonuçlar, Pycnogenol'ün CRP konsantrasyonunu düşürmede önemli bir etkiye sahip olduğunu göstermiştir. Bununla birlikte, yüksek heterojenlik nedeniyle, bu sonuçlar dikkatle yorumlanmalıdır. Alt grup analizi ayrıca heterojenitenin> 150 mg / gün ve> 55 yaş alt gruplarında azaldığını ortaya koymuştur.

    CRP, hastalığın ilerlemesi veya klinisyenler arasında tedavinin etkinliğinin tanımlanması ve değerlendirilmesi için değerli bir belirteç olarak bilinir. CRP düzeylerinin yönetimi için Pycnogenol etkisinin altında yatan mekanizma bilinmemektedir. Diğer proenflamatuar faktörlerin ve proenflamatuar sitokinlerin modülasyonu ile ilişkili gibi görünmektedir.

    Transkripsiyon faktörü NF-κB'nin aktivasyonu, IL-1β, IL-6 ve TNF-a dahil proenflamatuar sitokinlerin üretimini ve salımını önemli ölçüde arttırdı. Özellikle, en proinamatöz gen ekspresyonunun NF-κB aktivasyonuna bağlı olduğu söylenebilir [ 26 ]. NF-κB'nin aktif formu, nükleer homo- veya heterodimerik komplekslerdir. Dimerlerin çoğu P50 ve P65 alt birimlerinden oluşur ve p65 ana transkripsiyon aktivatörüdür [ 27 ].

    CRP, proenflamatuar sitokinlere, özellikle IL-6, IL-1β ve TNF-a'ya yanıt olarak karaciğerde ağırlıklı olarak sentezlenen aterosklerozun en önemli değerlendirici belirteçlerinden biri olarak değerlendirilir [ 28 ]. Bu akut faz reaktanı, birkaç NF-inhibiB inhibitör proteininin bozunmasını doğrudan arttırır ve daha sonra NF-κB yolunu aktive eder. Ayrıca, 2 yönlü bir iletişimde NF-κB heterodimerik p50 / p65, CRP mRNA birikmesine neden olabilir. Ek olarak, CRP'nin endojen sentezini uyarabilir ve IL-1β ve IL-6 ile CRP üretim sinyali üzerinde sinerjistik bir etkiye sahip olabilir. Bu nedenle NF-pathB yolunun baskılanması, CRP üretiminin inhibisyonu yoluyla inflamasyonu hafifletmek için çok önemli bir hedeftir [ 29 ].

    Önceki çalışmaların sonucuna göre, Pycnogenol'ün CRP seviyesini düşürmede birden fazla rolü vardır ve NF-κB gen ekspresyonunun baskılanması ile ilişkilidir [ 14 ]. Pycnogenol'ün periferal kan monositlerinde önemli bir NF-productionB üretim düşürücü etkiye sahip olduğu ve TNF-a'nın azaltılmasında rol oynadığı kanıtlanmıştır [ 4 ]. Son zamanlarda yapılan bir çalışmada, araştırmacılar Pycnogenol'ün NF-ligB ligandı (RANKL) ekspresyonunun reseptör aktivatörü üzerinde önemli bir baskı etkisine sahip olduğunu bulmuşlardır. Bununla birlikte, Pycnogenol'ün RANKL kaynaklı NF-κB üzerinde herhangi bir etkisi olmaması önemlidir [ 30]. Pycnogenol'ün anti-oksidatif özellikleri ve reaktif oksijeni nötralize ederek serbest radikalleri temizleme kabiliyetleri nedeniyle, NF-κB'nin aktive olmasını önleyebilir ve anti-inflamatuar bir etki oynayabilir [ 31 ]. Bir çalışmada Pycnogenol, IL-6, IL-1β ve TNF seviyelerini önemli ölçüde azaltabilir ve daha sonra karaciğerde CRP sentezini azaltabilir ve plazma seviyesini azaltabilir [ 32 ].

    Bildirilen kanıtlara dayanarak, Pycnogenol'ün oral uygulamasından sonra hiçbir toksisite veya mutajenik etki saptanmadı ve ABD'de güvenli bir diyet takviyesi olarak kabul edildi [ 33 ]. 104 klinik çalışmaya dayanan Pycnogenol takviyesinin güvenlik değerlendirmesi, Pycnogenol tüketen kişilerde advers etki oranının% 1,66 olduğunu göstermiştir [ 33 ]. En sık görülen yan etkilerden bazıları hafif ve geçici gastrointestinal problemler, baş dönmesi, bulantı, baş ağrısı ve cilt hissi idi [ 4 ]. Pycnogenol kahvaltı ile alındığında gastrointestinal rahatsızlık en aza indirilmiştir [ 4 ].

    Bu meta-analiz aşağıdaki birkaç sınırlamaya sahiptir: Pycnogenol'ün CRP üzerindeki etkilerini değerlendirmek için sınırlı uygun klinik çalışmalar; farklı dozlarda Pycnogenol ve farklı tedavi süreleri; dahil edilen çalışmaların bazıları randomize edilmedi veya kör değildi; ve takviye farklı hastalıklar üzerinde gerçekleştirildi. Bazı çalışma analizlerinde potansiyel çelişkiler için ayarlanamazlık ve takip sırasında katılımcıların diyet alımı ile ilgili hiçbir araştırma dahil edilen çalışmaların bulgularını potansiyel olarak etkileyebilir. Ayrıca, sonuçların yüksek heterojenliği, müdahale süresine, çalışma tasarımına, takviye dozajına, CRP markörünün tipine ve çeşitli çalışmalarda katılımcının koşullarına bağlanabilir. Heterojenitenin kaynağını tanımak için çeşitli alt grup analizleri yaptık. Alt grup analizinin sonuçları, heterojenitenin dozaj ve sırasıyla 150 mg / gün ve 55 yaşın üzerinde azaldığını ortaya koymuştur. Ancak, sonuçlarımızın yüksek heterojenliği nedeniyle, bu sonuçların yorumlanması dikkatle ele alınmalıdır.

    Mevcut meta-analiz, Pycnogenol takviyesinin CRP seviyesi üzerindeki etkisi hakkındaki 5 randomize klinik çalışmanın havuzlanmış sonuçlarını sunmaktadır. Sonuçlar Pycnogenol tüketiminin CRP seviyesini düşürebildiğini ve anti-inflamatuar etkiye sahip olduğunu gösterdi. Pycnogenol'ün anti-enflamatuar etkisini doğrulamak için uzun süreli tedavi ile daha büyük randomize klinik çalışmalara ihtiyaç vardır.

    Dipnotlar
    Finansman: Yazarlar, Tahran Tıp Bilimleri Üniversitesi Araştırma Konseyi'ni mali destek için minnetle kabul ederler.
    Çıkar Çatışması: Yazarlar rekabet eden çıkarları olmadığını beyan ederler.
    Referanslar

    1. Van Thuyne W, Van Eenoo P, Delbeke F. Besin takviyeleri: doping ajanları ile kullanım yaygınlığı ve kontaminasyonu. Nutr Res Rev. 2006; 19 : 147–158. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
    2. Eisenberg DM, Davis RB, Ettner SL, Appel S, Wilkey S, Van Rompay M, Kessler RC. ABD'de alternatif tıp kullanımındaki eğilimler, 1990–1997: ulusal bir takip araştırmasının sonuçları. JAMA. 1998; 280 : 1569–1575. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
    3. glutamat kaynaklı sitotoksisiteye karşı Kobayashi, MS, Han D, Packer L. antioksidanlar ve bitkisel özler koruma HT-4 nöronal hücreleri. Serbest Radik Arş. 2000; 32 : 115–124'te açıklanmaktadır. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
    4. Rohdewald P. Farklı bir klinik farmakolojiye sahip bitkisel bir ilaç olan Fransız deniz çamı kabuğu ekstresinin (Pycnogenol) gözden geçirilmesi. Int J Clin Pharmacol Ther. 2002; 40 : 158-168. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
    5. Packer L, Rimbach G, Virgili F. Çam (Pinus maritima) kabuğu, piknogenolden prosiyanidin açısından zengin bir ekstraktın antioksidan aktivitesi ve biyolojik özellikleri. Serbest Radik Biol Med. 1999; 27 : 704-724. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
    6. Dragendorff G. Die heilpflanzen der verschiedenen völker und zeiten: ihre anwendung, wesentlichen bestandtheile und geschichte. Ein handbuch für ärzte, eczacı, botaniker und droguisten. Stuttgart: Ferdinand Enke; 1898. [ Google Akademik ]
    7. Blazso G, Gábor M, Rohdewald P. Pinus pinaster Ait'ten prosiyanidin içeren özütlerin antienflamatuar aktiviteleri. oral ve kutanöz uygulamadan sonra. Pharmazie. 1997; 52 : 380-382'de açıklanmaktadır. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
    8. Devaraj S, Vega-López S, Kaul N, Schönlau F, Rohdewald P, Jialal I. Polifenoller açısından zengin bir çam kabuğu özütü ile takviye plazma antioksidan kapasitesini arttırır ve plazma lipoprotein profilini değiştirir. Lipidler. 2002; 37 : 931–934'te açıklanmaktadır. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
    9. Majno G, Joris I. Hücreler, dokular ve hastalık: genel patolojinin ilkeleri. 2. baskı. New York (NY): Oxford University Press; 2004. [ Google Akademik ]
    10. Medzhitov R. Enflamasyonun kaynağı ve fizyolojik rolleri. Doğa. 2008; 454 : 428-435. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
    11. Nehring SM, Bhimji SS. C reaktif protein (CRP) Treasure Island (FL): StatPearls Yayınları; 2017. [ Google Akademik ]
    12. Yamashita H, Shimada K, Seki E, Mokuno H, Daida H. Kararlı ve kararsız angina pektoriste interlökinler, interferon ve C-reaktif protein konsantrasyonları. J Cardiol. 2003; 91 : 133–136. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
    13. Ticinesi A, Lauretani F, Nouvenne A, Porro E, Fanelli G, Maggio M, Meschi T. Akut enfeksiyon nedeniyle hastaneye yatırılan geriatrik hastalarda C-reaktif protein (CRP) ölçümü. Eur J Intern Med. 2017; 37 : 7-12. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
    14. Peng Q, Wei Z, Lau BH. Pycnogenol, insan vasküler endotel hücrelerinde tümör nekroz faktörü-a ile indüklenen nükleer faktör kappa B aktivasyonunu ve adezyon molekülü ekspresyonunu inhibe eder. Cell Mol Life Sci. 2000; 57 : 834–841. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
    15. Belcaro G, Cornelli U, Luzzi R, Cesarone MR, Dugall M, Feragalli B, Errichi S, Ippolito E, Grossi MG, Hosoi M, Cornelli M, Gizzi G. Pycnogenol® takviyesi metabolik sendromlu hastalarda sağlık risk faktörlerini iyileştirir . Phytother Arş. 2013; 27 : 1572-1578. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
    16. Luzzi R, Belcaro G, Hosoi M, Feragalli B, Cornelli U, Dugall M, Ledda A. Pycnogenol® Minerva Ginecol'lu peri-menopozal kadınlarda kardiyovasküler risk faktörlerinin normalizasyonu. 2017; 69 : 29–34. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
    17. Belcaro G, Cesarone MR, Errichi S, Zulli C, Errichi BM, Vinciguerra G, Ledda A, Di Renzo A, Stuard S, Dugall M, Pellegrini L, Gizzi G, Ippolito E, Ricci A, Cacchio M, Cipollone G , Ruffini I, Fano F, Hosoi M, Rohdewald P. Pycnogenol ile tedavi edilen osteoartritli hastalarda C-reaktif protein, plazma serbest radikalleri ve fibrinojen değerlerindeki değişiklikler. Redox Rep.2008 ; 13 : 271-276. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
    18. Schäfer A, Chovanová Z Muchová J Sumegová K Liptáková A, Duracková Z COX-1 Devamlı S. inhibisyonu ve (Piknojenol) Fransız deniz çam ağacı kabuğunun özüt sindirilmesinden sonra insan gönüllülerin plazmasında COX-2 etkinliği Biomed Pharmacother. 2006; 60 : 5-9. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
    19. Enseleit F, Sudano I, Périat D, Winnik S, Wolfrum M, Flammer AJ, Fröhlich GM, Kaiser P, Hirt A, Haile SR, Krasniqi N, Madde CM, Uhlenhut K, Högger P, Neidhart M, Lüscher TF, Ruschitzka F, Noll G. Stabil koroner arter hastalığı olan hastalarda Pycnogenol'ün endotel fonksiyonu üzerindeki etkileri: çift kör, randomize, plasebo kontrollü, çapraz çalışma. Eur Heart J. 2012; 33 : 1589–1597. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
    20. Tang Y, Mantar E, Xu A, Lan HY. C-reaktif protein ve yaşlanma. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2017; 44 (Ek 1): 9–14. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
    21. Picot J, Hartwell D, Harris P. Sistematik incelemeler ve meta analizler kontrol listesi için tercih edilen raporlama öğeleri. Southampton: NIHR Dergiler Kütüphanesi; 2012. [ Google Akademik ]
    22. Jadad AR, Moore RA, Carroll D, Jenkinson C, Reynolds DJ, Gavaghan DJ, McQuay HJ. Randomize klinik çalışmaların raporlarının kalitesinin değerlendirilmesi: körlük gerekli mi? Kontrol Kliniği Denemeleri. 1996; 17 : 1–12. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
    23. Higgins JP, Thompson SG, Deeks JJ, Altman DG. Meta-analizlerde tutarsızlığı ölçme. BMJ. 2003; 327 : 557-560. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
    24. Cesarone MR, Belcaro G, Stuard S, Schönlau F, Di Renzo A, Grossi MG, Dugall M, Cornelli U, Cacchio M, Gizzi G, Pellegrini L. Hipertansiyonda böbrek akışı ve fonksiyonu: Hipertansif katılımcılarda Pycnogenol'ün koruyucu etkileri - kontrollü bir çalışma. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2010; 15 : 41-46. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
    25. Drieling RL, Gardner CD'si, Ma J, Ahn DK, Stafford RS. Çam kabuğu özütünün kardiyovasküler hastalık risk faktörleri üzerinde hiçbir yararlı etkisi yoktur. Arch Intern Med. 2010; 170 : 1541–1547. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
    26. Hayden MS, Ghosh S.NF-κB'nin TNF ailesi sitokinleri tarafından düzenlenmesi. Semin Immunol. 2014; 26 : 253-266. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
    27. Jin X, Chen M, Yi L, Chang H, Zhang T, Wang L, Ma W, Peng X, Zhou Y, Mi M. Delphinidin-3-glukozit, insan göbek damar endotel hücrelerini oksitlenmiş düşük yoğunluklu lipoproteine ​​karşı korur. AMPK / SIRT1 sinyal yolu yoluyla otofaji yukarı regülasyonu ile indüklenen yaralanma. Mol Nutr Gıda Arş. 2014; 58 : 1941–1951. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
    28. Salazar J, Martínez MS, Chavez-Castillo M, Núñez V, Añez R, Torres Y, Toledo A, Chacín M, Silva C, Pacheco E, Rojas J, Bermúdez V. C-reaktif protein: derinlemesine bir görünüm yapıya, işleve ve düzenlemeye. Int Sch Res Bildirimleri. 2014; 2014 : 653045. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
    29. Agrawal A, Cha-Molstad H, Samols D, Kushner I. İmmünoloji. 2003; 108 : 539-547. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
    30. Watanabe H, Fan B, Ikuyama S. Fransız deniz çamı özütü olan Pycnogenol, RAW264.7 hücrelerinin RANKL ile uyarılan osteoklast farklılaşmasını bastırır; Endokrin Derneği'nin 93. Yıllık Toplantısı & Fuarı; 4–7 Haziran 2011; Boston, MA. Washington, DC: Endokrin Derneği; 2011. s. P1 – P191. [ Google Akademik ]
    31. Rohdewald PJ. Pycnogenol®, Fransız deniz çamı kabuğu ekstresi. İçinde: Coates PM, editör. Diyet takviyeleri ansiklopedisi. 2. baskı. New York (NY): Marcel Dekker; 2005. sayfa 545-553. [ Google Akademik ]
    32. Fan B, Dun SH, Gu JQ, Guo Y, Ikuyama S.Pycnogenol, proenflamatuar sitokinlerin salımını ve kısmen NF-charB ve AP-1 aktivasyonunu inhibe ederek perilipin 2'nin ekspresyonunu zayıflatır. PLoS One. 2015; 10 : e0137837. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
    33. Gulati OP. Kronik venöz yetmezlikte ve ilgili venöz bozukluklarda Pycnogenol®. Phytother Arş. 2014; 28 : 348-362. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

    Yorum yap


    • #3




      Nitrik Oksit: Şaşırtıcı Gaz Nörotransmiter



      05 kasım, 2019
      Nitrik oksit ile ilgili bir şeyler duydunuz mu? Vücudunuz nitrik oksitsiz yapamz, çünkü uyku, güç ve hatta cinsellikte bile bir rol oynuyor.

      Takotsubo Kardiyomiyopatisi veya Kırık Kalp
      Orfidal Nedir? Etkileri Nelerdir?
      Kısırlıkla Yüzleşmek - Zor Bir Görev

      Nitrik oksit, şaşırtıcı fonksiyonlara sahip bir nörotransmiterdir. Örneğin, hafızamıza yardımcı olur, uykumuzun kalitesini düzenler ve cinsel ilişkilerimizi bile destekleyebilir. Bu yazıda nasıl çalıştığını detaylı olarak inceleyeceğiz. Milyonlarca madde vücudumuzda sürekli dolaşım halindedir. Bunlardan bazıları, diğer şeylerin yanı sıra davranışımızı düzenleyen nörotransmiterlerdir. Özellikle, bugün biraz bilinmeyen bir bileşik olan nitrik oksidin rolünden bahsedeceğiz.
      Sinirbilimi: Beynini Keşfetmek adlı kitaplarında, Mark F. Bear, Barry W Connors ve Michael A. Paradiso nitrik oksidin (NO) amino asit arginininden üretildiğini ve hücreler arası haberci olarak işlev gördüğünü açıklıyor. Aslında, nitrik oksit bir tür egzotik kimyasal habercidir. Sinir sistemimizde hücre zarı tarafından nüfuz edilmeye açık küçük bir maddedir. Diğer transmiter moleküllerden daha serbest şekilde dağılır. Aslında, “hücrelere nüfuz eder ve arkasındaki diğer hücreleri etkiler” (Bear, Connors ve Paradiso, 2016, s. 162). Buna ek olarak, lipitte çözünebilen bir moleküldür ve sinir sistemimizde bir nörotransmiter olarak işlev görür. Aynı zamanda vücut fonksiyonlarımızın bir kısmı ile de ilgilidir. Bu nedenle keşfi, farklı araştırma türlerine yol açmıştır. Örneğin, Duarye, Espinoza, Díaz, Sánchez, Lee Eng, Mijangos ve Barragán klinik etkilerini incelemiş ve Meksika İç Hastalıkları Dergisi‘nde bilimsel bir makale yayınlamıştır.

      Nitrik oksit önemi nedir?
      Bu gaz molekülünün sinir sistemimizde gerçekleştirdiği işlevleri anladığımızda ne kadar önemli olduğunu görebiliriz. Bazılarına bir bakalım:
      • Bağışıklık sistemimizin performansını artırır.
      • Hafıza süreçlerimizin dinamiklerini destekler.
      • Nitrik oksit, koku gibi duyuları kullanmamıza yardımcı olur.
      • Enflamasyonu ve kanın pıhtılaşmasını azaltmaya yardımcı olur.
      • Kaslarımıza daha fazla dayanıklılık verir ve onları geliştirip güçlendirmeye yardımcı olur.
      • Son olarak, mide fonksiyonlarında önemli bir rol oynar.
      Bazı yazarlar nitrik oksidin, onu bir nörotransmiter olarak adlandırabilmemiz için gerekli tüm kriterleri karşılamadığını düşünüyor. Bu gaz molekülünün nöromodülatör fonksiyonlarını yerine getirdiğini iddia eden başka yazarlar da vardır.

      Nitrik oksit hakkında ilginç bilgiler
      Nitrik oksit sadece yukarıda açıklanan fonksiyonlara katkıda bulunmakla kalmaz, aynı zamanda başka şaşırtıcı fonksiyonlara da sahiptir. Nitrik oksit, erektil dokularda esastır ve aynı zamanda huzurlu bir uyku çekmemize de yardımcı olur.

      Cinsel ilişkideki etkisi
      Erektil dokularla ilgili olarak, nitrik oksit, başka bir nörotransmiter olan asetilkolin ile kombinasyon halinde çalışır. Vazoaktif bağırsak peptidi parasempatik sinir terminalleri tarafından salınır ve bu klitoris ve penisin arterlerinde düz kas hücrelerinin gevşemesine neden olur. Sonuç olarak, normal olarak sarkmış olan arterler kanla doldurulur ve bu da organların yayılmasını sağlar. Başka bir deyişle cinsel organlarımız nitrik oksit sayesinde şişer. Bu nedenle, klitoris ve penis üzerindeki etkisinden dolayı cinsel ilişki için çok önemlidir. Erektil disfonksiyonu gidermek için kullanılan ilaçlar bile nitrik oksidin fonksiyonlarından faydalanır ve bu, kanın penise akışını kolaylaştırır. Günümüzde viagra, bu ilaçların en bilinenlerinden biridir ve nitrik oksidin sinir uçlarına salınmasına yardımcı olur.

      Uykumuzdaki etkisi
      Yukarıda bahsettiğimiz ikinci yarar, nitrik oksidin uykumuzun kalitesini ve süresini etkilemesidir. Peki ya bunu nasıl yapıyor? Aslında, yaptığı şey, mesajların belirli nöronlara ulaşmasını geciktirmek, böylece bizi uyandırmak için sinyal göndermesine yol açacak beyin aktivasyonunu geciktirmeye yardımcı olmaktır. Bu nörotransmitterin uyku kalitesini artırmadaki fonksiyonunun, bu gaz molekülünün seviyeleri uyanıklık sırasında en yüksek seviyelerde olduğundan, anlaşılması biraz karmaşık olabilir. Ayrıca uyku yoksunluğu olduğunda da hızla yükselirler. Biraz daha teknik konuşmak gerekirse, bu gaz molekülünün yaptığı, REM dışı uykuyu destekleyen bir madde olan adenosin salınımını tetiklemektir ve bu uyanıklığı destekleyen nöronların aktivitesini baskılayan şeydir. Özet olarak, nitrik oksit diğer nörotransmiterler kadar önemlidir. Sinir sistemimizde birçok işlevi yerine getirir ve sağlıklı bir şekilde çalışmasına yardımcı olur. Şaşırtıcı değil mi? Nitrik oksit sayesinde kanımız doğru şekilde pıhtılaşır, iyi uyuyabilir, güçlenebilir, kendimizi savunabilir, çeşitli aroma tiplerini tanıyabilir ve hatta orgazma daha kolay ulaşabiliriz.

      Yorum yap


      • #4
        Pycnogenol ® ' un İn Vitro Hayvan ve İnsan Çalışmalarından Bilişsel Yaşlanma Üzerine Etkinliğinin ve Mekanizmalarının Değerlendirilmesi

        Tamara Simpson , * Christina Kure ve Con Stough
        Yazar bilgileri Madde notları Telif Hakkı ve Lisans bilgileri Uyarı

        Öz
        Beyin yaşlanması, beynin yapısındaki değişiklikleri, nöronal aktiviteyi ve biyokimyasal profili geniş ölçüde kapsayan karmaşık ve çok faktörlü bir süreçtir. Beyin işlevindeki bu değişiklikler aynı zamanda bilişsel işlevdeki yaşa bağlı varyasyonlarla da ilişkilendirilmiştir. Son araştırmalar yaşlı insanlarda oksidatif stresin artmasının ve bilişin azalmasının rolünü önermektedir. Bu nedenle, antioksidanların bilişsel performans üzerindeki etkilerini inceleyen çalışmalar, özellikle çoğu Batı ülkesinde yaşlı popülasyonlarındaki artış bağlamında önemlidir. Böyle bir antioksidan olan Pycnogenol, Fransız deniz çamının kabuğundan elde edilen standart bir bitki bazlı ekstrakttır ve iltihabı tedavi etmek ve sağlığı iyileştirmek için uzun bir tarihsel kullanıma sahiptir. Daha yakın zamanlarda, Pycnogenol 100'den fazla araştırma denemesine tabi tutulmuştur.Standartlaştırılmış ekstraktı kullanan in vitro ve hayvan çalışmaları, Pycnogenol'ün multimodal bir etkisini göstermiştir ve birçok insan çalışması, kronik uygulamadan sonra bilişsel işlevde iyileşmeler göstermiştir. Bu yazıda, bu çalışmaları Pycnogenol kaynaklı biyolojik ve bilişsel değişiklikleri anlama bağlamında gözden geçiriyoruz ve Pycnogenol'ün nörobilişsel fonksiyonu iyileştirme olasılıklarını değerlendiriyoruz.

        Anahtar Kelimeler: Pycnogenol®, yaşlanma, biliş, bellek, RCT - randomize kontrollü çalışma

        Giriş
        Bu yazının amacı adı altında Piknojenol ticaret, patentli Fransız denizcilik çam kabuğu ekstresi antioksidatif özelliklerine ilişkin mevcut mekanik ve etkinlik çalışmaları etmektir ® (PYC Pinus pinaster . Ssp Atlantica , UK Horphag Araştırma Ltd.,:, Pinaceae Cenevre, İsviçre) ve bu mekanizmaların yaşlanmada bilişsel işlevi nasıl desteklediğini gösterir. PYC, çeşitli kronik hastalıklar için bir besin takviyesi ve biyoaktif bir ilaç olarak kullanılır. İnsan klinik çalışmaları, PYC'nin bilişsel yetenek alanlarını ve in vitro ve in vivo geliştirdiğini göstermiştir.hayvan ve insan çalışmaları, etki mekanizmalarını, özellikle güçlü antioksidatif özelliklerinin yanı sıra anti-enflamatuar ve vasküler fonksiyonları değerlendirmiştir. Bir bireyin bilişsel yeteneğini sürdürmek ve sürdürmek ve farklı hastalık durumlarındaki biyokimyasal profili ve semptom şiddetini değiştirmek için terapötik potansiyele sahip uygun maliyetli müdahaleler, bilimsel topluluk içindeki ilgiyi teşvik etmiştir ve özellikle yaşlı nüfuslar için önemli hedeflerdir.

        Pycnogenol nedir?
        PYC, Fransız deniz çamının kabuğundan elde edilen bitki bazlı bir ekstrakttır. Fransa'nın güneybatı kıyılarında yetişir. Çam kabuğu özleri geleneksel olarak kullanılmıştır ve yaraları tedavi etmek için en azından MÖ 400 civarında Hipokrat (iltihap) ve 1479 civarında Hans Minner'a kadar uzanmaktadır ( Drehsen, 1999 ). Standartlaştırılmış ekstrakt, monomerler (kateşin, epikateşin ve taksifolin), yoğunlaştırılmış flavonoidler (prosiyanidinler / proantosiyanidinler olarak sınıflandırılır) ve fenolik asitler (sinnamik asitler ve diğer glikozitler) ( Petrassi ve diğerleri, 2000 ; Rohdewald, 2005 ; bakınŞekil 1). Yutulduktan sonra, bu fenolik bileşikler biyotransformasyona uğrar ve daha sonra kolon tarafından kan dolaşımına emilebilen ve dokulara ve organlara taşınabilen daha küçük, biyoyararlanabilen moleküller veren mikrobiyal enzimler tarafından kolonda parçalanır ( Trebatická ve Ďuračková, 2015 ). Beslenme preparatı ezilmiş kabuktan ekstrakte edilir, ardından patentli bir ekstraksiyon işlemi yapılır ( Rohdewald, 2002 ). Ham kabuğun kalitesi ve saflığı, Fransız bağımsız düzenleyici ve kontrol kuruluşu, Fransız Normlar Birliği Française des Normes, AFNOR (Association Française des Normes, AFNOR: Packer ve diğerleri, 1999) tarafından değerlendirilir.) ve ABD Farmakopesinde (USP) “Deniz çamı özü” monografına uygundur. PYC çoğu ülkede reçetesiz satılan bir ürün olarak, tablet veya kapsül formunda 20 ila 100 mg arasında değişen dozlarda mevcuttur ( Rohdewald, 2002 ) ve çok az yan etkisi ve yüksek güvenlik seviyesi ile iyi tolere edilebilirlik göstermiştir. ( Rohdewald, 2005 ). Pycnogenol için Amerikan Bilimsel ve Klinik Monografı Botanik Konseyi'nin yakın tarihli bir güncellemesine dayanarak ( Amerikan Botanik Konseyi, 2019), bağımsız bir toksikoloji uzmanları panelinin PYC'yi klinik güvenlik ve klinik öncesi toksikoloji verilerine dayanarak genellikle güvenli (GRAS) olarak sınıflandırdığı belirtilmektedir. Ek olarak, PYC için bilinen bir kontrendikasyon olmasa da, 6 yaşın altındaki çocukların PYC kullanmaması ve PYC'nin gebeliğin ilk 3 ayında önlem olarak alınmaması önerilir. 91 insan klinik çalışmasının verileri (6.849 kişi), olumsuz olayların (AE) sıklığının% 2.4 olduğu güvenlik PYC'sini bilgilendirmiştir; ve sağlıklı katılımcılarda, küresel AE oranı% 0.1'dir. Ayrıca, klinik çalışmalarda bildirilen AE'ler, PYC'nin kullanım süresi veya dozu ile ilgisizdir. En sık bildirilen AE gastrointestinal rahatsızlıktır; bu nedenle PYC'nin yiyecekle birlikte alınması tavsiye edilir. Bildirilen diğer AE'ler baş dönmesidir,
        Resim, resim vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı fphar-10-00694-g001.jpg
        Şekil 1
        Pycnogenol'ün (PYC) ana bileşenleri olan kateşin ve epikateşin alt birimlerinden oluşan bir prosiyanidin molekülünün yapısal temsili. Kateşin ve epikateşin birimleri, farklı bağlarla, ana C4-C8 bağları ve C4-C6 bağları ile dodecamerlere kadar farklı zincir uzunluklarına sahip C4-C8 bağları ile bağlanabilir.

        Çok bileşenli bileşimi nedeniyle, PYC bildirilen çoklu sağlık yararlarına yol açan çeşitli eylemlere sahiptir. PYC, geniş çapta incelenmiştir ve diyabet ( Spadea ve Balestrazzi, 2001 ; Liu ve diğerleri, 2004a ; Liu ve diğerleri, 2004b ), kardiyovasküler sağlık ( Fitzpatrick ve diğerleri, 1998 ; Liu ) dahil olmak üzere koşulların iyileştirilmesinde umut verici etkilere sahip olduğu gösterilmiştir . ve diğerleri, 2000 ; Valls ve diğerleri, 2016 ), astım ( Hosseini ve diğerleri, 2001 ; Lau ve diğerleri, 2004 ; Shin ve diğerleri, 2013 ), osteoartrit ( Farid ve diğerleri, 2007 ; Belcaro ve diğerleri ., 2008a ;Belcaro ve diğerleri, 2008b ), cinsel bozukluklar ( Stanislavov ve Nikolova, 2003 ; Aoki ve diğerleri, 2012 ; Kobori, 2015 ), venöz yetmezlik ( Petrassi ve diğerleri , 2000 ; Cesarone ve diğerleri, 2010 ; Gulati, 2014 ) ve dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu dahil nörolojik bozukluklar ( Chovanová ve ark. 2006 ; Dvořáková ve ark. 2006 ; Trebatická ve ark. 2006 ) ve bilişsel bozukluk ( Maimoona ve ark. 2011 ). Bu derlemenin amaçları doğrultusunda, PYC'nin antioksidatif aktivitesini, bu aktivitenin yaşlanma ile ilişkisini ve bu mekanizmaların bilişsel fonksiyonu nasıl desteklediğini karakterize ediyoruz.

        Yaşlanan Beyinde Bilişsel İşlev ve Oksidatif Stres
        Biliş, genellikle bilgiyi hatırlama ve hatırlama ve bilgiyi mantıklı ve soyut olarak kullanma yeteneğini gerektiren zihinsel süreçleri ve sürekli dikkat gerektiren görevleri ifade eden kolektif bir terimdir ( Budson ve Price, 2005 ). Bilişsel bozulma veya bozulma, ilerleyen yaşın bir ayırt edici özelliği olmakla birlikte, bireyin aktif, üretken ve sağlıklı bir yaşam tarzına öncülük etme potansiyelini etkileyen fonksiyonel kayıpların olduğu durumlarda sonuçlar daha sinsidir. Beyin yapısı, sinirsel aktivite ve biyokimyasal profildeki değişikliklerin, azaltılmış bilişsel yeteneğin ilişkili fonksiyonel kayıplarına katkıda bulunduğuna inanılmaktadır ( Sohal ve Orr, 2012). Özellikle oksidatif stres, artmış iltihaplanma ve vaskülatüre hasar artışı, yaşa bağlı bilişsel gerilemede rol oynar ( Teunissen ve ark. 2003 , Ansari ve Scheff, 2010 ; Jomova ve ark. 2010 ; Waldstein ve Elias , 2015 ). Oksidatif stres, serbest radikallerin [reaktif oksijen türleri (ROS)] ve antioksidan sistemin üretiminde bir dengesizliktir. Yaşlılarda, yaşa bağlı oksidatif stres çok faktörlüdür, serbest radikallerin artan üretimi, antioksidan enzimlerin azaltılmış aktiviteleri, azalmış antioksidan seviyeleri ve oksidatif hasarın zayıflamış onarımı ile işaretlenmiştir ( Rybka et al., 2011). Yaşlanma sırasında, kalıcı oksidatif stresin varlığı ve antioksidan destek eksikliği beyindeki amiloid-β plaklarının üretimini arttırır, bu da nörodejeneratif hastalık, hafif bilişsel bozukluk ve Alzheimer hastalığı (AD) geliştirme riskini artırır ( Smith ve ark. 2002 ; Mariani ve diğ., 2005 ).

        Yaşlanma, antioksidan savunmanın azalması nedeniyle beynin ROS gibi serbest radikalleri temizleme kapasitesini etkiler, oksidatif stresi AD gibi genel yaşlanma ve yaşa bağlı nörodejeneratif bozuklukların önemli bir özelliği haline getirir ( Cadenas ve Davies, 2000 ; Valko ve ark., 2007 ). Antioksidan savunmaları olan veya olmayan ROS üretiminin artması, makromoleküllerin hasar görmesine, organ fonksiyonlarının bozulmasına ve hastalık gelişimine yol açar ( Finkel ve Holbrook, 2000 ). İnsan beyni oksidatif hasara karşı oldukça hassastır. Bu, özellikle 1) yüksek oksijen metabolik aktivitesi nedeniyle çeşitli faktörlerden kaynaklanmaktadır. İnsan beyni, vücudun oksijen metabolizmasının% 20'sini tüketerek nöronal aktivite için enerji sağlar ( Raichle ve ark., 2001). Bu dinamik metabolik değişim normal beyin fonksiyonu için stabil olmalıdır. Disfonksiyonel oksijen metabolizması, bilişsel gerilemeyle ilişkili nörodejeneratif bozuklukların ayırt edici özelliğidir ( Watts ve diğerleri, 2018 ); 2) yüksek konsantrasyonda çoklu doymamış yağ asitleri (PUFA'lar). PUFA'nın aşırı serbest radikal aracılı peroksidasyonunun biyokimyasal süreci, hücre zarlarında, yapıda ve fonksiyonda tahribata neden olur ( Syslová ve diğerleri, 2014 ); 3) uyarıcı amino asit glutamatın sitotoksik etkisi. Glutamat reseptörleri hücrelerin yüzeyinde bulunur ve bu nedenle uyarıcı fonksiyonunu sadece hücre dışı sıvı yoluyla uygulayabilir ( Zhou ve Danbolt, 2014). Glutamat reseptörleri aşırı derecede aktive edilirse, artan glutamat sinir hücrelerini aşırı uyarır, onları depolarize eder (eksitotoksisite olarak bilinir) ve sonunda hücre ölümüne yol açabilir ( Kritis ve diğerleri, 2015 ); 4) insan vücudunun diğer organlarıyla karşılaştırıldığında, beyin düşük glutatyon peroksidaz (GPx) ve katalaz (CAT) nedeniyle antioksidan mekanizmaları azaltmıştır ( Packer, 1992 ). Hem GPx hem de CAT, moleküler bağlara, hücre zarlarına ve DNA'ya zarar vermemek için faydalı ROS seviyelerini korumaya yardımcı olmak için hidrojen peroksidi suya ve oksijene indirgemektedir ( Basu, 2010 ).

        Ayrıca, bakır, demir ve çinko gibi esansiyel biyometaller çeşitli biyolojik süreçlerde yer alır ve canlı organizmaların hayatta kalması için gereklidir. Bu biyometaller, özellikle demir ve bakır, oksitleyici ve indirgeyici güçleri (redoks potansiyeli) nedeniyle kimyasal reaksiyonların hızını artırarak etki ederler ( Greenough ve diğerleri, 2013 ). Oksijenin taşındığı ve / veya metabolize edildiği bu süreçten dolayı , Fenton reaksiyonu yoluyla oluşan serbest radikal oluşumu (süperoksit ve hidroksil radikalleri) ve diğer ROS, beyindeki oksidatif stres riskini artırır ( Winterbourn, 1995 ; Jomova ve Valko, 2011). Antioksidan korumanın yüksek metal konsantrasyonu lehine ezildiği biyometallerin bu parçalanması veya dishomeostazı, AD'den etkilenen beyindeki artmış oksidatif stresin kanıtlarıyla nörotoksisite durumuna yol açar ( Jomova et al., 2010 ; Jomova ve Valko, 2011 ). Oksidatif stresin sadece AD'nin erken bir özelliği değil, aynı zamanda hastalık durumuna yol açan mekanizma olduğu ileri sürülmüştür ( Ansari ve Scheff, 2010). AD hastalarının yaşadığı bilişsel bozukluklar, bireyin günlük işleyişini ciddi şekilde etkiler. Yeni bilgileri hatırlayamıyorlar ve karmaşık görevleri yerine getiremiyorlar, dil işlevleri ve görsel-uzamsal yeteneklerle ilgili sorunları var ve iyi karar verme becerilerini yitiriyorlar ( McKhann vd., 2011 ).

        Bu yaşlanma mekanizmaları ve nörodejeneratif hastalıkların ayırt edici özellikleri nedeniyle, yaşlı bireylerin bilişsel işlevi sürdürmek ve artan oksidatif stres riskini azaltmak için antioksidan özelliklere sahip diyet müdahaleleri tüketmesi yararlı olabilir ( Simpson ve ark., 2015 ). Bunun ışığında, PYC'nin antioksidan mekanizmaları aşağıda tartışılmaktadır.

        Pycnogenol'ün Antioksidatif Aktivitesi
        Antioksidan ve çeşitli biyomodülatör etkileri nedeniyle, PYC bilişsel işlevi iyileştirmede potansiyel faydalara sahiptir, çünkü bir regülatör görevi görür ve hücreleri 1) güçlü bir serbest radikal temizleyici olarak korur; 2) DNA'nın hasardan korunması; 3) antioksidan enzimlerin sentezinin arttırılması; ve 4) diğer endojen antioksidanların (C vitamini, E vitamini ve glutatyon) oksidatif hasardan korunması ( Packer ve diğerleri, 1999 ; Rohdewald, 2002 ). Antioksidan etkilerini gösteren PYC'nin dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu olan çocuklarda DNA'ya oksidatif hasarı azalttığı gösterilmiştir ( Chovanová ve ark. 2006). Erektil disfonksiyondan muzdarip bir grup hastada, plazma antioksidan aktivitesi toplam kolesterolü önemli ölçüde arttırdı ve PYC müdahalesine yanıt olarak düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol azaldı ( Ďuračková ve ark. 2003 ). Oksidatif stres toksisitesine (akrolein kaynaklı) maruz kalan kültürlenmiş nöroblastom hücreleri üzerinde yapılan deneyler, PYC ile ön tedavinin, sonraki sitotoksisiteyi, protein hasarını, lipit peroksidasyonunu ve hücre ölümünü önemli ölçüde azalttığını göstermiştir ( Ansari ve ark., 2008 ). Ayrıca, demans, PYC ve E vitamini hayvan modellerinde, beyin korteksinde ve hipokampusta bilişsel eksiklikleri ve oksidatif hasarı hafifletmiştir ( Ishrat ve ark., 2009). Klinik çalışmalar PYC'nin antioksidan fonksiyonunu göstermiştir. Örneğin, sağlıklı yetişkinlere 6 haftalık bir PYC müdahalesi (150 mg / gün), antioksidan aktivitenin bir biyobelirleyicisi olan plazma oksijen radikal absorbans kapasitesinde (ORAC) önemli bir artışla sonuçlandı ( Devaraj ve diğerleri, 2002 ). Ek olarak, sigara içmeyenlerden daha fazla oksidatif strese sahip sigara içenlerde, PYC takviyesi (50 mg / gün) reaktif oksidatif türlerin (reaktif oksijen metabolitleri testinin türevleri) plazma seviyelerini düşürdü ve artmış antioksidan potansiyel (biyolojik antioksidan potansiyel testi) ( Belcaro ve diğerleri, 2013 ).

        Araştırmacılar ayrıca bilişsel bozukluklarla ilişkili koşullara fayda sağlayabilecek ek farmakolojik eylemler de ortaya koymuşlardır. Bir çalışma, PYC'nin sadece antioksidan aktivite uygulamakla kalmayıp aynı zamanda plazma yüksek yoğunluklu lipoproteini arttırdığını ve serum düşük yoğunluklu lipoproteini azalttığını, bu da lipit profili üzerinde ek faydalar olduğunu gösterdi ( Stough ve ark., 2012b ). Eritrosit membran akışkanlığı üzerine yapılan bir çalışmada, PYC'ye yanıt olarak daha fazla membran yüzey akışkanlığı ve ayrıca metal iyonlarını şelatlamadan veya serbest radikalleri söndürmeden veya her ikisinden de lipit peroksidasyonuna karşı korumanın başka bir sonucu bulundu ( Sivonová ve diğerleri, 2004 ). Bilindiği gibi lipoproteinlerin yaşlılarda bilişsel bozukluklarla ilişkili olduğu ( Van Exel ve ark., 2002)), bu mekanizma bilişin geliştirilmesinde de önemli olabilir. PYC ayrıca antimutagenik etkileri yoluyla genetik hasarın korunmasında potansiyel bir rol oynamıştır ( Križková ve ark., 2008 ). Kemirgen modellerinde beta-amiloid kaynaklı apoptozda DNA bölünmesinin azaldığı görülmüştür ( Peng ve ark., 2002 ). Bununla birlikte, PYC'nin genetik etkileri üzerine araştırmalar başlangıçta olduğundan, bu genetik mekanizmaların klinik kullanımını belirlemek için bu bulguların daha fazla araştırılması gerekmektedir. Bu çalışmalardan elde edilen bulgular, PYC'nin potansiyel bir bilişsel arttırıcı olarak sahip olabileceği çoklu rolleri de desteklemektedir ( Liu ve diğerleri, 2000 ).

        Mekanik olarak, PYC hem oksijen hem de azottan türetilen serbest radikalleri hedefler. Daha yüksek konsantrasyonlarda nitrik oksit (NO) zararlı ve nöroenflamasyon ve nörodejenerasyona katkıda bulunurken, normal fizyolojik seviyelerde NO'nun rolü, nörotransmisyon için beyindeki ayrılmazdır (serotonin, dopamin ve norepinefrin), nöromodülasyon ve sinaptik plastisiteyi modüle eder ( Dvořáková ve diğerleri, 2006 ). Bu nedenle beyindeki NO üretim dengesi bilişsel sağlığın ayrılmaz bir parçasıdır. Hayvan deneyleri öğrenme ve hafızanın beyindeki NO üretimini artırdığını göstermiştir ( Paul ve Ekambaram, 2011). PYC, NO'nun endotelyal hücre üretiminin düzenlenmesine yardımcı olarak ya da kan akışını artıran, aynı zamanda vücuttaki besin maddelerinin beyin dahil tüm organlara oksijenlenmesini ve taşınmasını düzenleyerek vazodilatasyonu inhibe eder veya artırır ( Fitzpatrick ve diğerleri, 1998 ; Finkel ve Holbrook) , 2000 ). Kan damarlarını gevşetme ve onları daha esnek hale getirme eylemi sadece beyne fayda sağlamakla kalmaz, aynı zamanda daha iyi dolaşım nedeniyle kardiyovasküler sistem ve tüm vücut üzerindeki talebi azaltır.

        PYC'nin uyarılmış makrofaj hücre kültürleri üzerindeki bağışıklık tepkisini taklit eden etkileri, PYC, M1'in en aktif metabolitinin (δ- (3,4-dihidroksifenil) -lac-valerolakton), nitrik oksit oluşumunu engelleyerek anti-inflamatuar etkilere aracılık ettiğini tespit etti. ve indüklenebilir nitrik oksit sentaz (iNOS) upregülasyon üretimi ( Uhlenhut ve Högger, 2012 ). Ayrıca, M1'in bu hücresel alım ile eritrositler, monositler ve endotelyal hücrelerde biriktiği tespit edilmiştir ve muhtemelen GLUT-1 tipi glikoz taşıyıcı ( Uhlenhut ve Högger, 2012 ) yoluyla kan-beyin bariyerini (BBB) ​​geçme kabiliyetine sahiptir. ; Kurlbaum ve ark., 2013 ). M1 metaboliti, kateşinlerden bağırsakta oluşan PYC tüketiminin bir yan ürünüdür (Kurlbaum ve diğerleri, 2013 ). Kültürlenmiş B16 melanom hücrelerini kullanan bir in vitro çalışma, PYC'nin tahlillerinde reaktif türleri bastırırken glutatyonun arttığını bulmuştur ( Kim ve ark., 2008 ). İnsan vücudundaki en önemli hücre içi antioksidan glutatyondur (GSH). GSH, ağırlıklı olarak sitozol, mitokondri ve hücre çekirdeğinde bulunan glutamat, sistein ve glisinden yapılmış benzersiz bir tripeptittir ( Berk ve diğerleri, 2008). GSH'nin birçok rolü vardır; örneğin, bir detoksifikatör görevi görür ve indirgenmiş okside glutatyona (GSH: GSSG) oranı, ilaç detoksifikasyonunu ve eliminasyonunu düzenlemek için hücre içi antioksidan redoks potansiyelinin bir markerini oluşturur; ikincisi, GSH'nin antioksidan özellikleri proteinleri, lipitleri ve nükleik asitleri serbest radikallerden, peroksitlerden ve toksinlerden korur ( Wu ve Batist, 2013 ). İlginç bir şekilde, M1'in hücrelere kolaylaştırılması, eritrositlerde GSH ile konjüge edilerek daha fazla metabolizmayı içerir ( Kurlbaum ve diğerleri, 2013 ). Bu nedenle, PYC'nin antioksidatif özellikleri, beyindeki oksidatif stresi azaltmada, BBB'yi geçemeyen diğer endojen antioksidanlardan daha yeni hale getirir ( Iuga ve ark., 2011 ).

        Tartışılan birkaç çalışma, PYC'nin antioksidan ve serbest radikal süpürücü etkilerini ve bilişsel işlevi iyileştirmede potansiyel kullanımını doğrulamaktadır (bkz. şekil 2). PYC uygulamasına yanıt olarak GSH metabolizmasının modülasyonunu araştırmak ve M1 ve GSH'nin rolünü daha da açıklamak için gelecekteki çalışmalar gerekmektedir. İlginç bir şekilde, nörogörüntüleme çalışmaları, GSY metabolizmasını ve PYC uygulamasına ilişkin bilişsel etkileri araştırmak için bir yöntem olarak henüz gerçekleştirilmemiştir. Oksidatif stresin nöroplastisiteyi etkilediği bilinmektedir, bu tür bozuklukları normalleştirme girişimleri yaşlanma ve biliş araştırmalarında büyük terapötik değere sahiptir. Nörogörüntüleme, in vivo tamamlayıcı olan yapısal, fonksiyonel ve mekanik soruların cevaplanmasına yardımcı olabilecek invaziv olmayan bir yöntemdirPYC müdahalesine yanıt olarak tartışılan hayvan, histolojik ve hematolojik çalışmalar ve insan klinik çalışmaları. Şimdi PYC'nin insanlarda bilişsel bir arttırıcı olarak etkinliğini araştıran çalışmaları gözden geçiriyoruz.
        Resim, resim vb. İçeren harici bir dosya Nesne adı fphar-10-00694-g002.jpg
        şekil 2
        Bilişsel gerilemeyi önlemek için hedeflenmiş bir tedavi olarak PYC'nin önerilen etki mekanizması. Yaş ilerledikçe, oksidatif stresin artmasına ve yağ asitlerine zarar vermesine yol açan iltihap azaltılmış antioksidan metabolizması, zamanla beyne etki edebilen, yaşa bağlı bilişsel gerileme, bilişsel bozuklukların sonucu olarak ortaya çıkan yapısal ve fonksiyonel değişikliklere neden olan yaygın mekanizmalardır ve / veya bunama. PYC, serbest radikalleri temizleme ve proteinlerin (biyomoleküllerin) oksidatif hasara karşı korunması nedeniyle şemadaki x tarafından temsil edildiği gibi bu mekanizmaları potansiyel olarak inhibe eder ( Packer ve ark. 1999 , Rohdewald, 2002 ; Ansari ve ark. 2008 ) , β amiloid kaynaklı apoptoniden nöron koruması ( Peng ve ark., 2002); Gulati, 2014 ), anti-enflamatuar etkiler ( Lau ve diğerleri, 2004 ) ve yağ asitlerinin azaltılması ( Sivonová ve diğerleri, 2004 ).

        Bilişsel Artırıcı Olarak Piknogenol
        Klinik çalışmalardan elde edilen ön bulgular, sağlıklı yetişkinlerde PYC'nin umut verici bilişsel artırıcı etkilerini göstermektedir. Luzzi ve diğ. (2011) , bir grup genç sağlıklı üniversite öğrencisinde, standart bir sağlık planı ile birlikte alındığında 8 haftalık bir PYC müdahalesinin (100 mg / gün), sürekli dikkat, hafıza ve yönetici işlevlerinde iyileşmelerle sonuçlandığını bulmuşlardır. Bu çalışmada PYC alan öğrenciler ayrıca duygudurum parametrelerinde (uyanıklık, hoşnutluk ve kaygı azalması) iyileşme göstermiş ve gerçek üniversite sınavlarında kontrol grubuna göre önemli ölçüde daha iyi performans göstermiştir. Benzer bir çalışmada, Belcaro ve arkadaşları (2014)başlangıçta oksidatif stres artışı olan genç sağlıklı profesyoneller (33 ve 55 yaş) için PYC (150 mg / gün) ve sağlıklı bir yaşam tarzı planı (kontrollü diyet ve yaşam tarzı önerileri) içeren 12 haftalık bir müdahalenin etkilerini incelemiştir. Bu yazarlar ruh hali (uyanıklık ve dikkat) ve bilişsel parametreler (epizodik bellek ve uzamsal çalışma belleği) üzerinde PYC alan kişilerde önemli gelişmeler ve kontrollerde hiçbir değişiklik görülmeden oksidatif stres markerinde% 30.4 azalma bulmuştur. Ayrıca, 3 aylık bir günlük PYC müdahalesi (150 mg / gün), çalışma belleğinde iyileşme ile sonuçlandı, ancak sağlıklı, yaşlı bireylerde konsantrasyon veya psikomotor yeteneklerde değil, oksidatif stres markeri F2-izoprostanların plazma seviyelerinde birlikte azaldı ( Ryan ve ark., 2008). Bu çalışmalardan elde edilen bulgular ümit vericidir ve şu anda PYC'nin bilişsel gerilemeyi önlemedeki potansiyel faydalarını doğrulamak için daha büyük örneklem büyüklüklerine sahip denemeler yürütülmektedir ( Stough ve ark., 2012b ).

        Sonuçlar
        Yakınsak kanıtlar, PYC'nin biyomodülatör etkilerinin vasküler, antienflamatuar, nöroprotektif ve antioksidan süreçler de dahil olmak üzere bilişi destekleyebilecek çeşitli mekanizmaları geliştirdiğini göstermektedir. Bilişsel işlevi geliştirmek için PYC üzerine yapılan araştırmalar, dikkat, bellek ve yürütücü işlevler de dahil olmak üzere çeşitli bilişsel alanlarda yararları gösteren ön klinik çalışmalarla birlikte büyümektedir. Daha büyük örnek büyüklüklerinde ve daha uzun tedavi koşullarında PYC kullanan gelecekteki klinik çalışmaların, bilişsel işlevi iyileştirmek için bir tedavi olarak kullanımını daha da desteklemek ve bilişsel sağlığı ve / veya iyileştirmeyi destekleyen antioksidan mekanizmaları daha da açıklamak için gereklidir ( Stough et al., 2012a). M1'in GSH ile ilgili rolünün yanı sıra PYC'nin beyin metabolitleri üzerindeki etkisini araştıran araştırmalar (örneğin, Simpson ve ark., 2019 ), in vivo beyin etkilerini ve PYC mekanizmalarını aydınlatmak için umut vaat eden bir çalışma alanıdır . Ayrıca, PYC'ye yanıt olarak beyin yapısını, fonksiyonunu ve metabolizmasını araştırmak için beyin görüntüleme teknikleri gereklidir.

        Yazar Katkıları
        TS, CK ve CS makalenin tasarımına, yazılmasına ve düzenlenmesine katkıda bulundu.

        Finansman
        Yazarlar, Avustralya Araştırma Konseyi Keşif Fonu'na (DP1093825) CS'ye teşekkür eder, bu makale üzerinde çalışırken Horphag'dan ve Doug Mitchell ve Roderic O'Connor'dan hayırsever bağışlardan ek fonlar alırlar. TS, Avustralya Hükümeti Araştırma Eğitim Programı Bursu aldı.

        Çıkar Çatışması Beyanı
        Yazarlar , Horphag tarafından finanse edilen Pycnogenol ® kullanarak çalışmalar yürütmektedir . Horfag'ın makalenin hazırlanmasında veya yayınlanma kararında hiçbir rolü yoktu.

        Referanslar
        • Ansari MA, Keller JN, Scheff SW (2008). Akrolein kaynaklı sitotoksisiteyi takiben insan nöroblastoma SH-SY5Y hücrelerinde Pycnogenol'ün koruyucu etkisi . Bedava. Radiç. Biol. Med. 45 ( 11 ), 1510–1519'da açıklanmaktadır. 10.1016 / j.freeradbiomed.2008.08.025 [ PMC içermeyen makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
        • Ansari MA, Scheff SW (2010). Frontal kortekste Alzheimer hastalığının ilerlemesinde oksidatif stres . J. Neuropathol. Tecrübe. Neurol. 69 ( 2 ), 155-167. 10.1097 / NEN.0b013e3181cb5af4 [ PMC içermeyen makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
        • Aoki H., Nagao J., Ueda T., Strong JM, Schonlau F., Yu-Jing S., vd. (2012). Bir pycnogenol'ün ek klinik değerlendirmesi ® derecede erektil disfonksiyon hafif olan Japon hastaların ve L-arginin . Phytother. Res. 26 ( 2 ), 204-207. 10.1002 / ptr.3462 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
        • Basu S. (2010). Yağ asidi oksidasyonu ve izoprostanlar: oksidatif suş ve oksidatif stres . Prostaglandinler Leukot. Essent. Yağ Asitleri 82 ( 4-6 ), 219-225. 10.1016 / j.plefa.2010.02.031 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
        • Belcaro G., Cesarone MR, Errichi S., Zulli C., Errichi BM, Vinciguerra G., vd. (2008. a). C-reaktif protein varyasyonlar, plazma serbest radikaller ve Pycnogenol ile muamele osteoartrit hastalarında fibrinojen değerleri ® . Redoks Rep. 13 ( 6 ), 271-276. 10.1179 / 135100008X309019 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
        • Belcaro G., Cesarone MR, Errichi S., Zulli C., Errichi BM, Vinciguerra G., vd. (2008. b). Pycnogenol ile osteoartrit tedavisi ® . Phytother. Res. 22 ( 4 ), 518-523. 10.1002 / ptr.2376 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
        • Belcaro G., Hu S., Cesarone MR, Dugall M. (2013). Kontrollü bir çalışma, günlük 50 mg Fransız çam kabuğu özütünün (Pycnogenol ® ) alımının sağlıklı sigara içenlerde plazma reaktif oksijen metabolitlerini düşürdüğünü göstermektedir . Minerva Med. 104 ( 4 ), 439-446'da tarif edilmektedir. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
        • Belcaro G., Luzzi R., Dugall M., Ippolito E., Saggino A. (2014). Pycnogenol ® 35-55 yaş arası sağlıklı profesyonellerde bilişsel işlevi, dikkati, zihinsel performansı ve özel mesleki becerileri geliştirir . J. Neurosurg. Sci. 58 ( 4 ), 239-248'de tarif edilmektedir. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
        • Berk M., Copolov D., Dean O., Lu K., Jeavons S., Schapkaitz I., vd. (2008). Şizofreni için glutatyon öncüsü olarak N-Asetil sistein - çift kör, randomize, plasebo kontrollü bir çalışma . Biol. Psikiyatri. 64 ( 5 ), 361-368'de tarif edilmektedir. 10.1016 / j.biopsych.2008.03.004 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
        • Budson AE, Fiyat BH (2005). Bellek fonksiyon bozukluğu . N. Engl. J. Med. 352 ( 7 ), 692-699. 10.1056 / NEJMra041071 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
        • Cadenas E., Davies KJA (2000). Mitokondriyal serbest radikal üretimi, oksidatif stres ve yaşlanma . Serbest Radik. Biol. Med. 29 ( 3-4 ), 222-230. 10.1016 / S0891-5849 (00) 00317-8 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
        • Cesarone MR, Belcaro G., Rohdewald P., Pellegrini L., Ledda A., Vinciguerra G., vd. (2010). Pycnogenol ® ile kronik venöz yetmezlik ve mikroanjiyopati bulgu ve semptomlarının iyileştirilmesi : prospektif, kontrollü bir çalışma . Phytomedicine 17 ( 11 ), 835-839. 10.1016 / j.phymed.2010.04.009 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
        • Chovanová Z., Muchová J., Sivoňová M., Dvořáková M., Žitňanová I., Waczulíková I., et al. (2006). Polifenolik ekstresi, Pycnogenol Etkisi ® , dikkat eksikliği / hiperaktivite bozukluğu muzdarip çocuklarda 8-OxoGuanine düzeyine . Serbest Radik. Res. 40 ( 9 ), 1003-1010. 10.1080 / 10715760600824902 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
        • Devaraj S., Vega-Lopez S., Kaul N., Schonlau F., Rohdewald P., Jialal I. (2002). Polifenoller açısından zengin bir çam kabuğu özütü ile takviye, plazma antioksidan kapasitesini arttırır ve plazma lipoprotein profilini değiştirir . Lipidler 37 ( 10 ), 931-934. 10.1007 / s11745-006-0982-3 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
        • Drehsen G. (1999). “ 20-Antik çam kabuğundan, Pycnogenol'e kadar ” insan sağlığında Antioksidan gıda takviyelerinde . Ed. Packer L., Hiramatsu M., Yoshikawa T. (San Diego: Academic Press, 311-322. [ Google Akademik ]
        • Ďuračková Z., Trebaticki B., Novotný V., Žitňanová I., Breza J. (2003). Pycnogenol ® ile lipit metabolizması ve erektil fonksiyon gelişimi , erektil disfonksiyondan muzdarip hastalarda Pinus pinaster kabuğundan ekstrakte edilir - bir pilot çalışma . Nutr. Res. 23 ( 9 ), 1189–1198. 10.1016 / S0271-5317 (03) 00126-X [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
        • Dvořáková M., Sivoňová M., Trebatická J., Škodáček I., Waczuliková I., Muchová J., et al. (2006). Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB) çeken çocuklarda çam kabuğundan polifenolik ekstrakt Pycnogenol ® 'un glutatyon seviyesi üzerine etkisi . Redoks Rep. 11 ( 4 ), 163-172. 10.1179 / 135100006X116664 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
        • Farid R., Mirfeizi Z., Mirheidari M., Rezaieyazdi Z., Mansouri H., Esmaelli H., et al. (2007). Pycnogenol takviyesi, diz osteoartritli yetişkinlerde ağrı ve sertliği azaltır ve fiziksel işlevi iyileştirir . Nutr. Res. 27 ( 11 ), 692-697'de tarif edilmektedir. 10.1016 / j.nutres.2007.09.007 [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
        • Finkel T., Holbrook NJ (2000). Oksidanlar, oksidatif stres ve yaşlanma biyolojisi . Nature 408 ( 6809 ), 239-247. 10.1038 / 35041687 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
        • Fitzpatrick DF, Bing B., Rohdewald P. (1998). Pycnogenol'ün endotel bağımlı vasküler etkileri . J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 32 ( 4 ), 509-515. 10.1097 / 00005344-199810000-00001 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
        • Greenough MA, Camakaris J., Bush AI (2013). Alzheimer hastalığında metal dishomeostazı ve oksidatif stres . Neurochem. Int. 62 ( 5 ), 540-555'te açıklanmaktadır. 10.1016 / j.neuint.2012.08.014 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
        • Gulati OP (2014). Kronik venöz yetmezlik ve ilişkili venöz bozukluklarda Pycnogenol ® . Phytother. Res. 28 ( 3 ), 348-362'de açıklanmaktadır. 10.1002 / ptr.5019 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
        • Hosseini S., Pishnamazi S., Sadrzadeh SMH, Farid F., Farid R., Watson RR (2001). Astım tedavisinde Pycnogenol ® . J. Med. Yiyecek 4 ( 4 ), 201-209. 10.1089 / 10966200152744472 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
        • Ishrat T., Parveen K., Hoda MN, Khan MB, Yousuf S., Ansari MA, et al. (2009). Pycnogenol ve E vitamininin sıçanlarda intraserebroventriküler streptozotosin tarafından oluşturulan bilişsel bozukluklar ve oksidatif hasar üzerine etkileri . Behav Pharmacol. 20 ( 7 ), 567-575. 10.1097 / FBP.0b013e32832c7125 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
        • Iuga C., Alvarez-Idaboy JR, Vivier-Bunge A. (2011). ROS, sulu ve lipidik ortamlarda oksidatif stres koşulları altında dopaminin oksidasyonunu başlattı . J. Phys. Chem. 115 ( 42 ), 12234-12246'da açıklanmaktadır. 10.1021 / jp206347u [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
        • Jomova K., Valko M. (2011). Metal kaynaklı oksidatif stres ve insan hastalığındaki gelişmeler . Toksikoloji 283 ( 2 ), 65-87. 10.1016 / j.tox.2011.03.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
        • Jomova K., Vondrakova D., Lawson M., Valko M. (2010). Metaller, oksidatif stres ve nörodejeneratif bozukluklar . Mol. Hücre. Biochem. 345 ( 1-2 ), 91-104. 10.1007 / s11010-010-0563-x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
        • Kim YJ, Kang KS, Yokozawa T. (2008). Pycnogenol'ün anti-oksidatif etkileri ile anti-melanojenik etkisi . Gıda Cosmet. Toxıcol. 46 ( 7 ), 2466-2471. 10.1016 / j.fct.2008.04.002 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
        • Kobori Y., Suzuki K., Iwahata T., Shin T., Sadaoka Y., Sato R., vd. (2015). Seminal kalite ve L-arginin ve Piknojenol ile takviyesi aşağıdaki oligoastenoteratozoospermili sendromlu erkeklerin cinsel fonksiyonun iyileştirilmesi ® . Arch. Ital. Urol. Sinoksicam. 87 ( 3 ), 190-193. 10.4081 / aiua.2015.3.190 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
        • Kritis AA, Stamoula EG, Paniskaki KA, Vavilis TD (2015). Farklı hücre hatlarında glutamat kaynaklı sitotoksisitenin araştırılması: karşılaştırmalı / kolektif bir analiz / çalışma . Ön. Hücre. Neurosci. 9 , 91-91. 10.3389 / fncel.2015.00091 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
        • Križková L., Chovanová Z., Ďuračková Z., Krajčovič J. (2008). Bitki polifenoller in vitro aktivite antimutajen: Pycnogenol ® ve Ginkgo biloba özü (EGb 761) . Phytother. Res. 22 ( 3 ), 384-388. 10.1002 / ptr.2331 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
        • Kurlbaum M., Mülek M., Högger P. (2013). Deniz çam kabuğu özütünün (Pycnogenol) biyoaktif metabolitinin insan eritrositlerine alınmasını kolaylaştırdı . PLOS ONE 8 ( 4 ), e63197. 10.1371 / journal.pone.0063197 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
        • Lau BHS, Riesen SK, Truong KP, Lau EW, Rohdewald P., Barreta RA (2004). Çocukluk çağı astımının tedavisinde yardımcı olarak Pycnogenol ® . J. Astım 41 ( 8 ), 825-832. 10.1081 / JAS-200038433 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
        • Liu F., Lau BH, Peng Q., Şah V. (2000). Pycnogenol, vasküler endotelyal hücreleri beta-amiloid kaynaklı yaralanmalardan korur . Biol. Pharm. Boğa. 23 ( 6 ), 735-737. 10.1248 / bpb.23.735 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
        • Liu X., Wei J., Tan F., Zhou S., Würthwein G., Rohdewald P. (2004. a). Tip II diyabetli hastalarda Pycnogenol ® Fransız deniz çamı kabuğu ekstresinin antidiyabetik etkisi . Life Sci. 75 ( 21 ), 2505-2513. 10.1016 / j.lfs.2003.10.043 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
        • Liu X., Zhou H.-J., Rohdewald P. (2004. b). Fransız deniz çam kabuğu ekstresi Pycnogenol doza bağımlı olarak tip 2 diyabetik hastalarda glikozu düşürür . Diyabet Bakımı 27 ( 3 ), 839. 10.2337 / diacare.27.3.839 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
        • Luzzi R., Belcaro G., Zulli C., Cesarone MR, Cornelli U., Dugall M., vd. (2011). Pycnogenol ® takviyesi, öğrencilerin bilişsel işlevini, dikkatini ve zihinsel performansını geliştirir . Panminerva Med. 53 ( Özel Sayı 1 ), 75–82. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
        • Maimoona A., Naeem I., Saddiqe Z., Jameel K. (2011). Fransız deniz çamı kabuğu ekstresinin biyolojik, nutrasötik ve klinik yönleri üzerine bir inceleme . J. Ethnopharmacol. 133 ( 2 ), 261-277. 10.1016 / j.jep.2010.10.041 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
        • Mariani E., Polidori MC, Cherubini A., Mecocci P. (2005). Beyin yaşlanması, nörodejeneratif ve vasküler hastalıklarda oksidatif stres: genel bakış . J. Chromatogr. B 827 , 65-75. 10.1016 / j.jchromb.2005.04.023 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
        • McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H., Hyman BT, Jack CR, Jr., Kawas CH, et al. (2011). Alzheimer hastalığına bağlı demans tanısı: Ulusal Yaşlanma Enstitüsü-Alzheimer Derneği Alzheimer hastalığı için tanı kılavuzları hakkında çalışma gruplarından öneriler . Alzheimer Demansı. 7 ( 3 ), 263-269. 10.1016 / j.jalz.2011.03.005 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
        • Packer L. (1992). “ Serbest radikal parçalayıcılar ve profilaktik tedavi ve beyin hastalıklarının tedavisinde antioksidanlar ” olarak beynindeki serbest radikaller . Ed. Packer L., Prilipko L., Christensen Y. (Berlin, Heidelberg: Springer, 1-20. [ Google Akademik ]
        • Packer L., Rimbach G., Virgili F. (1999). Çam (Pinus maritima) kabuğundan prosiyanidin açısından zengin bir ekstrenin antioksidan aktivitesi ve biyolojik özellikleri, Pycnogenol . Serbest Radik. Biol. Med. 27 ( 5-6 ), 704-724'te açıklanmaktadır. 10.1016 / S0891-5849 (99) 00090-8 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
        • Paul V., Ekambaram P. (2011). Öğrenme ve hafıza süreçlerine nitrik oksit katılması . Indian J. Med. Res. 133 ( 5 ), 471-478. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
        • Peng QL, Buz'Zard AR, Lau BH (2002). Pycnogenol, nöronları amiloid-beta peptit kaynaklı apoptozdan korur . Brain Res. Mol. Brain Res 104 ( 1 ), 55-65. 10.1016 / S0169-328X (02) 00263-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
        • Petrassi C., Mastromarino A., Spartera C. (2000). Kronik venöz yetmezlikte Pycnogenol ® . Phytomedicine 7 ( 5 ), 383-388. 10.1016 / S0944-7113 (00) 80059-8 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
        • Raichle ME, MacLeod AM, Snyder AZ, Powers WJ, Gusnard DA, Shulman GL (2001). Varsayılan bir beyin fonksiyonu modu . Proc. Natl. Acad. Sci. ABD 98 ( 2 ), 676-682. 10.1073 / pnas.98.2.676 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
        • Rohdewald P. (2002). Çeşitli klinik farmakolojiye sahip bitkisel bir ilaç olan Fransız deniz çamı kabuğu ekstresinin (Pycnogenol) gözden geçirilmesi . Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 40 ( 4 ), 158-168. 10.5414 / CPP40158 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
        • Rohdewald P. (2005). “ Pycnogenol ® , Fransız deniz çamı kabuğu ekstresi ” , diyet takviyeleri ansiklopedisinde . Ed. Coates P., Blackman M., Cragg G., Levine M., Moss J., White J. (New York: Marcel Dekker, 545-553. 10.1201 / b13959-57 [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
        • Ryan J., Croft K., Mori T., Wesnes K., Spong J., Downey L., vd. (2008). Antioksidan Pycnogenol etkilerinin incelenmesi ® yaşlı popülasyonda bilişsel performans, serum lipit profili, endokrin ve oksidatif stres biyobelirteçlere . J. Psychopharmacol. 22 ( 5 ), 553-562. 10.1177 / 0269881108091584 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
        • Rybka J., Kupczyk D., Kędziora-Kornatowska K., Pawluk H., Czuczejko J., Szewczyk-Golec K., vd. (2011). Esansiyel hipertansiyonu olan yaşlı hastalarda antioksidan savunma sistemindeki yaşa bağlı değişiklikler sağlıklı kontrollere kıyasla . Redoks Rep. 16 ( 2 ), 71-77. 10.1179 / 174329211X13002357050897 [ PMC içermeyen makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
        • Shin I.-S., Shin N.-R., Jeon C.-M., Hong J.-M., Kwon O.-K., Kim J.-C., vd. (2013). Pycnogenol inhibitör etkileri ® ovalbumin kaynaklı alerjik astımda hava yolu inflamasyonu üzerinde (Fransızca denizcilik çam kabuğu ekstresi) . Gıda Cosmet. Toxıcol. 62 , 681-686. 10.1016 / j.fct.2013.09.032 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
        • Simpson T., Deleuil S., Echeverria N., Komanduri M., Macpherson H., Suo C., vd. (2019). Avustralya Araştırma Konseyi Uzun Ömür Müdahalesi (ARCLI) çalışma protokolü (ANZCTR12611000487910) zeyilname: beyin görüntüleme ve bağırsak mikrobiyota protokolü . Nutr. J. 18 ( 1 ), 1. 10.1186 / s12937-018-0428-9 [ PMC içermeyen makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
        • Simpson T., Pase M., Stough C. (2015). Yaşlanan beyinde oksidatif stresi azaltmak için bir antioksidan tedavi olarak Bacopa monnieri . Kanıta Dayalı Tamamlayıcı. Alternat. Med. 2015 , 615384. 10.1155 / 2015/615384 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
        • Sivonová M., Waczulíková I., Kilanczyk E., Hrnciarová M., Bryszewska M., Klajnert B., et al. (2004). Pycnogenol'ün eritrosit membran akışkanlığı üzerindeki etkisi . Gen. Physiol. Biophys. 23 ( 1 ), 39-51. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
        • Smith MA, Casadesus G., Joseph JA, Perry G. (2002). Amiloid-β ve τ, yaşlanma ve Alzheimer beyninde antioksidan işlevlere hizmet eder . Serbest Radik. Biol. Med. 33 ( 9 ), 1194–1199'da açıklanmaktadır. 10.1016 / S0891-5849 (02) 01021-3 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
        • Sohal RS, Orr WC (2012). Redoks stres yaşlanma hipotezi . Serbest Radik. Biol. Med. 52 , 539-555. 10.1016 / j.freeradbiomed.2011.10.445 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
        • Spadea L., Balestrazzi E. (2001). Pycnogenol ile vasküler retinopatiler tedavisi ® . Phytother. Res. 15 ( 3 ), 219-223. 10.1002 / ptr.853 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
        • Stanislavov R., Nikolova V. (2003). Erektil disfonksiyonun Pycnogenol ve l-arginin ile tedavisi . J. Cinsiyet. Medeni. Ther. 29 ( 3 ), 207-213. 10.1080 / 00926230390155104 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
        • Stough C., Pase M., Cropley V., Myers S., Nolidin K., King R., vd. (2012. a). Pycnogenol ve Bacopa CDRI08 bitkisel ilaçlarının bilişsel olarak sağlıklı yaşlı insanlarda bilişsel, kardiyovasküler ve biyokimyasal işlevler üzerindeki etkisini araştıran randomize kontrollü bir çalışma: Avustralya Araştırma Konseyi Uzun Ömür Müdahalesi (ARCLI) çalışma protokolü (ANZCTR12611000487910) . Nutr. J. 11 ( 1 ), 11. 10.1186 / 1475-2891-11-11 [ PMC içermeyen makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
        • Stough CK, Pase MP, Cropley V., Myers S., Nolidin K., King R., vd. (2012. b). Pycnogenol ve Bacopa CDRI08 bitkisel ilaçlarının bilişsel olarak sağlıklı yaşlı insanlarda bilişsel, kardiyovasküler ve biyokimyasal işlevler üzerindeki etkisini araştıran randomize kontrollü bir çalışma: Avustralya Araştırma Konseyi Uzun Ömür Müdahalesi (ARCLI) çalışma protokolü (ANZCTR12611000487910) . Nutr J. 11 , 11. 10.1186 / 1475-2891-11-11 [ PMC içermeyen makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
        • Syslová K., Böhmová A., Mikoška M., Kuzma M., Pelclová D., Kačer P. (2014). Yaşlanmada oksidatif stresin çok markalı taraması . Oxid. Med. Hücre. Longev. 2014 , 14. 10.1155 / 2014/562860 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
        • Teunissen CE, van Boxtel MPJ, Bosma H., Bosmans E., Delanghe J., De Bruijn C., vd. (2003). Sağlıklı yaşlanan bir popülasyonda biliş ile ilgili iltihap belirteçleri . J. Neuroimmunol. 134 ( 1-2 ), 142-150. 10.1016 / S0165-5728 (02) 00398-3 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
        • Amerikan Botanik Konseyi (2019). Pycnogenol (Fransız deniz çamı kabuğu ekstresi) için bilimsel ve klinik monograf Pinus pinaster Aiton subsp . atlantica [Fam. Pinaceae]. 2019 Güncellemesi).
        • Trebatická J., Ďuračková Z. (2015). Psikiyatrik bozukluklar ve polifenoller: tedavide yardımcı olabilirler mi? Oxid. Med. Hücre. Longev. 2015 , 248529. 10.1155 / 2015/248529 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
        • Trebatická J., Kopasová S., Hradecná Z., Cinovsky K., Skodácek I., Suba J., et al. (2006). DEHB'nin Fransız deniz çamı kabuğu ekstresi Pycnogenol ile tedavisi . Avro. Çocuk. Adolesc. Psikiyatri 15 ( 6 ), 329-335. 10.1007 / s00787-006-0538-3 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
        • Uhlenhut K., Högger P. (2012). Deniz çam kabuğu ekstraktının (Pycnogenol) bir metaboliti ile indüklenebilir nitrik oksit sentazın kolaylaştırılmış hücresel alımı ve bastırılması . Serbest Radik. Biol. Med. 53 ( 2 ), 305-313'te açıklanmaktadır. 10.1016 / j.freeradbiomed.2012.04.013 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
        • Valko M., Leibfritz D., Moncol J., Cronin MTD, Mazur M., Telser J. (2007). Normal fizyolojik fonksiyonlarda ve insan hastalıklarında serbest radikaller ve antioksidanlar . Int. J. Biochem. Celi Biol. 39 , 44-84. 10.1016 / j.biocel.2006.07.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
        • Valls R.-M., Llauradó E., Fernández-Castillejo S., Puiggrós F., Solà R., Arola L., vd. (2016). Fransız deniz çamı kabuğundan elde edilen düşük molekül ağırlıklı prosiyanidin yönünden zengin ekstraktın evre-1 hipertansif hastalarda kardiyovasküler hastalık risk faktörleri üzerine etkileri: randomize, çift kör, çaprazlama, plasebo kontrollü müdahale denemesi . Phytomedicine 23 ( 12 ), 1451-1461. 10.1016 / j.phymed.2016.08.007 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
        • Van Exel E., de Craen AJM, Gussekloo J., Houx P., Bootsma-van der Wiel A., Macfarlane PW, et al. (2002). En yaşlılarda yüksek yoğunluklu lipoprotein ve bilişsel bozukluk arasındaki ilişki . Ann. Neurol. 51 ( 6 ), 716-721. 10.1002 / ana.10220 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
        • Waldstein SR, Elias MF (2015). Kardiyovasküler hastalıkların nöropsikolojisi . New York: Routledge, Taylor ve Francis. 10.4324 / 9781315851877 [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
        • Watts ME, Pocock R., Claudianos C. (2018). Beyin enerjisi ve oksijen metabolizması: normal fonksiyon ve hastalıkta ortaya çıkan rol . Ön Mol. Neurosci. 11 , 216-216. 10.3389 / fnmol.2018.00216 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
        • Winterbourn CC (1995). Demir ve hidrojen peroksitin toksisitesi: Fenton reaksiyonu . Toxıcol. Lett. 82-83 , 969–974. 10.1016 / 0378-4274 (95) 03532-X [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
        • Wu JH, Batist G. (2013). Glutatyon ve glutatyon analogları; terapötik potansiyeller . Biochim. Biophys. Acta. Genj Subj. 1830 ( 5 ), 3350-3353. 10.1016 / j.bbagen.2012.11.016 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
        • Zhou Y., Danbolt NC (2014). Sağlıklı beyinde nörotransmitter olarak glutamat . J. Neural. Şnz. (Viyana, Avusturya: 1996) 121 ( 8 ), 799-817. .org / 10.1007 / s00702-014-1180-8 [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]

        Yorum yap


        • #5
          Kronik bozuklukların tedavisinde Pycnogenol ®


          Cochrane Systematic Review - Müdahale Sürümü yayınlandı: 15 Şubat 2012
          https://doi.org/10.1002/14651858.CD008294.pub3
          Bu en son sürüm değil
          mevcut sürümü görüntüle18 Nisan 2012
          Makalenin altmetrik puanı 5
          Makale bilgilerini görüntülemeYazarların ilgi beyanlarını görüntüleyin Tümünü daralt Tümünü genişlet Öz

          uygunArka fon


          Oksidatif stres, kanser, artritik bozukluklar ve kardiyovasküler hastalık gibi bir takım koşulların gelişiminde rol oynamıştır. Fransız deniz çamı kabuğu ekstraktından elde edilen bitkisel bir besin takviyesi olan Pycnogenol ® , güçlü bir antioksidan olan% 70 prosiyanidin içerecek şekilde standartlaştırılmıştır. Pycnogenol ® , çok çeşitli kronik durumların önlenmesi veya tedavisi için bir takviye olarak pazarlanmaktadır. Hedefler


          Kronik bozuklukların tedavisinde Pycnogenol ® ' un etkinliğini ve güvenilirliğini değerlendirmek . Arama yöntemleri


          CENTRAL (18 Eylül 2010'a kadar), MEDLINE (18 Eylül 2010'a kadar) ve EMBASE (13 Ekim 2010'a kadar) ile üç deneme kaydını aradık. Ayrıca Pycnogenol ® üreticisine ve el ile araştırmaya dahil edilen çalışmaların kaynakçalarına başvurduk . Seçim kriterleri


          Pycnogenol etkinliğini değerlendirmede randomize kontrollü çalışmalar ® herhangi kronik bozukluğu olan yetişkin veya çocuk dahil edildi. Hastalıkla doğrudan ilişkili klinik sonuçları değerlendirdik (katılımcı ve araştırmacı olarak raporlandı ‐) ve tüm mortal mortalite nedenleri birincil sonuç olarak değerlendirildi. Ayrıca yan etkileri ve oksidatif stresin biyobelirteçlerini de değerlendirdik. verilerin toplanması ve analizi


          İki yazar bağımsız olarak araştırmanın uygunluğunu değerlendirdi, tüm verileri çıkardı ve önyargı riskini değerlendirdi. Üçüncü bir yazar ek olarak sonuçlar ve sonuçlar hakkında bilgi çıkarmıştır. Üç istisna dışında, çalışmalardaki sonuçlar için sonuçlar toplanamamıştır. Ana sonuçlar


          Bu yorum Pycnogenol değerlendirdik 791 katılımcı toplam 15 denemeler içerir ® yedi farklı kronik hastalıkların tedavisi için. Bunlar arasında astım (iki çalışma; N = 86), dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (bir çalışma; N = 61), kronik venöz yetmezlik (iki çalışma; N = 60), diyabetes mellitus (dört çalışma; N = 201), erektil disfonksiyon (bir çalışma; N = 21), hipertansiyon (iki çalışma; N = 69) ve osteoartrit (üç çalışma; N = 293). Çalışmalardan ikisi sadece çocuklarda yapılmıştır; Diğerleri yetişkinleri içeriyordu.

          İyi dahil çalışmalarda önyargı riski gibi, Pycnogenol etkinliğini veya güvenliğini ilişkin kesin sonuçlar olarak sebebiyle küçük örnek boyutu koşul başına çalışmaların sınırlı sayıda, değerlendirilen sonuçları ve sonuç ölçümleriyle varyasyon, kullanılan ® mümkündür. Yazarların sonuçları


          Mevcut kanıtlar piknogenol desteklemek için yetersiz olduğu ® kronik rahatsızlığın tedavisi için kullanımı. Bu tedavinin değerini belirlemek için iyi tasarlanmış, yeterince güçlü denemelere ihtiyaç vardır. Düz dil özeti

          uygunÇeşitli kronik hastalıkları tedavi etmek için antioksidan takviyesi Pycnogenol® kullanımı


          Pycnogenol ® , ana içeriği prosiyanidin olan Fransız deniz çamı kabuğundan elde edilen bitkisel bir besin takviyesidir. Procyanidin, üzüm, çilek, nar, kırmızı şarap ve çeşitli fındık gibi gıdalarda da bulunan güçlü bir antioksidandır. Procyanidin içeren takviyeler, sağlığın teşviki ve kronik hastalıkların önlenmesi ve tedavisi için dünya çapında yaygın olarak pazarlanmaktadır. Bunun mantığı, antioksidanların, önemli bedensel işlevleri yerine getirmenin yanı sıra, aşırı miktarlarda mevcut olması durumunda hücrelere ve dokulara zarar verebilecek reaktif oksijen türlerini (ROS; sıklıkla "serbest radikaller" olarak adlandırılır) nötralize etmesidir. Mevcut takviyeler, prosiyanidin kaynağı ve miktarının yanı sıra içerdikleri diğer bileşenlerin sayısı ve türüne göre değişir.® Bu ek standartlaştırılmış bir ürün olduğundan, birçok deneme yapılmıştır ve uluslararası alanda yaygın olarak pazarlanmaktadır. İncelememiz Pycnogenol ® ' un etkinliğini ve güvenilirliğini değerlendirmeyi amaçlamıştırkronik bozuklukların tedavisi için. Yedi farklı kronik durumu ele alan toplam 791 katılımcı ile 15 uygun randomize kontrollü çalışma belirledik: astım (iki çalışma); dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (bir çalışma), kronik venöz yetmezlik (iki çalışma), diyabet (dört çalışma), erektil disfonksiyon (bir çalışma), hipertansiyon (iki çalışma) ve osteoartrit (üç çalışma). İyi dahil çalışmalarda önyargı riski gibi, Pycnogenol etkinliğini ve güvenilirliğini gösteren kesin sonuçlara olarak sebebiyle küçük örnek boyutu koşul başına çalışmaların sınırlı sayıda değerlendirilen sonuçları ve sonuç ölçümleriyle varyasyon, kullanılan ® mümkündür. Yazarların sonuçları

          Uygulama için çıkarımlar

          Pycnogenol ® dünya çapında çok çeşitli kronik hastalıkların tedavisi olarak pazarlanmaktadır ( Amerikan Botanik Konseyi 2010 ). İncelememiz, şu anda mevcut kanıtların, herhangi bir kronik durumdaki yararına ilişkin iddiaları desteklemek için yeterli olmadığını göstermektedir. Ayrıca, mevcut kanıtlar Pycnogenol ® ' un güvenliği konusunda hiçbir güvence sağlamaz . Araştırma için çıkarımlar

          Pycnogenol ® ' un iyi tasarlanmış, yeterince güçlü randomize kontrollü çalışmalarına ihtiyaç vardır. Seçilen sonuçların hastalar için önemli olmasını ve standartlaştırılmış bir şekilde ölçülmesini sağlamak için gelecekteki çalışmalarda değerlendirilecek sonuçlara dikkat edilmelidir. Arka fon

          Durumun açıklaması


          Reaktif oksijen türleri (ROS), her ikisi de oksijen metabolizmasının ürünleri olan serbest radikaller (örn., Süperoksit anyonu, hidroksil, nitrik oksit) ve bazı radikal olmayanlar (örn., Hidrojen peroksit, hipokloröz asit, ozon) için kolektif bir terimdir. vücut ( Cos 2004 ). Serbest radikaller, bir veya daha fazla eşleştirilmemiş elektron içeren ve bağımsız olarak varolabilen atomlar, moleküller veya iyonlardır ( Cos 2004 ). ROS kaynakları radyasyon, egzersiz, stres, sigara, hava kirliliği, ultraviyole ışık ve bazı yiyecekleri içerir ( Whitney 2002). ROS hücreler içinde önemli işlevleri yerine getirirken, en önemlisi beyaz hücreler tarafından fagositozlanan patojenlerin yok edilmesi, büyük miktarlarda önemli hasara neden olabilir. Oksidatif stres, ROS üretimi ile vücudun oksidasyonun zararlı etkisine karşı kendini savunma yeteneği arasındaki dengesizlik durumunu ifade eder ( Sies 2005 ; Whitney 2002 ). Hücresel yapılarda hasar oluşabilir ve bu da hastalığın gelişmesine yol açabilir ( Ammar 2009 ; Cos 2004 ; Watson 2006 ; Whitney 2002 ).

          Oksidatif stres, kardiyovasküler hastalık, artritik ve romatizmal bozukluklar, kanser, inflamatuar bağırsak hastalığı, Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı ve katarakt gibi bir dizi durumun gelişiminde rol oynamıştır ( Litchford 2008 ). Bu hastalıkların patogenezinde ROS'un kesin rolü belirsiz olsa da, aşağıdakiler önemli olduğu düşünülen bazı mekanizmalardır:
          • hücresel deoksiriboz nükleik aside (DNA) oksidatif hasar, bazı malignitelerin gelişmesine yol açabilir ( Nijveldt 2001 ; Whitney 2002 );
          • düşük yoğunluklu lipoproteinlerin (LDL) oksidasyonu, arterlerde plak oluşumunu hızlandırabilir ve kardiyovasküler hastalıkların gelişme olasılığını artırır ( Nijveldt 2001 ; Whitney 2002 );
          • hücre zarlarında poli-doymamış yağ asitlerinin oksidasyonu kan akışını engelleyebilir ve kardiyovasküler sorunlara katkıda bulunabilir ( Whitney 2002 );
          • oksidatif stres, kıkırdak yaşlanmasına ve osteoartrit gelişmesine neden olabilecek kolorositlerde (kıkırdak hücreleri) telomere (kromozomun yıkımdan koruyan gen olmayan terminal ucu) kararsızlığı ve işlev bozukluğunu teşvik eder ( Yudoh 2005 );
          • dopamin türevi ROS ve okside dopamin metabolitleri, substantia nigra (beyin sapının dopamin gibi hareket ve koordinasyonun kontrolü için önemli olan nörotransmitterleri serbest bırakan bir kısmı) nöronları için toksiktir ( Hald 2005) ).

          Müdahalenin tanımı


          Pycnogenol ® , Fransız deniz çamı kabuğu ekstraktından elde edilen bitkisel bir besin takviyesidir. Ağaçlar ( Pinus pinaster Ait. Subsp . Altantica ) sadece Güneybatı Fransa'daki Landes de Gascogne'de yetiştirilir ( Oliff 2010 ). Taze çam kabuğu toz haline getirilir ve üretici Horphag Research, Cenevre, İsviçre tarafından patentlenen bir işlemde su ve etanol ile ekstrakte edilir ( Oliff 2010 ). Pycnogenol ® içeren standardize% 70 ±% 5 prosiyanidin (özet oligomerik kateşin ve epikateçin) ( Oliff 2010 ; Schönlau 2010 ).

          Procyanidin, polifenollerin flavonoid alt grubunun bir üyesi olan proantosiyanidinin bir alt türüdür ( Scalbert 2000 ). Üzüm, çilek, nar, elma ve armut gibi çeşitli meyvelerin yanı sıra çeşitli fındık, çam kabuğu, kırmızı şarap, çay ve çikolatada bulunan güçlü bir antioksidandır ( Beecher 2003 ; Cos 2004 ). Proantosiyanidin içeren takviyeler, dünya çapında Bioxidin © , ActiVin TM , Pycnogenol ® ve Procydin ® gibi çeşitli marka isimleri altında satılmaktadır . Bunlar, içerdiği proantosiyanidin kaynağı ve miktarı ile birlikte dahil edilen diğer bileşenlerin sayısı ve türleri bakımından farklılık gösterir. İncelememizi Pycnogenol üzerine odaklamaya karar verdik® antioksidan etkileri nedeniyle geniş çapta pazarlanan standartlaştırılmış bir üründür. Pycnogenol ® gibi diyet takviyelerinin , sağlık üzerinde gözlemlenen herhangi bir etkiyi hesaba katabilen antioksidanla ilişkili olmayan bir aktiviteye sahip olabileceği de unutulmamalıdır. Müdahale nasıl işe yarayabilir


          Proantosiyanidine üç antioksidan mekanizma atfedilmiştir:
          • serbest radikal süpürücü, yani proantosiyanidin, serbest radikaller tarafından oksitlenir, bu da daha kararlı, daha az reaktif radikaller ile sonuçlanır ( Cos 2004 ; Nijveldt 2001 );
          • oksijen metabolizmasında rol oynayan çeşitli enzimlerin kofaktörleri olan demir ve bakırın proantosiyanidin bağlanması, böylece serbest radikal reaksiyonlarının oluşumunu sınırlar ( Cos 2004 );
          • lipoksijenaz, nitrik oksit sentaz ve ksantin oksidaz gibi pro-oksidatif enzimlerin doğrudan inhibisyonu ( Cos 2004 ).



          ROS'un hücrelerde aşağıdakiler de dahil olmak üzere birkaç önemli yararlı işlevi olduğunu bilmek önemlidir:
          1. apoptozun arabuluculuğu (hücresel intihar olarak da bilinen programlı hücre ölümü);
          2. detoksifikasyon reaksiyonlarına aracılık;
          3. patojenik virüslere ve bakterilere karşı hücreleri savunmak;
          4. diğer spesifik biyokimyasal reaksiyonların aracılığı ( Salganik 2001 ; Whitney 2002 ).



          Bu nedenle aşırı miktarda antioksidanın bu önemli fizyolojik süreçleri olumsuz etkileyebilmesi mümkündür ( Bjelakovic 2007 ). Bu, ROS ve antioksidanlar arasındaki dengenin sağlığın korunması için kritik olabileceğini ima eder. Bu incelemeyi yapmak neden önemlidir?


          Diyet takviyeleri dünya çapında milyarlarca dolarlık bir sektöre dönüştü. Bununla birlikte, antioksidan takviyelerinin etkinliği ve güvenliği yeterince açıklığa kavuşturulamamıştır ( Bjelakovic 2007 ; Donma 2005 ; Lichtenstein 2005 ; Tonks 2007 ). Pycnogenol ® , başlangıcı önlemek, semptomları hafifletmek veya çok çeşitli kronik klinik bozuklukların ilerlemesini sınırlamak için bir ek olarak pazarlanmaktadır. Pycnogenol ® üreticisi araştırmayı güçlü bir şekilde teşvik eder ve ürünlerinin bilimsel araştırmaların sonuçlarına dayandığını iddia eder ( Amerikan Botanik Konseyi 2010 ).

          Pycnogenol birkaç randomize çalışma olmasına rağmen ® bugüne kadar yapılmıştır, bu kanıt henüz sistematik incelemede değerlendirilmemiştir. Hedefler

          Kronik bozuklukların tedavisinde Pycnogenol ® ' un etkinliğini ve güvenilirliğini değerlendirmek . Yöntemler

          Bu inceleme için çalışmaların değerlendirilmesi kriterleri

          Çalışma türleri


          Pycnogenol ® ' un etkinliğini veya güvenliğini (veya her ikisini) araştıran randomize kontrollü çalışmalar (RCT'ler) . Katılımcı türleri


          Coğrafi konum veya ortamdan bağımsız olarak herhangi bir kronik bozukluğu olan yetişkinler ve çocuklar. Kronik bir hastalığı üç aydan uzun süren bir hastalık (örneğin kalp hastalığı, felç, kanser, diyabet, HIV / AIDS vb.) Veya spesifik olmayan bir hastalık (örn. Yorgunluk, ağrı vb.) Olarak tanımladık. Müdahale türleri

          Deneysel


          Piknojenol ® , tek başına ya da diğer takviyelerle birlikte, uzun karşılaştırma grubu olarak (s) 'de Pycnogenol ayrı aynı tedavi aldı ® . Herhangi bir doz ya da uygulama yolu, kabul edilebilir olarak kabul edilmiştir, fakat Piknojenol ® , en az bir aylık (dört hafta) için kullanılmış olmalıdır. Kontrol
          • plasebo;
          • Müdahale yok;
          • Diğer takviyeler (antioksidan özelliklere sahip olanlar hariç).

          Sonuç önlemleri türleri


          Her bir kronik hastalık için aşağıdaki etkinlik sonuçlarını değerlendirdik. Bir post hoc değişiklikte, güvenlik verileri etkinlik verilerinin ardından ayrı olarak sunulur. Daha önce ciddi olarak sınıflandırılan (ölüme, hastaneye yatma veya kullanımın durdurulmasına neden olan) ve ciddi olmayan advers olaylar ikincil sonuç olarak listelenmiştir. Birincil sonuçlar
          1. Hastalıkla doğrudan ilişkili herhangi bir klinik sonuç,
            1. katılımcı ‐ bildirilen sonuçlar (örn. osteoartritli hastalarda eklem ağrısı)
            2. araştırmacı ‐ bildirilen sonuçlar (örn. hiperlipidemili hastalarda serum kolesterol düzeyleri, diyabetik retinopatili retina kan akışı)
          2. Tüm nedenlere bağlı ölüm

          İkincil sonuçlar
          1. Oksidatif stresin biyobelirteçleri (örn. Plazmada antioksidan aktivite, okside glutatyon konsantrasyonu)

          Çalışmaların tanımlanması için arama yöntemleri


          Dil veya yayın durumu ne olursa olsun (yayınlanmış, yayınlanmamış, basında ve devam eden) ilgili tüm çalışmaları tanımlamak için kapsamlı ve kapsamlı bir arama stratejisi kullandık. Elektronik aramalar

          1. Dergiler ve deneme veritabanları


          Aşağıdaki veritabanlarını araştırdık:
          • MEDLINE (PubMed üzerinden erişilir). Tüm yıllar arandı. Yapılan arama: 18 Eylül 2010.
          • Klinik Araştırmalar (CENTRAL) veritabanı, Cochrane Kütüphanesi. Tüm yıllar arandı. Yapılan arama: 18 Eylül 2010.
          • EMBASE (Ovid üzerinden erişilir). Tüm yıllar arandı. Yapılan arama: 13 Ekim 2010.



          'Pycnogenol ® ' ve 'çam kabuğu' ana terimleriyle detaylı arama stratejileri eklerde sunulmaktadır ( Ek 1 ; Ek 2 ; Ek 3 ). 2. Deneme kayıtları


          Aşağıdaki deneme kayıtları "Pycnogenol ® OR çam kabuğu" ifadesi kullanılarak devam eden denemeler için araştırılmıştır :
          Diğer kaynakları arama


          Tamamlanmış klinik çalışmaların bir listesini istemek için Pycnogenol ® , Horphag Research (UK) Ltd üreticisine başvurduk . Bu, 21 Temmuz 2010 tarihinde alınmıştır. Ayrıca, ilgili ek çalışmaların belirlenmesi için dahil edilen çalışmaların referans listelerini araştırdık. verilerin toplanması ve analizi

          Çalışmaların seçimi


          Yazarlar (AS ve JV) araştırmalar tarafından belirlenen çalışmaların başlığını ve özetini bağımsız olarak taramış ve uygun çalışmaları tanımlamak için önceden belirlenmiş kriterleri uygulamışlardır. En az bir yazarın bir çalışmanın ilgili olduğunu düşündüğü yerlerde, tam metni aldık ve uygunluk açısından bağımsız olarak değerlendirdik. Eksik bilgilerin olduğu veya netliğin gerekli olduğu yerlerde, birincil çalışmaların yazarlarıyla temasa geçtik. Dört yazar arasında fikir birliği ile kalan tüm anlaşmazlıkları çözdük. İlk başta konuyla ilgili olduğu düşünülen ancak daha sonra dışlanma nedenleri ile birlikte ' Dışlanan çalışmaların özellikleri ' tablosunda hariç tutulan çalışmaları listeledik . Veri çıkarma ve yönetimi


          Yazarlar (AS ve JV) verileri standartlaştırılmış, önceden pilotlu bir ekstraksiyon formu kullanarak bağımsız olarak çıkarmıştır. Her çalışma için aşağıdaki maddeleri topladık: idari ayrıntılar; çalışma metodolojisi; katılımcı özellikleri; müdahaleler; sonuçlar; çalışma bulguları; etik onay ve finansman kaynakları. Üçüncü yazar (AM) da sonuçlar ve sonuçlar için verileri bağımsız olarak çıkarmıştır. Anlaşmazlıklar ile anlaşmazlıkları çözdük. Bildirilen bilgilerin belirsiz veya çelişkili olduğu veya önemli verilerin eksik olduğu yerlerde, e-posta yoluyla çalışma yazarlarıyla iletişime geçtik.

          Takip süresine göre verileri aşağıdaki gibi gruplandırmayı planladık:
          • kısa süreli (üç aydan az);
          • orta vadeli (üç ay ila on iki ay);
          • uzun vadede (on üç ay sonra).



          Ancak, hiçbir çalışmada üç aydan daha uzun bir takip süresi olmadığı için bunu yapamadık. Bir kategori için birden fazla zaman noktası rapor edildiğinde (örneğin, sekiz haftalık bir tedavi süresi için iki haftalık aralıklar), yalnızca en uzun zaman noktası verilerini kullandık.

          Etkililik sonuçlarını, belirtilen birincil ve ikincil sonuçların her biri için belirlenen her koşul için ayrı ayrı veri olarak sunduk. Tüm koşullar için güvenlik verilerini bir araya getirdik. Dahil edilen çalışmalarda yanlılık riskinin değerlendirilmesi


          Yazarlar (AS ve JV), dahil edilen her bir çalışmayı, Cochrane Müdahalelerin Sistematik İncelemeleri El Kitabında ( Higgins 2011 ) sağlanan kılavuzları kullanarak önyargı riski açısından bağımsız olarak değerlendirmiştir . Spesifik kriterler eklerde yer almaktadır ( Ek 4 ). Değerlendirdiğimiz metodolojinin bileşenleri sekans oluşturma, tahsis gizleme, körleme, eksik sonuç verileri, seçici sonuç raporlaması ve geçerliliğe yönelik diğer potansiyel tehditlerdir. Dahil edilen her bir çalışmayı düşük yanlılık riski, yüksek yanlılık riski veya bu altı alanın her biri için belirsiz bir yanlılık riski olarak değerlendirdik. Anlaşmazlıklar ile anlaşmazlıkları çözdük.

          Ayrıca, aşağıdakileri belirlemek için çapraz denemeleri ayrı bir tabloda ( Tablo 1 ) değerlendirdik:
          Tablo görüntüleyicide aç
          Tablo 1. Dahil edilen çapraz-denemelerde yanlılık riskinin ek değerlendirmesi
          Çalışma Kimliği Kriterler Evet / Hayır / Belirsiz Yorumlar
          Hosseini 2001a Üst üste binen tasarım uygun mu? Evet
          Aktarma etkisi olmadı mı? belirsiz Tedavi ve kontrol periyotları arasında boşaltma süresi yoktu; dönem etkisi, tedavi-dönem etkileşimi veya aktarım etkisini değerlendirmek için hiçbir test yapılmamıştır.
          Her iki döneme ait veriler mevcut mu? belirsiz Rapor edilmemiş.
          Eşleştirilmiş bir analiz mi kullanıldı? Evet "Eşli iki kuyruklu t testi", "Friedman rütbelerdeki varyans analizini ölçer", "öğrenci ‐ Newman ‐ Keuls".
          Sonuçlar paralel grup çalışmalarından elde edilenlerle karşılaştırılabilir mi? belirsiz Astımda bir paralel grup tasarımı RCT bulunmaktadır. Ancak bu duruşmaya katılanlar 6 ile 18 yaş arası çocuklardı. Bu sonuçları astımlı yetişkinler (18 ila 60 yaş) üzerindeki bu çapraz deneme çalışmasının sonuçlarıyla karşılaştıramayız.
          Hosseini 2001b Üst üste binen tasarım uygun mu? Evet
          Aktarma etkisi olmadı mı? belirsiz Tedavi ve kontrol periyotları arasında boşaltma süresi yoktu; dönem etkisi, tedavi-dönem etkileşimi veya aktarım etkisini değerlendirmek için hiçbir test yapılmamıştır.
          Her iki döneme ait veriler mevcut mu? Evet Doğrudan rapor edilmemiştir, ancak şekillerin altındaki küçük baskıda "11 denek verisinin tümü analiz edildiğinden" bahsedilmektedir.
          Eşleştirilmiş bir analiz mi kullanıldı? Evet Eşleştirilmiş t ‐ testi.
          Sonuçlar paralel grup çalışmalarından elde edilenlerle karşılaştırılabilir mi? belirsiz Aynı sonuçlar ele alınmamıştır.
          RCT: randomize kontrollü çalışma
          1. çaprazlama tasarımın uygun olup olmadığı;
          2. aktarım etkisi olup olmadığı;
          3. yalnızca ilk dönem verilerinin mevcut olup olmadığı;
          4. doğru bir analizin (eşli analiz) kullanılıp kullanılmadığı;
          5. sonuçların paralel grup çalışmalarından elde edilen sonuçlarla karşılaştırılabilir olup olmadığı ( Higgins 2011 ).

          Tedavi etkisi ölçümleri


          Analizleri yapmak için Review Manager Sürüm 5.1'i kullandık ( RevMan 2011 ). İkili veriler için risk oranlarını (RR) ve sürekli veriler için ortalama farkları (MD) hesapladık. Verilerin medyan ve aralık olarak bildirildiği durumlar hariç tüm sonuçları% 95 güven aralığı (CI) ile sunmaktayız. Analiz için sonuçların yetersiz rapor edildiği durumlarda (örneğin standart değişim sapması (SD) verilmediğinde ve çalışmaların iletişim yazarları henüz taleplerimize yanıt vermediğinde), mevcut sonuçları ek bir tabloda sunduk. Analiz birimi birimleri


          İki çapraz çalışma, çalışma yazarları plasebo grubu için sonuçları bildirmedikleri veya sonuçları yeterince bildirmedikleri için bir meta analizine dahil edilmemiştir. Bir kapsayan bu çalışma üç müdahale grupları (yerel artı sözlü Pycnogenol vardı ® ; sözlü Pycnogenol ® , yerel Pycnogenol ® ve bir kontrol grubu (tedavi yok)). Bu etki boyutları hesaplanır (ancak bir meta-analiz verileri içermemektedir) ağızdan Pycnogenol için ® , kontrole karşılık, lokal piknogenol ® kontrole karşı iki kontrole karşı kombine. Eksik verilerle başa çıkmak


          Mümkün olduğunca orijinal yazarlarla iletişime geçerek gerekli eksik verileri elde etmeye çalıştık. Dichotomous verilerin eksik olması durumunda, tedavi etme niyeti prensibini kullandık ancak kayıp katılımcıların olayı tecrübe etmediklerini varsaydık. Sürekli verilerin eksik olması durumunda, mevcut vaka analizini kullandık. Heterojenitenin değerlendirilmesi


          İki meta-analizimizde heterojenliği orman arazilerinin görsel muayenesini kullanarak değerlendirdik. Bireysel çalışmaların sonuçları için CI'lerin zayıf örtüşmesi durumunda, bunu istatistiksel heterojenliğin bir göstergesi olarak aldık. Ayrıca, heterojenite (anlamlılık düzeyi P <0.1) için Chi 2 testini kullandık ve I 2 istatistiği aracılığıyla heterojenlik derecesini ölçtük ( Higgins 2003 ). I 2 değerlerinin yorumlanması için aşağıdaki yönergeleri kullandık ( Higgins 2011 ):
          • % 0 ila% 40: önemli olmayabilir;
          • % 30 ila% 60: orta derecede heterojenliği temsil edebilir;
          • % 50 ila% 90: önemli heterojenliği temsil edebilir;
          • % 75 ila% 100: hatırı sayılır heterojenlik.

          Raporlama yanlılıklarının değerlendirilmesi


          Huni parsellerinin planlandığı gibi kullanılması uygun değildir, çünkü çalışma sayısı yetersizdir. Bu nedenle küçük çalışma yanlılığı olasılığını keşfedemedik. Veri sentezi


          Çeşitli rahatsızlıkları olan çalışma katılımcılarının dahil edilmesinden dolayı yüksek derecede heterojenite bekledik. Bu nedenle başlangıçta uygun olan yerlerde çalışma sonuçlarını birleştirmek için rastgele etkiler modeli kullanmayı planladık. Sadece iki çalışma, sonuçların bir araya getirilmesine izin veren sonuçlar sundu. İstatistiksel heterojenliğin yokluğunda, sabit etkili bir model kullanarak meta analizler yaptık. Alt grup analizi ve heterojenliğin araştırılması


          Aşağıdaki alt grup analizlerini yaparak istatistiksel heterojenliği araştırmayı planladık:
          • yaş: yetişkinlere karşı (16 yaş üstü) çocuklara karşı (16 yaş ve altı);
          • Pycnogenol doz ® kullanılır: düşük doza karşı yüksek dozu (yukarıda 150 mg / gün ve) (150 mg / gün);
          • bozukluk tipi (örn. kardiyovasküler hastalık, kanserler, kronik obstrüktif akciğer hastalığı, metabolik bozukluklar).



          Bununla birlikte, mevcut veriler alt grup analizi yapmak için yetersizdi. Duyarlılık analizi


          Önyargı riskinin (tahsis gizleme yeterliliğini bir belirteç olarak kullanarak) ve fonlama kaynağının bulgular üzerindeki etkisini değerlendirmek için uygunsa duyarlılık analizi yapmayı planladık. Yetersiz veri nedeniyle, bu incelemede bu mümkün değildi, ancak gelecekteki güncellemelerde uygun olabilir. Sonuçlar

          Çalışmaların tanımı

          Aramanın sonuçları


          Arama sonuçları bir akış şemasında özetlenmiştir ( Şekil 1 ). Toplamda 366'sının potansiyel olarak uygun olduğu tespit edilen 246 kayıt inceledik. Bunların tam metin makaleleri daha ileri değerlendirme için elde edilmiştir. On beş çalışma uygunluk ölçütlerimizi karşıladı ve geri kalanı ' Hariç tutulan çalışmaların özellikleri ' tablosunda gösterilen nedenlerle hariç tutuldu . Tamamlanan başka bir çalışma, bu çalışmadan elde edilen bilgiler şu anda sadece bir konferans özeti ve poster olarak mevcut olduğu için sınıflandırmayı beklemektedir (bkz. ' Sınıflandırmayı bekleyen çalışmaların özellikleri ' tablosu ). Mevcut detayları ' Devam eden çalışmaların özellikleri ' tablosunda sunulan dört devam eden çalışma belirledik .Şekil 1


          Arama Sonuçları. Dahil edilen çalışmalar


          Toplam 791 katılımcıya sahip onbeş RKÇ incelemeye dahil edilmiş ve bu çalışmaların tüm detayları ' Dahil edilen çalışmaların özellikleri ' tablosunda sunulmuştur . Çapraz denemeler olan ikisi hariç tüm çalışmalarda paralel grup tasarımı kullanılmıştır ( Hosseini 2001a ; Hosseini 2001b ). Çalışmalar , yedi farklı kronik rahatsızlığı olan hastalarda Pycnogenol ® ' un etkilerini değerlendirmiştir :
          • astım: İran ( Hosseini 2001a ) ve ABD'de ( Lau 2004 ) toplam 86 katılımcıyla yapılan iki çalışma ;
          • dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB): Slovakya'da yapılan 61 katılımcıyla yapılan bir çalışma ( Trebatická 2006 );
          • kronik venöz yetmezlik (CVI): İtalya'da her ikisi de toplam 60 katılımcıyla yapılan iki çalışma ( Arcangeli 2000 ; Petrassi 2000 );
          • diabetes mellitus: İtalya'da ( Belcaro 2006a ; Steigerwalt 2009 ), Çin ( Liu 2004a ) ve ABD'de ( Zibadi 2008 ) toplam 201 katılımcıyla yapılan dört çalışma ;
          • erektil disfonksiyon (ED): Slovak Cumhuriyeti'nde yürütülen 21 katılımcıyla bir çalışma ( Duracková 2003 );
          • hipertansiyon: ABD'de ( Hosseini 2001b ) ve Çin'de ( Liu 2004c ) yapılan toplam 69 katılımcıyla iki çalışma ;
          • osteoartrit: Slovakya ( Cisár 2008 ), İran ( Farid 2007 ) ve İtalya'da ( Belcaro 2008b ) toplam 293 katılımcıyla üç çalışma yapıldı .



          15 çalışmanın ikisi sadece çocuklarda yapılmıştır ( Lau 2004 ; Trebatická 2006 ); geri kalanı sadece yetişkinler dahil. Hemen hemen tüm çalışmalarda Pycnogenol ® Piknojenol biri hariç, ağızdan tüketildi ® ayrıca cilt ülserleri yerel olarak uygulandı ( Belcaro 2006a ). Tedavi süresi ve dozajlar çalışmalara ve hedef koşullara göre değişmiştir:
          • astım: Pycnogenol ® doz, münferit vücut ağırlığı (1 mg / Ib / gün) dayanıyordu. Bir denemede tedavi süresi dört haftadır ( Hosseini 2001a ), ikinci denemede üç aydır ( Lau 2004 ).
          • ADHD: Pycnogenol ® doz, münferit vücut ağırlığı (1 mg / kg / gün) dayanıyordu; tedavi süresi bir aydı ( Trebatická 2006 ).
          • CVI: doz 300 mg Piknojenol olduğu ® günlük; tedavi süresi iki aydı ( Arcangeli 2000 ; Petrassi 2000 ).
          • diabetes mellitus: bir çalışmada tedavi süresi altı haftaydı; Üç grup piknogenol alınan ® : 150 mg / gün oral olarak 100 mg / gün ülserler lokal olarak uygulandığında ya da her ikisi ( Belcaro 2006a ). İki başka çalışmalarda, tedavi süresi 12 gün oldu ( Liu 2004a ; 2008 Zibadi ) ve katılımcılar, 100 mg (tüketilen Liu 2004a ) ve 125 mg Piknojenol ® günlük ( Zibadi 2008 ). Dördüncü deneme katılımcılarının 150 mg piknogenol alınan ® iki ay (günlük 2009 Steigerwalt ).
          • ED: 120 mg Pycnogenol ® günde üç ay ( Duracková 2003 ).
          • hipertansiyon: bir çalışmadaki tedavi süresi , ikinci çalışmadaki 12 haftaya kıyasla sekiz haftadır ( Hosseini 2001b ) ( Liu 2004c ). 12 haftalık deneme katılanlar Piknojenol 100 mg almıştır ® gün (ortalama Liu 2004c sekiz haftalık bir çalışmada bu günlük 200 mg doz (iken) Hüseyni 2001b ).
          • osteoartrit; iki çalışma katılımcılarının 150 mg piknogenol alınan ® günlük ( CISAR 2008 ; 2007 Farid üçüncü deneme (100 mg / gün aksine) Belcaro 2008b ). Her üç çalışmada da tedavi süresi üç aydı.

          Hariç tutulan çalışmalar


          On altı çalışma sebeplerle hariç tutulmuştur (bkz. ' Hariç tutulan çalışmaların özellikleri ' tablosu ). Dışlamanın en yaygın nedeni çalışmanın randomize olmamasıydı (16 çalışmanın 8'i). Diğer nedenler: tedavi edilen durum kronik bir hastalık değildi (16 çalışmamızın 2'si); tedaviden ziyade önleme (16 çalışmadan 2'si) ve uygun olmayan bir kontrol grubu (16 çalışmadan 4'ü). Dahil edilen çalışmalarda yanlılık riski


          Dahil edilen çalışmaların her birinde yanlılık riski ile ilgili kararlarımız ' Dahil edilen çalışmaların özellikleri ' tablosunda bulunabilir . İki şekil yanlılık değerlendirmesi riskinin grafiksel bir özetini sunmaktadır ( Şekil 2 ; Şekil 3 ). İncelemede yer alan iki çapraz denemede yanlılık riski ile ilgili ek bilgiler ( Hosseini 2001a , Hosseini 2001b ) tablolarda sunulmuştur ( Tablo 1 ). Aynı sonuçlara değinilmediğinden ( Hosseini 2001b ) veya katılımcı türleri farklılık gösterdiğinden , çapraz çalışmaların sonuçları diğer çalışmalarla karşılaştırılamamıştır ( Hosseini 2001a ).şekil 2


          Önyargı riski grafiği: dahil edilen tüm çalışmalarda yüzde olarak sunulan her bir önyargı riski ile ilgili yazarların kararlarını gözden geçirin.Figür 3


          Önyargı riski özeti: dahil edilen her çalışma için yazarların her bir önyargı riski hakkında kararlarını gözden geçirin. Tahsis


          Tahsis, hem rastgele tahsis sekansının üretilmesini hem de tahsis kodunun gizlenmesini ifade eder.

          Tüm dahil çalışmalar tahsisi randomize edilmişti bildirirken, yöntem tahsis sekans sadece beş yanlılık riski düşük olduğu kararı verildikten üretmek için kullanılan ( Belcaro 2008b ; Hüseyni 2001b ; Petrassi 2000 ; Steigerwalt 2009 ; Trebatická 2006 ). Bununla birlikte, ilgili çalışmaların çalışma yazarları ile temasa geçtikten sonra, dört çalışmanın randomizasyon yöntemini elde ettik ve bunları düşük yanlılık riski olarak değerlendirdik ( Cisár 2008 ; Duracková 2003 ; Farid 2007 ; Zibadi 2008)). Diğer altı çalışma, çalışma tasarımının bu bileşeni hakkında yetersiz bilgi sağlamıştır ve belirsiz bir yanlılık riski taşıdığı düşünülmektedir.

          Dahil edilen çalışmaların hiçbiri, biri hariç tahsinin gizlenmesi için kullanılan yöntemi tanımlamamıştır ( Lau 2004 ). Bu çalışmada yazarlar tedavinin "bağımsız bir laboratuvar tarafından hazırlanan önceden belirlenmiş kodlarla tanımlandığını" ancak kodlamanın tanımlanmadığını bildirmişlerdir. Başlangıçta, 15 çalışmanın tümü için yanlılık riski 'belirsiz' olarak değerlendirildi. Bununla birlikte, tüm çalışmaların ilgili yazarıyla temasa geçerek, bir çalışmanın katılımcıların tahsisini gizlediğini öğrendik ve sonuç olarak bu çalışmanın ilk yargımızı önyargı riski düşük olarak değiştirdik ( Trebatická 2006 ). kör eden


          Dahil edilen çalışmaların 14'ünün "çift kör" olduğu bildirilmiştir. Ancak, bunlardan sadece üç kör oldu (örn katılımcılar sağlayıcıları veya sonuç değerlendirici) ya da plasebo testi ilacın ayırt edilemez olduğunu (söz Lau 2004 ; Petrassi 2000 ; Trebatická 2006 ). Bu nedenle bu üç çalışmanın önyargı riski düşük olduğuna karar verdik. Başlangıçta, on bir çalışmanın belirsiz bir yanlılık riski taşıdığı değerlendirildi. Bunlardan beşi, plasebo'nun görünüm açısından test ilacı ile aynı olduğunu bildirdi; bununla birlikte, plasebo'nun ağırlık ve tat gibi diğer özellikler açısından da eşleşip eşleşmediği açık değildir - Pycnogenol ® ' un acı, büzücü bir tadı olduğu bilinmektedir ( Arcangeli 2000 ;Belcaro 2008b ; Cisár 2008 ; Farid 2007 ; Zibadi 2008 ). Bununla birlikte, çalışma yazarları ile temasa geçtikten sonra, bir çalışmada test ilacının plasebodan renk, tat, ağırlık, boyut ve şekil ile ayırt edilemediğini tespit ettik ( Belcaro 2008b ). Bu nedenle bu çalışmanın önyargı riski düşük olduğuna karar verdik ( Belcaro 2008b ). Diğer altı çalışma, çift kör bir tasarımın kullanılması dışında başka ayrıntı vermemiştir ve ayrıca belirsiz bir yanlılık riski taşıdığı düşünülmüştür ( Duracková 2003 ; Hosseini 2001a ; Hosseini 2001b ; Liu 2004a ; Liu 2004c ; Steigerwalt 2009).

          Bir çalışmada, müdahalelerin doğası nedeniyle körleme olmamıştır ( Belcaro 2006a ). Bu çalışmada dört grup vardı: bir grup Pycnogenol tüketilen ® ağızdan; İkinci grup, piknogenol uygulanan ® (ülser ile ilgili), lokal olarak; Üçüncü grup piknogenol kullanılan ® sözlü ve yerel olarak uygulanan; dördüncü gruba ise herhangi bir tıbbi tedavi verilmedi. Bu çalışmanın yüksek yanlılık riski taşıdığı düşünülmektedir. Sonuç verileri eksik


          Çalışmaya dahil edilen 15 çalışmanın yedisinde eksik sonuç verileri nedeniyle düşük yanlılık riski bulunduğuna karar verilmiştir, çünkü çalışma döneminde hiçbir katılımcı takipte kaybedilmemiştir ( Belcaro 2006a ; Duracková 2003 ; Hosseini 2001b ; Liu 2004a ; Liu 2004c ; Petrassi 2000 ; Steigerwalt 2009 ). Çalışmayı bitirmeyen katılımcıların sayısı iki grup arasında az ve dengeli olduğundan, dört çalışmanın da yanlılık riski düşük olduğuna karar verilmiştir ( Belcaro 2008b ; Farid 2007 ; Trebatická 2006 ; Zibadi 2008). Başka bir çalışmada, kontrol grubunda test ilacını alan gruptan iki kat daha fazla katılımcı kayboldu; bu nedenle bu çalışmanın önyargı riski yüksek olduğuna karar verilmiştir ( Cisár 2008 ).

          Geri kalan üç çalışmanın belirsiz bir yanlılık riski taşıdığı değerlendirildi. Birinde çaprazlama tasarım kullanılmıştır, ancak analizlerin birinci veya ikinci dönem verileri veya her ikisi ile yapılıp yapılmadığı ya da takibinde kaybedilen katılımcıların analizde nasıl ele alındığı bildirilmemiştir ( Hosseini 2001a ). Geri kalan iki çalışmada, tüm randomize katılımcıların çalışmayı tamamlayıp tamamlamadığı ve tüm katılımcılar için tüm sonuçlardan elde edilen veriler üzerinde analiz yapıp yapmadıkları bildirilmemiştir ( Arcangeli 2000 ; Lau 2004 ). İlgili yazarlardan ek bilgi alamadık. Seçmeli raporlama


          Dahil edilen her bir çalışma için, ' Çalışmaların tanımlanması için arama yöntemleri ' altında belirtilen çalışma kayıtlarında protokolü araştırdık . Hiçbir protokolün bulunmadığı çalışmalar, en iyi olarak, seçici raporlamaya ilişkin belirsiz bir önyargı riski taşıdığı düşünülebilir. Biri hariç tüm çalışmalarda durum böyleydi ( Zibadi 2008 ). Ayrıca, raporların 'Yöntemler' bölümünde önceden belirlenmiş çalışma sonuçlarını gösterip göstermediğini değerlendirdik ve önyargı riski yüksek olmayanları yargıladık. Bu çalışmaya dahil edilen 13 çalışmada durum böyleydi, ancak sonuçlarını önceden belirten iki çalışma için geçerli değildi ( Cisár 2008 ; Hosseini 2001a). Bir çalışma protokolünde önceden belirtilen tüm sonuçlar çalışmada ele alınmıştır, ancak çalışmada raporda protokolde önceden belirtilmemiş sonuçlar ortaya çıkmıştır ( Zibadi 2008 ). Bu çalışma aynı zamanda 'Yöntemler' bölümünde ilginin ne olduğunu açıklamamıştır. Bu nedenle, bu denemenin yüksek bir yanlılık riski taşıdığı düşünülmektedir ( Zibadi 2008 ). Diğer potansiyel yanlılık kaynakları


          Bu alanın yargılanması için, temel özelliklerin (bunun ilgili olmadığı iki çapraz çalışma hariç) ve fon kaynağının raporlanmasına odaklandık.

          Biri dışındaki tüm çalışmalar ( Duracková 2003 ), tedavi ve kontrol grupları için taban çizgisi özelliklerini ayrı ayrı bildirmiş ve bu nedenle bunların düşük yanlılık riski taşıdığına karar verdik. Bu çalışmanın başlangıçta belirsiz bir yanlılık riski taşıdığı değerlendirildi, çünkü katılımcıların yaşı tedavi ve kontrol grupları için ayrı olarak bildirilmemiştir ( Duracková 2003 ). Yazarlar daha sonra bu çalışmanın düşük yanlılık riski taşıdığına karar vermemizi sağlayan ek bilgiler sağladılar.

          Pycnogenol ® 'un tescilli ticari markasının üreticisi ve sahibi olan Horphag Research, bu incelemeye dahil edilen çalışmaların yedisini finanse etmiştir ( Belcaro 2006a ; Cisár 2008 ; Farid 2007 ; Hosseini 2001b ; Lau 2004 ; Trebatická 2006 ; Zibadi 2008 ). Bunların belirsiz bir önyargı riski taşıdığı değerlendirildi. Kapsanan çalışmaların altısında fon kaynağı bildirilmemiştir ve ayrıca belirsiz bir yanlılık riski taşıdığı değerlendirilmiştir ( Arcangeli 2000 ; Belcaro 2008b ; Liu 2004a ; Liu 2004c ; Petrassi 2000 ;Steigerwalt 2009 ). Çalışma yazarlarıyla temasa geçtikten sonra bu altı çalışmadan dördünün Horphag Research tarafından finanse edildiğini öğrendik; bu kararımızı değiştirmedi ( Belcaro 2008b ; Liu 2004a ; Liu 2004c ; Steigerwalt 2009 ). İki çalışma Horphag Research dışındaki şirketler tarafından finanse edildi ve düşük önyargı riski taşıdığı değerlendirildi ( Hosseini 2001a ; Duracková 2003 ). Müdahalelerin etkileri


          Dahil edilen çalışmaları, dahil olan kronik hastalıkların türüne göre gruplandırdık ve sonuçları buldukça inceleme protokolümüzde önceden belirtildiği gibi rapor ettik. Birincil sonuç 'tüm nedenlere bağlı mortalite' çalışmalarımızın hiçbirinde ele alınmadı. Bazı sonuçlar için taban çizgisinden semptomlarda veya bulgularda meydana gelen değişiklikleri rapor etmek istesek de, çalışmalar genellikle bunu hesaplamak için gerekli bilgileri sağlamadığından (örneğin değişiklik SD'si) bu mümkün değildi. Bu gibi durumlarda tedavi sonunda sonuçlar arasındaki farkı değerlendirdik. Çalışmaların küçük olduğu göz önüne alındığında bu ideal bir yaklaşım değildir (11 ila 156 katılımcı; 46 medyan). Ayrıca, bazı çalışmalarda ilgili sonuçların bazıları veya tümü için önemli sonuçlar eksikti, örneğin sonuçlar sadece tedavi grubu için rapor edilmiş, fakat kontrol için rapor edilmemiş veya SD'lerin hesaplanmasına izin vermek için herhangi bir varyasyon ölçüsü (veya kesin P değeri) bildirilmemiştir. Aşağıda yalnızca sonuçları elde ettiğimiz inceleme sonuçlarını rapor ediyoruz. Sonuçların kısmen eksik olduğu ve hesaplanamayan etki tahminleri, yalnızca çalışmalarda bildirilen veya çalışma yazarları ile yazışma yoluyla elde edilen sonuçları gösteren ek tablolarda sunulmaktadır (Tablo 2 ; Tablo 3 ; Tablo 4 ; Tablo 5 ; Tablo 6 ; Tablo 7 ; Tablo 8 ; Tablo 9 ; Tablo 10 ; Tablo 11 ; Tablo 12 ; Tablo 13 ; Tablo 14 ).
          Tablo görüntüleyicide aç
          Tablo 2. Eksik sonuçlar: Hosseini 2001a ve Lau 2004
          Çalışma Kimliği Sonuç Pycnogenol plasebo Plaseboya Karşı Pycnogenol
          Temel

          Ortalama (SE)
          3. ay

          Ortalama (SE)
          Temel

          Ortalama (SE)
          3. ay

          Ortalama (SE)
          Ortalama fark (SE)
          Hosseini 2001a Astım semptom skorları # 1.75 * (#) # 2.15 * (#) #
          Lau 2004 Astım semptom skorları 2,25 (0,13) 0.27 (0.06) # # #
          Lau 2004 Tepe ekspirasyon akışı 69,7 (1,7) 69,9 (1,6) #
          Lau 2004 Albuterol inhalerinin kullanımı (puflar / 24 saat) 2,57 (0,16) 0.22 (0.07) 2,59 (0,14) 2,32 (0,21) #
          # Rapor edilmemiş

          * Şekilden çıkarılmıştır

          ♣ Sadece sonuçların doğru bir şekilde çıkarılamayacağı şekilde rapor edilmiştir

          SE: standart hata

          Tablo görüntüleyicide aç
          Tablo 3. Eksik sonuçlar: Dvořáková 2006 ve 2007
          Sonuç Pycnogenol plasebo Plaseboya Karşı Pycnogenol
          Temel

          Ortalama (SE)
          1. ay

          Ortalama (SE)
          Temel

          Ortalama (SE)
          1. ay

          Ortalama (SE)
          Ortalama fark (SE)
          GSSG (μmol / l) 4,60 (0,09) 3,58 (0,51) # #
          GSH (μmol / l) 102,89 (19,08) 130,44 (7,94) # #
          GSH / GSSG 35,93 (4,27) ^ 52,26 (3,81) 35,93 (4,27) ^ #
          # Rapor edilmemiş

          ^ "DEHB olan hastalarda, araştırmanın başlangıcında hesaplanan GSH / GSSG oranı 35.93 ± 4.27 idi." Bu nedenle, iki grup için taban değerleri ayrı olarak rapor edilmemiştir.

          ♣ Sadece sonuçların doğru bir şekilde çıkarılamayacağı şekilde rapor edilmiştir

          GSH: azaltılmış glutatyon formu
          GSSG: okside glutatyon
          SE formu : standart hata

          Tablo görüntüleyicide aç
          Tablo 4. Eksik sonuçlar: Chovanová 2006
          Sonuç Pycnogenol plasebo Plaseboya Karşı Pycnogenol
          Temel

          Ortalama (SE)
          1. ay

          Ortalama (SE)
          Temel

          Ortalama (SE)
          1. ay

          Ortalama (SE)
          Ortalama fark (SE)
          8-oxoG seviyeleri / 10 6 guanin 0,558 (♣) 0.412 (♣) 0.638 (♣) #
          Toplam antioksidan durumu (mM) 1.026 (0.021) ^ 1,05 (0,016) 1.026 (0.021) ^ # #
          # Rapor edilmemiş

          ♣ Sadece sonuçların doğru bir şekilde çıkarılamayacağı şekilde rapor edilmiştir

          ^ "... DEHB (1.026 ± 0.021 mM) olan çocukların plazmasında TAS ..."; bu nedenle iki grup için temel değerler ayrı olarak rapor edilmemiştir

          SE: standart hata

          Tablo görüntüleyicide aç
          Tablo 5. Eksik sonuçlar: Arcangeli 2000 ve Petrassi 2000
          Çalışma Kimliği Sonuç Pycnogenol plasebo Plaseboya Karşı Pycnogenol
          Temel

          Ortalama (SE)
          2. ay

          Ortalama (SE)
          Temel

          Ortalama (SE)
          2. ay

          Ortalama (SE)
          Ortalama fark (SE)
          Arcangeli 2000 Ağırlık puanı 2,06 (0,13) 0.94 (0.19) 1,72 (0,11) 1,67 (0,11) 1.07 (#)
          Şişme skoru 1,68 (0,13) 0.60 (0.21) 1,50 (0,12) 1,39 (0,12) 0.97 (#)
          Ağrı skoru 1,61 (0,12) 0,58 (0,19) 1,42 (0,15) 1,17 (0,11) 0,78 (#)
          Petrassi 2000 Ağırlık puanı 2,22 (0,222) 0.88 (0.227) 1.83 (0.167) 1.60 (0.245) 1.11 (#)
          Şişme skoru 1.25 (0.164) 0.33 (0.333) 1.00 (0.00) 0.71 (0.184) 0.63 (#)
          Ağrı skoru # # # # #
          # Rapor edilmemiş

          SE: standart hata

          Tablo görüntüleyicide aç
          Tablo 6. Eksik sonuçlar: Belcaro 2006a
          Sonuç Pycnogenol (oral ve lokal) Pycnogenol (yerel) Pycnogenol (oral) Kontrol Pycnogenol ve kontrole karşı
          Temel

          Ortalama (SD)
          6. Hafta

          Ortalama (SD)
          Temel

          Ortalama (SD)
          6. Hafta

          Ortalama (SD)
          Temel

          Ortalama (SD)
          6. Hafta

          Ortalama (SD)
          Temel

          Ortalama (SD)
          6. Hafta

          Ortalama (SD)
          Ortalama fark (SD)
          Mikrosirkülasyon ile ilişkili semptom skorları 7,0 (3.0) 2,2 (2,0) 7,1 (3,0) 4,0 (2,0) 7,2 (2,2) 3,8 (2,2) 7,1 (2,0) 5,1 (3,0) #
          Ülserasyon bölgesinde değişiklik (mm 2 ) 43,0 (4,0) 11.0 (4.0) 46,0 (6) 27,0 (7,0) 45,0 (4,0) 30.0 (6.0) 44,0 (5,2) 35,0 (5,0) #
          Deri İçi PO 2 47,0 (4,0) 58,0 (3,0) - - 46,0 (3,0) 55,0 (4,0) 48,0 (4,2) 48,0 (3,0) #
          Deri İçi PCO 2 33,0 (2,0) 27,0 (3,0) - - 32,0 (3,0) 28,8 (2,0) 32,0 (2,2) 29,8 (3,3) #
          İstirahatte cilt akısı 3,6 (1,0) 2,0 (0,7) - - 3,5 (0,7) 2,1 (1,0) 3,8 (0,2) 3,8 (0,8) #
          # Rapor edilmemiş

          - Değerlendirilmemiş

          PO 2 : oksijen basıncı
          PCO 2 : karbon dioksit kısmi basınç
          SD: standart sapma

          Tablo görüntüleyicide aç
          Tablo 7. Venoarteriolar yanıt (LDF birimleri): Belcaro 2006a
          Zaman noktası Pycnogenol (oral + lokal)

          Ortanca (aralık)
          Pycnogenol (oral)

          Ortanca (aralık)
          Kontrol

          Ortanca (aralık)
          Temel 8 (0 ila 20) 9 (0 ila 21) 9 (0 ila 19)
          6. Hafta 22 (5-38) 12 (4 ila 32) 8 (3 ila 23)
          LDF: lazer Doppler akısı

          Tablo görüntüleyicide aç
          Tablo 8. Kan şekeri (mmol / l) ve plazma HbA1c (%): Liu 2004a
          Sonuç dönem Pycnogenol

          Ortanca (IQR)
          plasebo

          Ortanca (IQR)
          Plaseboya Karşı Pycnogenol
          Kan şekeri (mmol / l) 12. hafta sonunda taban çizgisine göre azalma .91,96 (‐3,25 ila .21,24) .111.11 (‐2.00 - .40.44) P <0.01
          HbA1c (%) .60,69 (‐1,07 ila .40,43) .50,53 (‐0,75 ila .10,16) P> 0.05
          HbA1C:
          glikat hemoglobin IQR = çeyrekler arası aralık

          Tablo görüntüleyicide aç
          Tablo 9. Eksik sonuçlar: Zibadi 2008
          Sonuç Pycnogenol plasebo Plaseboya Karşı Pycnogenol
          Temel

          Ortalama (SE)
          Hafta 12

          Ortalama (SE)
          Temel

          Ortalama (SE)
          Hafta 12

          Ortalama (SE)
          Ortalama fark (SE)
          HbA1c seviyeleri (%) 7,9 (0,3) 7,1 (0,2) 8,1 (0.4) 8,0 (0.4) 0.7 (#)
          # Başka bilgi yok
          SE: standart hata

          Tablo görüntüleyicide aç
          Tablo 10. Çalışma yazarlarından ilave azot monoksit sonuçları: Liu 2004a
          Zaman noktası Pycnogenol

          Ortalama (SD)
          plasebo

          Ortalama (SD)
          Temel 61,48 (17,93) 60,03 (19,87)
          3. ay 76,15 (19,73) 71,06 (15,66)
          SD: standart sapma

          Tablo görüntüleyicide aç
          Tablo 11. Eksik sonuçlar: Hosseini 2001b
          Sonuç Pycnogenol plasebo Plaseboya Karşı Pycnogenol
          Temel

          Ortalama (SE)
          8. Hafta

          Ortalama (SE)
          Temel

          Ortalama (SE)
          8. Hafta

          Ortalama (SE)
          Ortalama Fark (SE)
          Sistolik kan basıncı (mm Hg) 139,9 (3,3) 132,7 (4,18) # # #
          Diyastolik kan basıncı (mm Hg) 93,8 (1,23) 92,0 (1,7) # # #
          # Rapor edilmemiş

          SE: standart hata

          Tablo görüntüleyicide aç
          Tablo 12. Nitrik oksit seviyelerindeki değişim (nmol / l): Liu 2004c
          dönem Pycnogenol

          Ortanca (IQR)
          plasebo

          Ortanca (IQR)
          Plaseboya Karşı Pycnogenol
          3 ay sonunda, taban çizgisine göre nitrik oksit konsantrasyonundaki% değişim 11,75 (‐1,44 ila 32,08) 10,50 (‐2,07 - 29,11) Ns (P değeri rapor edilmedi)
          IQR = çeyrekler arası aralık

          Ns = İstatistiksel olarak anlamlı olmadığı bildirildi

          Tablo görüntüleyicide aç
          Tablo 13. Eksik sonuçlar: Belcaro 2008b ve Farid 2007
          Çalışma Kimliği Sonuç Pycnogenol plasebo Plaseboya Karşı Pycnogenol
          Temel

          Ortalama (SD)
          3. ay

          Ortalama (SD)
          Temel

          Ortalama (SD)
          3. ay

          Ortalama (SD)
          Ortalama fark (SD)
          Belcaro 2008b Ağrı skorlarının toplamı 17.3 (#) 7.7 (#) 17.1 (#) 15.2 (#) #
          Farid 2007 Ağrı skoru 292 (101) 164 (72) 301 (119) 306 (103) 133 (#)
          Belcaro 2008b Sertlik skorlarının toplamı 6.6 (#) 3.1 (#) 6.7 (#) 6.7 (#) #
          Farid 2007 Sertlik skoru 110 (66) 75 (54) 120 (63) 108 (56) 23 (#)
          Belcaro 2008b Fiziksel fonksiyon puanlarının toplamı 55.3 (#) 23.8 (#) 53.1 (#) 47.6 (#) #
          Farid 2007 Fiziksel fonksiyon skoru 997 (352) 485 (259) 1042 (420) 1014 (385) 484 (#)
          Belcaro 2008b Global WOMAC skoru 79,2 (#)) 34.6 (#) 76,9 (#) 69.5 (#) #
          Farid 2007 Kompozit WOMAC skoru 1400 (482) 725 (346) 1463 (552) 1455 (509) 667 (#)
          Belcaro 2008b Sosyal işlevlerde olumsuz değişiklikler 23.1 (#) 9.9 (#) 21.3 (#) 20.4 (#) #
          Belcaro 2008b Duygusal parametreler 31.4 (#) 11.5 (#) 28,2 (#) 24.4 (#) #
          # Rapor edilmemiş

          SD: standart sapma
          WOMAC: Batı Ontario ve McMaster Üniversiteleri

          Tablo görüntüleyicide aç
          Tablo 14. Çalışma yazarlarından osteoartrit semptomlarının ek sonuçları: Cisár 2008
          Sonuç Pycnogenol plasebo Plaseboya Karşı Pycnogenol
          Temel

          Ortalama (SD)
          Hafta 12

          Ortalama (SD)
          Temel

          Ortalama (SD)
          Hafta 12

          Ortalama (SD)
          Ortalama fark (SD)
          Ağrı (WOMAC A skoru) 13,52 (3,25) 15,96 (3,20) 13,42 (4,21) 15,0 (4,47) 0.86 (#)
          Ağrı (VAS) 41,2 (20,27) 29,74 (25,34) 42,74 (26,26) 32,90 (25,23) 1.62 (#)
          % Olarak sertlik (WOMAC B skoru) 5,24 (1,52) 6,24 (1,46) 5,52 (1,91) 5,95 (2,07) 0,57 (#)
          Günlük aktiviteler yapabilme (WOMAC C puanı) 45,64 (11,57) 52,70 (10,85) 44,74 (14,89) 49,34 (15,32) 2.46 (#)
          Osteoartrit semptomlarında genel azalma (WOMAC genel skoru) 65 (#) 74.5 (#) 64 (#) 72 (#) 1,5 (#)
          # Rapor edilmemiş

          SD: standart sapma
          WOMAC: Batı Ontario ve McMaster Üniversiteleri ETKİ

          Astım


          İki çalışma Piknojenol kullanımını inceledi ® astımlı kişilerde. İran gerçekleştirilen bir çapraz çalışma (N = 26), Pycnogenol dört haftalık tedaviden etkisini değerlendiren ® yetişkin plaseboya karşı ( Hüseyni 2001a ). ABD'de paralel grup tasarımı (N = 60) ile ilgili bir başka çalışmada, Pycnogenol ® üç aylık bir süre zarfında çocuklarda plasebo ile karşılaştırılmıştır ( Lau 2004 ). Birincil sonuçlar

          1 A. Katılımcı clinical bildirilen klinik sonuçlar
          Astım semptom skorları her iki çalışmada da ölçüldü ( Hosseini 2001a ; Lau 2004 ), ancak yetersiz bilgi nedeniyle sonuçlar değerlendirilemedi ( Tablo 2 ). Ek bilgi için çalışma yazarlarıyla temasa geçtik ve birinden yanıt bekliyoruz ( Hosseini 2001a ). İkinci çalışma durumunda, yazarlar artık çalışmanın yapıldığı üniversitede çalışmadığı için bilginin sağlanamayacağı bildirilmiştir ( Lau 2004 ). Bu çalışma için diğer uygun sonuçlar için etki tahminlerini hesaplayabiliriz ( Lau 2004 ). Pycnogenol Tüm 30 katılımcı ®grubunda tedavi süresi sonunda astım semptomlarında kontrol grubundaki 30 hastanın 16'sına göre bir azalma bildirilmiştir, risk oranı (RR) 1.85 (% 95 GA 1.32 ila 2.58) ( Analiz 1.1 ). Aynı çalışmada Tedavi döneminin sonunda da albuterol inhaler kullanılarak durduruldu katılımcıların sayısı Piknojenol içinde 30: 18 olan ® kontrol grubunda 30 üzerinden ve 3, RR 6.00 (% 95 CI 1.97 18.25 için) ( Analiz 1.2 ). 24 saatte ortalama albuterol inhaler ponponları sayısı Lau tarafından da ölçüldü, ancak değişiklik SD'si sağlanamadı ve elde edilemedi ( Lau 2004)). Ancak biz, (üç aylık tedavi döneminin sonunda) son değerlerinin karşılaştırılması ve daha az puflar Pycnogenol 24 saat başına gerekli olan bulundu olabilir ® , plasebo ile karşılaştırıldığında, ortalama farkı (MD) -2.10 (% 95 CI -2.53 için .61.67) ( Analiz 1.3 ). Bu sonuç için başlangıç ​​değerleri karşılaştırma gruplarında benzerdi ( Tablo 2 ). 1.b. Araştırmacı clinical rapor edilen klinik sonuçlar
          Tepe ekspiratuar akım Lau tarafından ölçülmüştür, ancak sonuçlar sadece bir şekilde bildirilmiştir ( Lau 2004 ) ( Tablo 2 ). Ek bilgi için yazarlarla temasa geçtik, ancak bu elde edilemedi. İkinci bir çalışmada, bu alıcı Pycnogenol için bir aylık tedavi döneminin sonunda akciğer fonksiyonunda anlamlı bir iyileşme vardı ® , plasebo ile karşılaştırıldığında ( Hüseyni 2001a ). Bir saniye (FEV 1 )% öngörülen cebri ekspiratuar hacim için MD % 7.00 (% 95 CI 0.10 - 13.90) ( Analiz 1.4 ) ve FEV % 1 tahmin / cebri yaşamsal kapasite (FVC) oranı için MD 7.70 ( % 95 Cl 3.19 ila 12.21) ( Analiz 1.5 ). Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB)


          Slovakya'da Pycnogenol ® ' un çocuklara bir ay boyunca verildiği bir plasebo kontrollü çalışma (N = 61) yapılmıştır ( Trebatická 2006 ). Birincil sonuçlar

          1 A. Katılımcı clinical bildirilen klinik sonuçlar
          Ebeveynler ve öğretmenler hiperaktivite ve dikkatsizliği değerlendirmiştir: öğretmenler Çocuk Dikkat Sorunları (OTP) Öğretmen Puanlama Ölçeği ve Conner'ın Öğretmen Puanlama Ölçeği (CTRS) ve ebeveynler CPRS (Conner'ın Ebeveyn Derecelendirme Ölçeği) ile. Sonuçlar, sadece son değerler Pycnogenol (ay bir sonu) karşılaştırarak tam olarak P değerlerinin çoğu ile bir şekil grubu içinde rapor edilmiştir ® plaseboya karşı. Talep üzerine çalışma yazarları, değişim ve etki boyutlarının SD'lerini hesaplamak için kullandığımız her gruptaki değişimi karşılaştıran ortalamaları ve kesin P değerlerini sağladılar. CAP, CTRS ve CPRS'deki azalma dikkatsizlik ve hiperaktivitede bir iyileşmeyi temsil eder. CAP skorları, Pycnogenol ® ' un dikkatsizlik, MD ‐1.92 (% 95 CI ‐3.33 ila .50.51) azalttığını gösterdi ( Analiz 2.1). Ancak, CTRS, MD .01.03 (% 95 CI ‐5.77 ila 3.71) ( Analiz 2.2 ) ve CPRS, MD 0.41 (% 95 CI ‐6.62 ila 7.44) ( Analiz 2.3 ) ile ölçüldüğü üzere dikkatsizlik seviyelerindeki değişiklikler istatistiksel olarak anlamlı değildi. önemli. Aynı şekilde biz Piknojenol hiçbir kanıt bulamadık ® hiperaktivite azaltılmış: CAP, MD -1,62 (% 95 CI -9,03 5,79 kadar) (Analiz 2.4); CTRS, MD -0.69 (% 95 CI-2.51 ila 1.13) ( Analiz 2.5 ); ve CPRS, MD-1.85 (% 95 CI -3.91 ila 0.21) ( Analiz 2.6 ). 1.b. Araştırmacı clinical rapor edilen klinik sonuçlar
          Psikolog ile değerlendirilen görsel-motorik koordinasyon ve konsantrasyon Pycnogenol ile iyileşme bulunan ® , plasebo ile karşılaştırıldığında, MD 3.37 (4.33% 95 CI 2.41) ( Analiz 2.7 ). İkincil sonuçlar

          2. Oksidatif stresin biyobelirteçleri
          İnsan hücrelerindeki amino asitlerden oluşan glutatyon, azaltılmış (GSH) veya oksitlenmiş formda (GSSG) ortaya çıkabilir. Oksidatif stresdeki bir azalma, artan GSH / GSSG oranına yansıtılacaktır. GSH / GSSG'deki yüzde değişim, ilave Trebatická çalışma raporuna ek bir makaleden elde edilmiştir ( Dvoráková 2007 ). Tablolarda bildirilen ve sunulan sonuçlar ( Tablo 3 ) bir etki büyüklüğünü hesaplamak için yetersizdi ve bu nedenle çalışma yazarlarıyla temasa geçtik. Bununla birlikte, alınan sonuçlar (her iki grupta taban çizgisinden birinci ayın sonuna kadar olan araçlardaki değişim) makalede bildirilen sonuçlarla tutarlı olmadığından bunları kullanmamaya karar verdik. Trebatická çalışmasıyla ilgili rapor veren ikinci bir ek makale, GSH ve GSSG sonuçlarını ayrı ayrı sundu (Tablo 3 ) ( Dvoráková 2006 ). Plasebo grubu için hiçbir sayısal sonuç bildirilmediğinden, etki boyutlarını hesaplayamadık. Çalışma yazarları talep üzerine sonuç verdiler, ancak yine yayınlanmış verilerle uzlaştırılamadılar. Bir başka makale, 8 ‐ okso ‐ 7,8 ‐ dihidroguanini (8 ‐ oxoG), oksidatif DNA hasarının bir belirtecini ve Trebatická çalışmasının toplam antioksidan durumunu (TAS) değerlendirdi ( Chovanová 2006 ). Değişiklik SD'si her iki grup için de rapor edilmedi ( Tablo 4 ) ve ek bilgi için çalışma yazarlarıyla temasa geçtik. Chovanová tarafından bildirilen bildiri sonuçları, verilen tam P değerinden standart hatayı tahmin ettikten sonra 8 8 oxoG seviyeleri için nihai değerleri karşılaştırmamızı sağladı ( Chovanová 2006). Bu, Pycnogenol ® tedavisinin plasebo ile karşılaştırıldığında MD ‐0.23 (% 95 CI ‐0.40 ila ‐0.05) oksidatif hasar seviyesini düşürdüğünü göstermektedir ( Analiz 2.8 ). Plasebo grubu için taban çizgisi değeri rapor edilmemiştir ve piknogenol ile karşılaştırıldığında edilemeyen ® grubu. Kronik venöz yetmezlik (CVI)


          İtalya'da yapılan iki çalışmada, yetişkin Pycnogenol ile muamele edilmiştir ® iki ay (60 gün) süreyle plaseboya karşı ( Arcangeli 2000 ; Petrassi 2000 ). Bir çalışmada 40 katılımcı ( Arcangeli 2000 ) ve bir çalışmada 20 katılımcı vardı ( Petrassi 2000 ). Birincil sonuçlar

          1 A. Katılımcı clinical bildirilen klinik sonuçlar
          Her iki çalışma da, bacak = ağırlık, şişme ve ağrı skorlarındaki değişikliği, 0 = belirti yok ve 3 = belirti şiddetinde olan aynı dört noktalı semptom ölçeğini kullanarak değerlendirmiştir (bkz. ' Dahil edilen çalışmaların özellikleri '). Petrassi çalışmasındaki araştırmacılar, 'Yöntemler' bölümlerinde gece krampları ve parestezi semptomlarının skorlarındaki değişikliği de değerlendirdiklerini, ancak bu semptomlar için sonuç bildirilmediğini belirtmişlerdir ( Petrassi 2000 ). Bu bilgi için çalışma yazarlarıyla temasa geçtik, ancak bir yanıt almadık.

          Her iki çalışmada da başlangıçtaki semptomlardaki değişiklik SD'si sağlanmadığından, bacak ağırlığı, şişme veya ağrı skorlarındaki değişikliği değerlendiremedik ( Tablo 5 ). Petrassi çalışmasının ilgili yazarıyla temasa geçtik, ancak bir yanıt almadık ( Petrassi 2000 ); Arcangeli çalışmasının yazarı ile iletişime geçilemez ( Arcangeli 2000 ). İki çalışmanın sonuçlarını (60 katılımcı) toplayarak tedavi ve kontrol gruplarındaki son semptom skorunu (ikinci ayın sonu) karşılaştırdık. Pycnogenol ® istatistiksel olarak anlamlı azaltılmış ağırlık skoru, MD -0.72 (% 95 CI -0,91 -0.54 kadar) ile ilişkilendirilmiştir (sabit etki analizi, heterojenite: Ki 2 = 0.00, ben 2 =% 0) (Analiz 3.1 ; Şekil 4 ); ve şişme, MD ‐0.46 (% 95 CI ‐0.67 ila ‐0.25) (sabit etki analizi, heterojenite: Chi 2 = 2.31; I 2 =% 57) ( Analiz 3.2 ; Şekil 5 ). Arcangeli çalışmada Ağrı skorları, aynı zamanda önemli ölçüde Pycnogenol daha düşüktü ® , MD -0.59 (% 95 CI -1,02 -0.16 için) ( Analiz 3.3 ) ( 2000 Arcangeli ). Petrassi çalışmasındaki araştırmacılar "pozitif puan gösteren az sayıda katılımcı nedeniyle ağrı parametresinin değerlendirilemediğini" bildirdi ( Petrassi 2000). Nihai değerler (semptomlardaki değişiklikten ziyade) bildirildiği gibi, her iki çalışmada da başlangıçtaki semptom skorlarının dengelenmediğine dikkat etmek önemlidir ( Arcangeli 2000 ; Petrassi 2000 ). İlk çalışmada, ağırlık mı bacaklar% 12 daha fazla şişmiş olan,% 19.8 daha fazla ve hastaların piknogenol başlangıçtaki% 13.4 daha fazla ağrısı ® (plasebo ile karşılaştırıldığında grup 2000 Arcangeli ). Kalan çalışmada, ortalama ağırlık skoru% 21,3 daha yüksek ve% 25 daha fazla bacak piknogenol şişme orada ® (plasebo ile karşılaştırıldığında grup 2000 Petrassi ). Bu çalışmada ağrı için başlangıç ​​değerleri bildirilmemiştir ( Petrassi 2000 ).Şekil 4


          Orman karşılaştırma tablosu: 3 Pycnogenol ® - plasebo: CVI, sonuç: 3.1 Ağırlık skorlarında değişiklik.Resim 5


          Orman karşılaştırma tablosu: 3 Pycnogenol ® - plaseboya karşı: CVI, sonuç: 3.2 Şişme skorlarında değişiklik.

          Her iki çalışma da tedavi süresi sonunda semptomların ağırlığının ve şişmesinin ortadan kalktığı katılımcıların yüzdesini bildirmiş ve Arcangeli de ağrı hakkında rapor vermiştir ( Arcangeli 2000 ). Ancak, Petrassis çalışmasındaki araştırmacılar plasebo grubu için sonuçları rapor etmedikleri için sadece bu çalışma için etki büyüklükleri ( Arcangeli 2000 ) hesaplanabilir ( Petrassi 2000 ). Bu bilgiler için çalışma yazarlarıyla temasa geçtik ve yanıtlarını bekliyoruz. İlk çalışmada ağırlığın kaybolması için RR 15.00 (% 95 CI 0.91 ila 246.20) ( Analiz 3.4 ) idi, şişlik 27.00 (% 95 CI 1.71 ila 425.36) kaybolması için istatistiksel olarak anlamlı ( Analiz 3.5)) Ve ağrı 25.00 (395.48% 95 CI 1.58) (kaybolması Analizi 3.6 Piknojenol olarak) ® plaseboya karşı grubu. Bu güven aralıkları, küçük örneklem büyüklüğü ve plasebo grubunda olay olmaması nedeniyle çok geniştir. 1.b. Araştırmacı clinical rapor edilen klinik sonuçlar
          Arcangeli çalışmasında, doktorlar tedavinin etkinliğini önceden belirlenmiş bir ölçeğe göre değerlendirmiştir; burada 1 = zayıf ve 4 = çok iyi ( Arcangeli 2000 ). Pycnogenol ® plasebo, RR 4.75 (% 95 CI: 11,48 1.97) (önemli ölçüde daha etkili olmuştur Analiz 3.7 ). Bu sonuç Petrassi tarafından da bildirildi, ancak çalışmanın hem randomize hem de randomize olmayan kolunun birleşik sonucu rapor edildiğinden bu sonucu değerlendiremedik ( Petrassi 2000). Ambulatuvar venöz basınçtaki değişiklik için de durum böyleydi. Ayrıştırılmış bilgiler için çalışma yazarlarıyla temasa geçtik, ancak yanıtlarını almadık. Arcangeli çalışmasındaki araştırmacılar venöz kan akışını ölçtüler ve tedavi süresinin sonunda her iki grupta da taban çizgisine kıyasla hiçbir fark bulunmadığını bildirdiler ( Arcangeli 2000 ). Şeker hastalığı


          Diyabetli yetişkinler üzerinde, her biri farklı birincil sonuçları olan dört çalışma (N = 201) yapılmıştır ( Belcaro 2006a ; Liu 2004a ; Steigerwalt 2009 ; Zibadi 2008 ). Bir çalışmada Piknojenol ile altı haftalık tedaviden etkisini değerlendirdi ® 30 tipi ABD (I (insüline bağımlı) diyabet arasında şifa ayak ülserleri üzerinde hiçbir tıbbi tedaviye karşı (ağızdan, lokal veya her ikisi) Belcaro 2006a ). İkinci bir çalışmada, Liu , Çin'deki 77 tip II diyabet hastası üzerinde 12 haftalık Pycnogenol ® ve plaseboya karşı kanın glikoz seviyeleri üzerindeki etkisini inceledi ( Liu 2004a ). Üçüncü çalışmada, iki aylık Pycnogenol ®İtalya'da retinopatili 46 tip II diyabet hastasında plasebo ile karşılaştırılmıştır ( Steigerwalt 2009 ); geri kalan çalışmada ise araştırmacılar ABD'de 48 hipertansif tip II diyabet hastası üzerinde plaseboya karşı Pycnogenol ® ile 12 haftalık tedaviye baktılar ( Zibadi 2008 ). Diyabet tip I

          Birincil sonuçlar

          1 A. Katılımcı clinical bildirilen klinik sonuçlar
          Bir çalışmada, katılımcılar mikrosirkülasyon semptomlarındaki değişikliği, burada 0 skorunun semptom yokluğunu ve 10 çok şiddetli semptom skorunu temsil ettiğini bildirmişlerdir ( Belcaro 2006a ). Değişiklik SD'si verilmedi (talep edilen verilerin mevcut olmadığına yanıt veren çalışma yazarlarıyla temasa geçtik), bu nedenle nihai değerleri kullandık ( Tablo 6 ). Semptomlar ağızdan Pycnogenol ile düşürüldü dair hiçbir kanıt yoktu ® , MD -1,30 (% 95 1,42'ye CI -4,02) ( Analiz 4.1 ) ya da yerel Pycnogenol ® , MD -1,10 (% 95 CI -3,60 1,40) ( Analiz 4.2 ) ama ağız yoluyla artı yerel Pycnogenol ile ® bir gelişme, MD -2,90 (% 95 CI -5,40 -0.40 için) vardı ( Analizi 4.3). 1.b. Araştırmacı clinical rapor edilen klinik sonuçlar
          Bir çalışmada, ülserasyon (mm alanı için nihai değerlerin 2 ağızdan Piknojenol için) ® , MD -4,00 (1.92% 95 CI -9,92) (kontrolünden farklı olan Belcaro 2006a ) ( Analiz 4.4 ). Bununla birlikte, lokal Pycnogenol ile istatistiksel olarak önemli bir fark yoktu ® , MD -7,00 (% 95 CI -12,96 -1.04 için) ( Analiz 4.5 ) ve oral artı yerel Pycnogenol ile ® , MD -23,00 (% 95 CI -27,44 -18.56 için ) ( Analiz 4.6 ). Oksijen nihai deri basıncı (PO 2) (mmHg) değerleri, oral Piknojenol daha yüksekti ® kontrol ile karşılaştırıldığında grup, MD 7.00 (% 95 CI 3.18 10.82 'ye) ( Analiz 4.7), Ancak deri altı karbon dioksit kısmi basıncı (PCO 2 ) (mmHg), MD -1.00 (% 95 CI -3,79 1.79 'ye) (her iki grup arasında farklı Analiz 4.8 ). Oral artı yerel piknogenol için ® grubu, deri PO 2 , MD 10.00 (% 95 CI 7.06 12.94 için) ( Analiz 4.9 ), fakat PCO deri 2 , MD -2.80 (% 95 CI -5,89 0.29) ( 4.10 analizi ) idi Piknojenol ile geliştirilmiş ® . Çalışmanın yazarları yerel Piknojenol için bu sonucu değerlendirmek vermedi ® grubuna.

          Belcaro çalışmasındaki sonuç veno ‐ arteriyolar cevabı (LDF birimleri) medyanlarda ve aralıklarda rapor edilmiştir ( Tablo 7 ) ( Belcaro 2006a ). Çalışma yazarları gruplar arasında fark bulamadı (P değerleri bildirilmedi). Pycnogenol ® , kontrol grubu ile karşılaştırıldığında dinlenme sırasındaki cilt akısı için nihai değerleri , oral grup için MD ‐1.70 (% 95 CI ‐2.67 ila ‐0.73) ( Analiz 4.11 ) ve MD ‐1.80 (% 95 CI ‐2.54 ila - 1.06) ( Analiz 4.12 ) lokal artı oral grup için. Çalışmanın yazarları yerel Piknojenol için bu sonucu değerlendirmek vermedi ® grubuna. Diyabet tip II

          Birincil sonuçlar

          1 A. Katılımcı clinical bildirilen klinik sonuçlar
          Bir çalışma, görme keskinliğindeki değişikliği katılımcıların sübjektif olarak bildirdiği şekilde değerlendirmiştir ( Steigerwalt 2009 ). Yayınlanan makalede plasebo grubu için herhangi bir sonuç bildirilmediğinden, "plasebo grubunda hiçbir hastanın iyileşme vizyonunu algılamadığını" yanıtlayan çalışma yazarlarıyla temasa geçtik. Bu nedenle, Pycnogenol ® grubundaki 24 katılımcıdan 18'i ile plasebo grubundaki 22 katılımcıdan hiçbiri "görme gelişimi" yaşamamıştır. RR'yi 34.04 (% 95 CI 2.17 ila 533.19) olarak hesapladık ( Analiz 5.1 ), ancak bu kadar güçlü bir sonucun orijinal makalede yayınlanmadığı olağandışı bulundu. Yine, CI küçük çalışma boyutu nedeniyle ve plasebo grubunda herhangi bir olay olmaması nedeniyle çok geniştir. 1.b. Araştırmacı clinical rapor edilen klinik sonuçlar
          Bir çalışma, başlangıç ​​ve 12. haftalar arasında kan şekeri (mmol / l) ve plazma HbA1 c (%) değişimini ölçtü ve bunu Mann ‐ Whitney rank sum testiyle analiz etti ( Liu 2004a ). Bu değişikliğin sonuçları bu nedenle medyan ve çeyrekler arası aralıklar olarak bildirilmiştir ( Tablo 8 ). Yazarlar Pycnogenol ile kan şekeri iyileşme bulunan ® (P <0.01), fakat HbA1C hiçbir fark c düzeyleri (P> 0.05).

          İkinci bir çalışma ayrıca kan şekeri (mg / dl) ve HbA1 c (%) ( Tablo 9 ) ( Zibadi 2008 ) ve ek olarak idrar albümin düzeylerindeki (mg / l) değişimi ölçtü . Glikoz düzeyleri için değişim SD çalışma daha elde edilmiş ve etki boyutu olan hesaplanmasında kullanılmıştır, MD 17.90 (19.57% 95 CI 16.23), bu şekilde Pycnogenol lehine belirgin bir azalma gösteren ® ( Analiz 5.2 ). Aynı şekilde değişim SD de Pycnogenol ile belirgin bir azalma gösterdi, üriner albümin seviyeleri için elde edilmiştir ® , MD 6.09 (8.95% 95 CI 3.23) ( Analiz 5.3 ). Çalışma yazarları HbA1 c için değişiklik SD sağladıiki gruptan yalnızca biri için bu nedenle, değişiklik için bir etki boyutu hesaplayamadık. Bu nedenle, piknogenol karşılaştırma son değerleri kullanılır ® 12. haftanın sonunda plaseboya karşı, bu tedavi grubu, MD -0.90 (% 95 CI -1,78 -0.02 kadar) (tercih Analizi 5.4 ). Ortalama HbA1C unutulmamalıdır c Piknojenol başlangıçtaki ® grup% 2.5 daha az, plasebo grubuna göre daha fazla oldu.

          Steigerwalt çalışmasında görme keskinliğindeki değişiklikler de araştırmacılar tarafından Snellen şeması kullanılarak değerlendirildi ( Steigerwalt 2009 ). Bununla birlikte, sonuçlar, orta ve hafif retina ödem katılımcılar için ayrı ayrı bildirilmiştir böylece imkansız Piknojenol karşılaştırma yaparak, ( 'Methods' bölümünde önceden belirlenmiş olan) ® Randomize katılımcılar için ve plasebo. Aynı nedenle retina kan akımındaki değişiklik, maksimum sistolik kan akımına göre diyastolik kan akışı, retinal ödem skoru ve retina kalınlığına ilişkin sonuçları analiz edemedik. Gerekli bilgiler için çalışma yazarlarıyla temasa geçtik, ancak bu sağlanamamıştır. İkincil sonuçlar

          2. Oksidatif stresin biyobelirteçleri
          Serbest radikal olan nitrik monoksit (nmol / l) konsantrasyonu Liu ile ölçüldü ( Liu 2004a ). Sonuç Piknojenol arasındaki fark sadece bildirildi ® ve plasebo istatistiksel olarak anlamlı değildi. Çalışma yazarları ile temasa geçtikten sonra ek tablolarda bildirilen sonuçları elde ettik ( Tablo 10 ). Yazarlar değişikliğin SD'sini sağlamadığından, MD 5.09 (% 95 CI ‐3.03 ila 13.21) arasında fark göstermeyen bir etki büyüklüğünü hesaplamak için son değerleri kullandık ( Analiz 5.5 ). Erektil disfonksiyon (ED)


          Küçük bir çalışma (N = 21) , Slovakya'daki yetişkin erkeklerde Pycnogenol ® ile plaseboya karşı üç aylık tedavinin etkisini değerlendirmiştir ( Duracková 2003 ). Birincil sonuçlar

          1 A. Katılımcı clinical bildirilen klinik sonuçlar
          ED için semptom skorları Uluslararası Erektil Fonksiyon İndeksi ‐ 5 (IIEF ‐ 5) anketi kullanılarak ölçülmüştür (maksimum skor = 25; 21 ve 25 arasındaki normal erektil fonksiyon skorları) (bkz. ' Dahil edilen çalışmaların özellikleri ' tablosu ). Değişimin SD'si bildirilmedi ancak çalışma yazarlarından elde edildi. ED semptom skorlarının iyileştirilmesi Pycnogenol lehine belirgin olduğu ® , MD 6.00 (8.67% 95 CI 3.33) ( Analiz 6.1 ). İkincil sonuçlar

          Oksidatif stresin biyobelirteçleri
          Kandaki antioksidan aktivite için çalışma yazarlarından SD değişikliğini elde ettik; etki boyutu Piknojenol arasında herhangi bir farklılık göstermemiştir ® ve plasebo, MD 0.06 (% 95 CI -0.14 0.26) ( Analiz 6.2 ). Hipertansiyon


          Toplam 68 katılımcı ile yapılan iki çalışma, Pycnogenol ® ' un plaseboya karşı tedavi etkisini sırasıyla sekiz ve 12 hafta süreyle araştırmıştır ( Hosseini 2001b ; Liu 2004c ). İlk deneme ABD genelinde çapraz tasarımlıydı; N = 11 ( Hosseini 2001b ). İkinci deneme paralel tasarımlıydı ve Çin'de yapıldı; N = 58 ( Liu 2004c ). Birincil sonuçlar

          1 A. Araştırmacı clinical rapor edilen klinik sonuçlar
          Kan basıncındaki değişiklik sadece bir çalışmada doğrudan ölçüldü ( Hosseini 2001b ); bununla birlikte plasebo grubu için herhangi bir sonuç bildirilmemiştir ( Tablo 11 ). Çalışma yazarları ile temasa geçildi ve talebimize cevap vermediler. İkinci çalışmada, kan basıncı değişiklikleri, katılımcıların kan basıncını kontrol etmek için gereken nifedipin dozu izlenerek dolaylı olarak değerlendirilmiştir ( Liu 2004c ). Tüm katılımcılar tedavi döneminin başlangıcında 20 mg nifedipin aldılar ve her ziyarette gerektiği şekilde doz ayarlaması yapıldı. Tedavi süresi (hafta 12) sonunda bir düşük nifedipin dozu kullanılan katılımcıların sayısı piknogenol farklı değildi ® plasebo ile karşılaştırıldığında grup, RR 1.12 (1,52% 95 CI 0.83) (Analiz 7.1 ). Bununla birlikte, 12 sonunda 10 mg nifedipin doz düşük katılımcıların sayısı inci tedavi haftada Piknojenol ile daha yüksek ® , RR 4.29 (% 95 CI 11.27 1.63) ( Analiz 7.2 ). İkincil sonuçlar

          2. Oksidatif stresin biyobelirteçleri
          Nitrik monoksit konsantrasyonu Liu ( Liu 2004c ) ile ölçüldü ; sonuçlar medyan ve çeyrekler arası aralıklar olarak bildirildi ( Tablo 12 ). Yazarlar Pycnogenol arasında bir fark bulundu ® ve plasebo grupları (bildirilmemiştir p değeri). Diz osteoartriti


          Toplam 293 katılımcı ile yapılan üç çalışmada (N = 156 ( Belcaro 2008b ); N = 100 ( Cisár 2008 ); N = 37 ( Farid 2007 )) yetişkinler üç ay boyunca plaseboya karşı Pycnogenol ® ile tedavi edildi (12 hafta veya 90 gün). Çalışmalar İtalya ( Belcaro 2008b ), Slovakya ( Cisár 2008 ) ve İran'da ( Farid 2007 ) gerçekleştirildi. Birincil sonuçlar

          1 A. Katılımcı clinical bildirilen klinik sonuçlar
          Her üç çalışma da Pycnogenol ® ' un ağrı, sertlik, fiziksel fonksiyon (Cisár ( Cisár 2008 ) tarafından' günlük faaliyetler 'olarak anılır ) ve Western Ontario ve McMaster Üniversiteleri (WOMAC) puanları ile genel etki üzerindeki etkisini değerlendirmiştir. Ek olarak, bir çalışmada, WOMAC aracı ile sosyal fonksiyonlarda negatif değişiklikler ve duygusal parametrelerin toplamı da osteoartrit semptomları olarak değerlendirildi ( Belcaro 2008b ). WOMAC cihazı Likert ölçeğinde veya görsel analog formatında mevcuttur ( Bellamy 2001 ). Cisár bir Likert ölçeği ve Farid bir görsel analog skala (VAS) kullandı ( Cisár 2008 ; Farid 2007). Belcaro'nun ne tür bir ölçek kullanıldığı rapor edilmemiştir, ancak ölçeğin yorumlanması rapor edilmiştir (bkz. ' Dahil edilen çalışmaların özellikleri ') ( Belcaro 2008b ).

          İlgili sonuçların sonuçları bu üç çalışma için bir araya getirilemediğinden, ilgili bilgiler için çalışma yazarlarıyla temasa geçtik (örn. Değişiklik SD'si); hepsi cevap verdi. Belcaro, SD'yi başlangıçta ve üçüncü ayda veya talep ettiğimiz sonuçlardan herhangi biri için değişiklik SD'sinde sağlayamadıklarını belirtmiştir ( Belcaro 2008b ). Makalede bildirilen sonuçlar ( Tablo 13 ) 'te sunulmuştur. Farid bize her grup için taban çizgisi ve üçüncü ay arasındaki ortalama değişim ve SD değişim değerlerini sağlamıştır ( Farid 2007 ). Bununla birlikte, elde edilen ortalama değişiklikler, raporda bildirilene karşılık gelmemektedir ve analizde kullanılmamıştır. Bu nedenle bu çalışmanın sadece nihai değerlerini kullandık ( Farid 2007). Cisár sadece medyanları ve çeyrekler arası aralıkları rapor etmiş, ancak yanıtlarında başlangıçta ve üçüncü ayda araçlar ve SD sağlamıştır ( Cisár 2008 ). Bu nedenle bu çalışma için nihai değerleri de karşılaştırabiliriz ( Tablo 14 ).

          Ciddi heterojenite nedeniyle Cisár ve Farid için ağrı skorlarını bir araya getirmedik (I 2 =% 94) ( Cisár 2008 ; Farid 2007 ). Bu nedenle sonuçları ayrı ayrı raporladık: Cisár, MD 0.96 (% 95 CI ‐0.74 ila 2.66) arasında fark bulunmadı, ancak Farid, MD ‐142.00 (% 95 CI ‐199.55 ila - arasında Pycnogenol ® ile ağrı skorları daha düşüktü. 84.45) ( Analiz 8.1 ). Cisár ayrıca VAS ile ağrıyı ölçtü ve fark bulamadı, MD ‐3.16; % 95 CI ‐14.02 ila 7.70) ( Analiz 8.2 ).

          Sonuç fiziksel fonksiyonu için heterojenlik de dikkate değerdi (I 2 =% 94) ve her çalışma için sonuçları ayrı ayrı rapor ediyoruz: Cisár, MD 3.36 (% 95 CI ‐2.43 ila 9.15) arasında bir fark bulunamadı, ancak Farid fiziksel fonksiyon anlamlı Pycnogenol ile geliştirildi ® , MD -529,00 (% 95 CI -741,59 -316.41 için) ( Analiz 8.3 ). Sonuç sertliği için sonuçları birleştirdik ve karşılaştırma grupları arasında bir fark bulamadık, MD .10.17 (% 95 CI ‐0.90 ila 0.56) (rastgele etki analizi, heterojenite: Chi = 3.48, I 2 =% 71) ( Analiz 8.4 ; Şekil 6). Toplam WOMAC skorları için mevcut veriler, Farid çalışması için her grubun nihai değerlerini (üç ay sonu) karşılaştırmamıza izin verdi ( Farid 2007 ). Diğer iki çalışmanın sonuçları ek tablolarda sunulmaktadır ( Tablo 13 ; Tablo 14 ). Kompozit WOMAC skorları önemli Piknojenol düşüktü ® plasebo, MD -730,0 (% 95 CI -1011,95 448.05 ye) (karşılaştırıldığında grup analizi 8.5 ).Resim 6


          Orman karşılaştırma tablosu: 8 Pycnogenol ® - plaseboya karşı: Diz osteoartriti, sonuç: 8.2 Sertlik skorları.

          Eşlikli ilaç kullanımındaki (veya NSAID'ler ve COX ‐ 2 gibi spesifik eş zamanlı ilaçların) kullanımındaki değişiklikler, üç çalışmanın her birinde izlenmiştir. Bir çalışmada, NSAID kullanımının azaltılmasına ilişkin sonuçlar Pycnogenol ® için% 58 ve plasebo grubu için% 1 olarak bildirilmiştir ( Belcaro 2008b). Bu sonucun açıklığa kavuşturulması ve yorumlanması için çalışma yazarlarıyla temasa geçtik ve şu şekilde yanıt verdiler: "NSAID'ler aslında osteoartrit için kullanılan tek eşlik eden ilaçlardı. NSAID ilaçlarının azaltılması, bir bireyin aldığı tablet sayısına göre hesaplandı. Tabii ki ilaç, bir hastanın örneğin parasetamol alırken, bir diğeri ibuprofen aldı ve dozaj değişmiş olabilir, çalışma boyunca tercih ettikleri ilaç markasıyla kalmak zorundaydı. ortalama% 58 ortalama olarak hastaların tercih edilen analjezik ürünlerinin yarısından biraz daha azını gerektirdiği anlamına gelir ". Maalesef, bu yüzdelerin ifade ettiği karşılık gelen sayılarımız hala yok. Cisár rapor etti ki% 38 Pycnogenol® ve plasebo grubunda% 8 (her iki grupta 50 katılımcı) üç aylık tedavi süresinin sonunda başlangıca göre azalmış analjezik dozaj kullanmıştır ( Cisár 2008 ). Bu 50 olaydan 4'üne karşı 50 olaydan 4'üne, RR 4.75'e (% 95 CI 1.74 ila 12.97) önemli bir fark anlamına gelir ( Analiz 8.6 ). Farid, tedavi süresi boyunca NSAID'lerin sıklığı ve dozu ve COX frequency 2 inhibitörü kullanımındaki değişikliği rapor etmiştir ( Farid 2007 ). Sonuçlar sadece verileri doğru bir şekilde çıkaramadığımız bir şekilde rapor edildi; talep edilen sonuçları bize gönderen çalışma yazarlarıyla temasa geçtik. İlk ve üçüncü ay arasındaki NSAID sayısı ve COX inhibi 2 inhibitörü kullanımındaki değişiklik Pycnogenol ® ile azaltılmıştırplaseboya karşı, MD ‐18.30 (% 95 CI ‐25.14 ila ‐11.46) ( Analiz 8.7 ). Benzer bir şekilde, piknogenol bir iyileşme vardı ® NSAID'ler ve COX-2 inhibitörü, MD -11,80 (% 95 CI -16.00 -7.60 kadar) (alma gün sayısı analizi 8.8 ). 1.b. Araştırmacı clinical rapor edilen klinik sonuçlar
          Bir çalışmada, bir koşu bandı üzerinde başlangıçta ve üç aylık tedaviden sonra fiziksel performans değerlendirildi ( Belcaro 2008b ). Sonuçlar ortalamalar ve aralıklar olarak rapor edildi ( Tablo 15 ).
          Tablo görüntüleyicide aç
          Tablo 15. Koşu bandındaki fiziksel performans (metre): Belcaro 2008b
          Zaman noktası Pycnogenol

          Ortalama (aralık)
          plasebo

          Ortalama (aralık)
          Plaseboya Karşı Pycnogenol
          Temel 68 (0 ila 133) 65 (12-98) ns
          3. ay 198 (55-374) 88 (25 ila 102) P <0.05
          Ns = İstatistiksel olarak anlamlı olmadığı bildirildi EMNİYET


          Ciddi ve ciddi olmayan olarak sınıflandırılan yedi kronik bozukluğun hepsinde tedavinin güvenliği için sonuçlar ek tablolarda sunulmaktadır ( Tablo 16 ). Dahil edilen on beş çalışmanın hiçbiri güvenliği ana sonuç olarak değerlendirmedi. İkisi hariç tüm çalışmalar ( Belcaro 2008b ; Duracková 2003 ), katılımcılardan tedavi süresince yaşadıkları olumsuz olayları rapor etmelerini isteyerek veya bakım veren kişinin raporları (katılımcılar çocuksa) veya ya da her ikisini de araştırıp, tedavi süresi boyunca düzeylerin fizyolojik değerler aralığında olup olmadığını değerlendirmek için çeşitli biyokimyasal parametrelerin düzeylerini analiz ederek.
          Tablo görüntüleyicide aç
          Çizelge 16. Güvenlik
          Çalışma Kimliği ülke Katılımcı sayısı Yetişkinler veya çocuklar Kronik bozukluk Tedavi süresi Ciddi olumsuz olaylar Ciddi olmayan advers olaylar
          Arcangeli 2000 İtalya 40 Yetişkinler Kronik venöz yetmezlik 2 ay Bulunamadı Bulunamadı
          Belcaro 2006a İtalya 30 Yetişkinler Diyabet 6 hafta Bulunamadı Bulunamadı
          Belcaro 2008b İtalya 156 Yetişkinler Diz osteoartriti 3 ay Çalışma yazarları, tedavinin sadece "NSAID'lerin kullanımına" atfedilen "istenmeyen etkiler" ("gastrointestinal problemler") üzerindeki algılanan koruyucu etkisinin sonuçlarını bildirmişlerdir. Müdahale süresi boyunca advers etkiler için herhangi bir sonuç bildirilmemiştir.
          Cisár 2008 Slovakya 100 Yetişkinler Diz osteoartriti 12 hafta Pycnogenol grubundan 50 katılımcıdan 2'si ve plasebo grubundan 50 katılımcıdan 5'i artık aldıkları tedaviyi kullanmak istemedikleri için çalışmadan ayrıldı.

          Pycnogenol grubundan 1 katılımcı (daha önce miyokard enfarktüsü ile) göğüs ağrısı nedeniyle çalışmayı bıraktı; bir diğeri kötü nefes yüzünden ayrıldı. Plasebo grubundan 3 katılımcı kötüleşen ağrı nedeniyle, 1 hasta mide ağrısı ve 1 hasta kendini hasta hissetti.
          Bulunamadı
          Duracková 2003 Slovak cumhuriyeti 21 Yetişkinler ED 3 ay Değerlendirilmemiş Değerlendirilmemiş
          Farid 2007 İran 37 Yetişkinler Diz osteoartriti 3 ay Bulunamadı Bulunamadı
          Hosseini 2001a İran 26 Yetişkinler Astım 4 hafta Bulunamadı Bir katılımcı tedavinin ilk 3 ila 4 günü içinde meydana gelen gastrointestinal rahatsızlıklardan şikayet etti (Pycnogenol olduğu varsayılmıştır).
          Hosseini 2001b Amerika Birleşik Devletleri 11 Yetişkinler Hipertansiyon 8 hafta Bulunamadı Bulunamadı
          Lau 2004 Amerika Birleşik Devletleri 60 çocuklar Astım 3 ay Bulunamadı Bulunamadı
          Liu 2004a Çin 77 Yetişkinler Diyabet 12 hafta Bulunamadı Pycnogenol grubundaki 34 katılımcıdan 7'si baş dönmesinden şikayet etti, plasebo grubundaki 43 kişiden 4'ü. Pycnogenol grubundaki 34 katılımcıdan 5'i, plasebo grubundaki 43 hastadan 2'sine kıyasla gastrointestinal problemler rapor etmiştir. "Diğer baş ağrısı, bulantı ve uyku hali şikayetleri her iki grupta da sadece bir veya iki hastada meydana geldi."
          Liu 2004c Çin 58 Yetişkinler Hipertansiyon 12 hafta Bulunamadı "Gastrointestinal problemler, bulantı, baş dönmesi, baş ağrısı ve uyku hali bildirilmiştir. Pycnogenol grubu (% 39) ve plasebo grubunda (% 27) yan etki oranı arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildi."
          Petrassi 2000 İtalya 20 Yetişkinler Kronik venöz yetmezlik 2 ay Bulunamadı Bulunamadı
          Steigerwalt 2009 İtalya 46 Yetişkinler Diyabet 2 ay Bulunamadı Bulunamadı
          Trebatická 2006 Slovakya 61 çocuklar DEHB 1 ay Hiçbiri 43 katılımcıdan 2'sinin "ilaç almasına rağmen" çalışmadan çekilmesine rağmen (Pycnogenol) bulunamamıştır. Plasebo grubundan 17 katılımcıdan 1'i çalışmaya katılmayı bıraktı. Geri çekilme sebeplerinin ne olduğu bildirilmemiştir. Pycnogenol grubundaki 44 katılımcıdan 1'i "yavaşlıkta artış" bildirdi; bir diğer rapor edilen orta derecede mide rahatsızlığı. Plasebo grubunda (N = 17) herhangi bir yan etki bildirilmedi.
          Zibadi 2008 Amerika Birleşik Devletleri 48 Yetişkinler Diyabet 12 hafta Bulunamadı Bulunamadı
          CVI: kronik venöz yetmezlik
          ED: erektil disfonksiyon
          NSAIDS: steroidal olmayan antienflamatuar ilaçlar

          Tedavi kullanımının kesilmesi ciddi bir olumsuz olay olarak sınıflandırıldı. Çalışmadan çekilme nedeninin alınan tedavi ile ilişkili olduğunu açıkça bildiren tek çalışma, Pycnogenol ® grubundan 50 katılımcıdan 2'sinin RR 0.40 (50) plasebo grubundan 50'sine kıyasla çekildiği Cisár idi. % 95 Cl 0.08 ila 1.97) ( Analiz 9.1 ).

          Dört çalışmada ciddi olmayan yan etkiler bildirilmiştir ( Hosseini 2001a ; Liu 2004a ; Liu 2004c ; Trebatická 2006 ) ve ek tablolarda sunulmuştur ( Tablo 16 ). Tartışma

          Ana sonuçların özeti


          İncelememiz Pycnogenol ® ' un kronik bozuklukların tedavisinde etkinliğini ve güvenilirliğini değerlendirmeyi amaçlamıştır . Yedi farklı bozukluğu ele alan toplam 791 katılımcıyla 15 çalışma bulduk. Bu derlemede bir dizi çalışmada bildirilen olumlu bulgulara rağmen, küçük örneklem büyüklüğü ve meta ‐ analizlerinin yapılmasında kısıtlamalar ve kötü çalışma kalitesi, Pycnogenol ® ' un etkileri ile ilgili kesin sonuçları engellemektedir . Genel bütünlük ve kanıtın uygulanabilirliği


          Pycnogenol ® 'u destekleyen mevcut kanıtların önemli bir sınırlaması , dahil edilen çalışmaların küçük örneklem boyutudur. Küçük çalışmalar bazen sonuçlar ikiye katlandığında ve olay sayısı fazla olduğunda etkinlikle ilgili sorulara kesin cevaplar verebilir ( Sackett 1993 ). Bununla birlikte, genel olarak, küçük çalışmaların bulguları, şans oyunu nedeniyle yanıltıcıdır. Moore, sonuçların istatistiksel olarak sağlam ve klinik olarak yararlı olabilmesi için, karşılaştırma grubu başına 500 katılımcıya ihtiyaç duyulduğunu göstermiştir ( Moore 1998 ).

          Bu derlemedeki diğer bir zorluk, çalışmalarda rapor edilen sonuçlardaki heterojenliktir. Katılımcı tarafından bildirilen semptom skorları dışında, bozukluk başına sonuçlar farklı çalışmalarda büyük farklılıklar göstererek farklı çalışmalardan elde edilen sonuçları bir araya getirmeyi imkansız hale getirdi. Bazı durumlarda sonuçlar en uygun şekilde ölçülmemiştir. Örneğin, bir hipertansiyon çalışmasında, sistolik ve diyastolik kan basıncı doğrudan değil, tedavi süresinin sonunda ilaç (nifedipin) dozajındaki değişiklikle bildirilmiştir. Daha önce aynı durum için aynı müdahaleyi değerlendiren çalışmalarda sonuçların standartlaştırılmasının önemine dikkat çekilmiştir ( Clarke 2007 ). Bu tür girişimlerin örnekleri kanser, romatoloji ve kronik ağrı için mevcuttur ( Clarke 2007). Piknogenol dozu ve süresi ® tedavisi de bu incelemede çalışmalar arasında değişiyordu. Ayrıca, düşük veya orta gelirli ülkelerde yürütülen Pycnogenol ® denemelerine rastlamadık . Kanıt kalitesi


          Bu incelemeye dahil edilen çalışmaların rapor edilmesinin genel kalitesi zayıftı ve bu da çalışmalardaki yanlılık riski hakkında karar vermeyi zorlaştırdı. Ek bilgi istemek için dahil edilen çalışmaların yazarlarıyla iletişime geçtik ve gönderilen 15 e-posta iletisinin 12'sine yanıt aldık. Belirlenen ana kalite sorunları, tahsis gizliliği, eksik körleme ve seçici sonuç raporlaması yoktu. Diğer bir endişe, 15 denemenin 11'inin test ilacı üreticisi tarafından finanse edilmesiydi. İnceleme sürecinde potansiyel önyargılar


          Pycnogenol ® ' un klinik etkinliğini veya güvenliğini değerlendiren ilgili RCT'leri kaçırmamız pek olası değildir, çünkü elektronik ve manuel aramalarımızın yanı sıra Pycnogenol ® üreticisinin çalışmaları hakkında bilgi aldık ve bilgi aldık . İncelememiz düşünülen çalışmalara dil kısıtlaması uygulanmamıştır. Yetişkinleri ve herhangi bir kronik bozukluğu olan çocukları dahil ettik ve müdahaleler ve sonuçlar için geniş kriterler kullandık.

          İncelememiz, çalışma kalitesi hakkındaki kararları zorlaştıran yazarlar tarafından çalışma detaylarının yetersiz rapor edilmesini vurgulamaktadır. Raporlama denemeleri için raporlama standartları, örneğin CONSORT Yönergeleri oluşturulmuştur ve dergi editörleri, bunların yayınlanma koşulu olarak uygulanmasını sağlamalıdır.

          Bu derlemede koşul başına az sayıda çalışma nedeniyle yayın yanlılığı olasılığını (olumlu bulguların seçici olarak bildirilmesi) resmi olarak değerlendiremedik. Bununla birlikte, yayın yanlılığı küçük çalışmalarda daha olası olduğu için bu, tespit ettiğimiz çalışmalarda görülen olumlu bulguların olası bir açıklaması olabilir. Diğer çalışmalarla veya incelemelerle yapılan anlaşmalar ve anlaşmazlıklar


          Bu, özellikle Pycnogenol etkinliği ve güvenliği odaklı ilk sistematik inceleme ® kronik hastalıkların tedavisi için. Ancak, Piknojenol dahil kronik koşulları için takviyeleri çeşitli etkilerini değerlendirdi üç sistematik değerlendirme farkında ® ( Bartlett 2008 ; Clark 2010 ; Henrotin 2011 ).

          Bartlett, tip II diyabet tedavisi için besin takviyesinin etkilerini inceledi ( Bartlett 2008 ). Pycnogenol odaklanan üç çalışmanın ® , Liu tarafından sadece çalışma incelememiz (dahil Liu 2004a ). Spadea'nın bir başka çalışması, uygunluk ölçütlerimizi karşılamadı çünkü randomize katılımcıların sonuçları ayrı olarak rapor edilmedi ( Spadea 2001 ) (bkz. ' Dahil edilen çalışmaların özellikleri '). Leydhecker'ın ek bir makalesi, Almanya'nın Würzburg Üniversitesi Kliniği'nde yayınlanmamış bir çalışma gibi görünüyor ( Leydhecker 1986). Bu çalışmayı araştırmamızda tanımlamadık; bununla birlikte, tespit edilmesi durumunda, kontrol tedavisi (Dexium) antioksidan özelliklere sahip olduğundan çalışma hariç tutulurdu. Bartlett bu çalışmalarda bildirilen bulguları sundu ve tahminleri yeniden hesaplamaya veya sonuçları nicel olarak sentezlemeye çalışmadı ( Bartlett 2008 ).

          Clark Piknojenol dahil bitki ve bitki özleri, etkinliğini değerlendiren ® (astım tedavisinde, 2010 Clark ). Pycnogenol sahip iki çalışma ® inceleme dahil her ikisi de müdahale alındı gibi ( Hosseini 2001b ; 2004 Lau ). Clark ayrıca farklı çalışmalarda farklı sonuç ölçütlerinin kullanılması sorununa dikkat çekmiştir ( Clark 2010 ). Örneğin, FEV 1'in dahil edilen çalışmaların 17'sinde beş farklı şekilde ölçüldüğüne dikkat çekmişlerdir . İki Pycnogenol ® 'daClark, çalışmaların sonunda 24 saatte gereken nefes sayısını ölçerek albuterol inhalerin kullanımı için bir etki büyüklüğü hesaplamış ve yaptığımız sonuçları elde etmiştir ( Clark 2010 ). Önyargı değerlendirmesi riski ile ilgili olarak Clark sadece dizi üretimini, tahsis gizliliğini ve körlüğünü değerlendirmiştir ( Clark 2010 ). Hosseini'nin çalışması için kararları bizimkiyle aynıydı ( Hosseini 2001b ), ancak Lau'nın çalışması için tahsis gizliliğini bizim için 'belirsiz' olana kıyasla yeterli olarak değerlendirdiler ( Lau 2004 ).

          Henrotin, "osteoartritte sağlık ve fizyolojik veya fonksiyonel faydayı destekleyebilecek" nutrasötikler hakkında "bilimsel ilgili verileri sentezlemeyi ve değerlendirmeyi" amaçlamıştır ( Henrotin 2011 ). Pycnogenol ® ' un dört klinik çalışması dahil edildi, bunlardan üçü incelememize dahil edildi ( Belcaro 2008b ; Cisár 2008 ; Farid 2007 ). Deneme katılımcılarının rastgele olmayan bir alt örnekleminde bildirildiği için Belcaro tarafından yapılan başka bir çalışmayı hariç tuttuk (dışlama nedeni ile bkz. ' Hariç tutulan çalışmaların özellikleri ') ( Belcaro 2008a ). Henrotin sadece çeşitli çalışmalarda bildirilen sonuçları sundu ( Henrotin 2011 ). İncelememizin aksine (Şekil 3 ), Henrotin bizimkinden farklı bir araç kullanarak üç çalışmanın iyi ila çok kaliteli olduğuna karar verdi ( Belcaro 2008b ; Cisár 2008 , Farid 2007 ). Henrotin tarafından kullanılan cihazın diğer detayları ek tablolarda sunulmaktadır ( Tablo 17 (sayı 7)).
          Tablo görüntüleyicide aç
          Tablo 17. Sistematik incelemelerin metodolojik kalitesinin AMSTAR aracıyla değerlendirilmesi (Shea 2007)
          Kriterler Evet / Hayır / Cevap veremiyor / Uygulanamaz
          Bartlett 2008 Clark 2010 Henrotin 2011 Pycnogenol ® incelememiz
          1. Bir ' önsel ' tasarım sağlandı mı?

          - Araştırma sorusu ve içerme kriterleri, incelemenin yapılmasından önce belirlenmelidir.
          Evet Evet Evet Evet
          2. Yinelenen çalışma seçimi ve veri çıkarımı yapıldı mı?

          - En az iki bağımsız veri çıkarıcı olmalı ve anlaşmazlıklar için bir uzlaşma prosedürü mevcut olmalıdır.
          Hayır Evet Hayır Evet
          3. Kapsamlı bir literatür araştırması yapıldı mı?

          - En az iki elektronik kaynak aranmalıdır. Rapor yıl ve kullanılan veritabanlarını içermelidir (örn. MERKEZ, EMBASE ve MEDLINE). Anahtar kelimeler ve / veya MESH terimleri belirtilmeli ve mümkünse arama stratejisi sağlanmalıdır. Tüm aramalar, mevcut içerikler, derlemeler, ders kitapları, özel siciller veya belirli bir çalışma alanındaki uzmanlara danışarak ve bulunan çalışmalardaki referansları gözden geçirerek desteklenmelidir.
          Evet Evet Hayır Evet
          4. Yayın durumu (yani gri literatür) dahil edilme kriteri olarak kullanıldı mı?

          - Yazarlar yayın türlerine bakılmaksızın rapor aradıklarını belirtmelidir. Yazarlar, yayın durumlarına, dillerine vb. Dayalı herhangi bir raporu (sistematik incelemeden) hariç tutup tutmadıklarını belirtmelidir.
          Hayır Cevap veremiyorum Evet Hayır
          5. (Dahil ve hariç) çalışmaların bir listesi sağlandı mı?

          - Dahil edilen ve hariç tutulan çalışmaların bir listesi sağlanmalıdır.
          Hayır Evet.

          Hariç tutulan çalışmaların bir listesi sağlanmadı, ancak bir PRISMA akış şemasında neden başına hariç tutulan çalışmaların sayısını sundular.
          Hayır Evet
          6. Dahil edilen çalışmaların özellikleri sağlandı mı?

          - Tablo gibi toplu bir şekilde, katılımcılara, müdahalelere ve sonuçlara ilişkin orijinal çalışmalardan elde edilen veriler sağlanmalıdır. Analiz edilen tüm çalışmalardaki özellik aralıkları, örneğin yaş, ırk, cinsiyet, ilgili sosyoekonomik veriler, hastalık durumu, süre, şiddet veya diğer hastalıklar bildirilmelidir.
          Hayır, eksik. Evet Hayır, eksik. Evet
          7. Dahil edilen çalışmaların bilimsel kalitesi değerlendirildi ve belgelendi mi?

          - ' a priori ' değerlendirme yöntemleri sağlanmalıdır (örn. Yazar (lar) sadece randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmaları veya dahil edilme kriterleri olarak tahsis gizliliğini içermeyi seçerse etkinlik çalışmaları için); diğer çalışma türleri için alternatif maddeler ilgili olacaktır.
          Hayır sadece "çift-maskeli randomize kontrollü çalışma" seçildi olduğunu bildirdi, ancak üç dahil çalışmalardan biri (edilmektedir 2001 Spadea Pycnogenol üzerine) ® tamamen randomize değildi. Evet. Cochrane önyargı riski değerlendirme aracı, yeterli dizi üretimi, tahsis gizliliği ve körlüğü değerlendirmek için kullanıldı. Evet. "Her bir kliniğin metodolojik kalitesi ... EFSA ve FDA önerilerinden uyarlanan bir değerlendirme modeline, AFSSA yönergelerine ve diğer ilgili referanslara göre belirlendi." Bu, "kalitenin 14 kriter kümesine göre puanlanmasını gerektirir ... klinik araştırmanın açıklamasında sunulan her bir kriter için bir puan işaretlenir." Toplam puanlar şu şekilde sınıflandırmaya izin verir: <6 zayıf; 7 ila 9 ortam; 10 ila 11 iyi; ve 12 ila 14 çok iyi metodolojik kalite. Evet
          8. Dahil edilen çalışmaların bilimsel kalitesi, sonuçların formüle edilmesinde uygun şekilde kullanıldı mı?

          - Metodolojik titizlik ve bilimsel kalitenin sonuçları, incelemenin analizinde ve sonuçlarında dikkate alınmalı ve öneriler formüle edilirken açıkça belirtilmelidir.
          Hayır Evet Evet, ancak “iyi ila çok iyi” metodolojik kalite hakkındaki kararlarına katılmıyoruz. Evet
          9. Çalışma bulgularını birleştirmek için kullanılan yöntemler uygun muydu?

          - Toplanan sonuçlar için, homojenliklerini değerlendirmek için çalışmaların birleştirilebilir olduğundan emin olmak için bir test yapılmalıdır (yani homojenlik için Chi 2 testi, I 2 ). Heterojenite mevcutsa rastgele bir etki modeli kullanılmalı ve / veya birleştirmenin klinik uygunluğu dikkate alınmalıdır (yani birleştirmek mantıklı mıdır?).
          Uygulanamaz Evet Uygulanamaz Evet
          10. Yayın yanlılığı olasılığı değerlendirildi mi?

          - Yayın yanlılığının bir değerlendirmesi, grafik yardımcıların (örneğin, huni grafiği, mevcut diğer testler) ve / veya istatistiksel testlerin (örn. Egger regresyon testi) bir kombinasyonunu içermelidir.
          Uygulanamaz Uygulanamaz Uygulanamaz Uygulanamaz
          11. Çıkar çatışması belirtildi mi?

          - Hem sistematik derlemede hem de dahil edilen çalışmalarda potansiyel destek kaynakları açıkça kabul edilmelidir.
          Hayır Evet Evet Evet
          AFSSA: Agence Française de Sécurité Sanitaire des Aliments
          EFSA: Avrupa Gıda Güvenliği Ajansı
          FDA: Gıda ve İlaç İdaresi

          Yukarıda belirtilen sistematik incelemelerin metodolojik kalitesini valide edilmiş AMSTAR aracıyla ( Shea 2007 ) değerlendirdik ve bulgularımızı ek tablolarda sunduk ( Tablo 17 ). Clark ( Clark 2010 ) tarafından yapılan inceleme haricinde kalitesi düşüktü .

          Yorum yap


          • #6
            NİTRİK OKSİT, NEDİR VE NASIL ÇALIŞIR?

            Bazı insanlar, bizi diş hekimliği ofisinde güldüren gaz olduğunu düşünüyor. Bazıları, yarış arabasının sürücülerinin arabalarını hızlandırmak için kullandığı yakıt olduğunu düşünüyor. Ama o da değil. Nitrik oksit, vücudumuzun 50 trilyon hücresinin birbirleriyle iletişim kurmasına yardımcı olmak için vücudun tamamında sinyal göndererek ürettiği bir moleküldür.

            Nitrik oksitin aşağıdaki hücresel aktivitelerde önemli olduğu gösterilmiştir:

            • Beyinde bulunan sinir hücreleri arasında bilgi aktarımı ile bellek ve davranışa yardımcı olunması
            • Bağışıklık sisteminin bakterilerle savaşta ve tümörlere karşı savaşırken yardım etmesi
            • Damarları genişleterek kan basıncını ayarlamak
            • İltihaplanmayı azaltmak
            • Uyku kalitesini artırma
            • Duyarlılığınızı arttırma (örn. koku)

            Son 20 yılda nitrik oksit üzerinde yapılan 60.000’in üzerinde araştırma yapıldı ve 1998’de Nobel Tıbbı Ödülü, nitrik oksitin sinyal verme rolünü keşfeden üç bilim adamına verildi.

            Nitrik oksit ve ereksiyon:
            Viagra ve diğer iktidarsızlık ilaçları, nitrik oksit yolundaki hareketlerinden dolayı etkindir. İktidarsızlığın bir nedeni, kanı cinsel organlara bulaştıran sağlıksız ve yaşlı arterler. Viagra nitrik oksit yolundaki enzimleri etkilemek suretiyle çalışır ve nitrik oksit arttıran enzimatik tepkimelerden oluşan bir kaskat oluşturarak daha fazla kan akışı ve daha iyi ereksiyona neden olur. Nitrik oksit ve kalp hastalığı
            Nitrik oksit, kardiyovasküler yararları nedeniyle en dikkat çekmektedir. Nobel Ödülünün kurucusu Alfred Nobel, 100 yıl önce doktorunun kalp problemlerine yardımcı olması için nitrogliserin reçete etti. Dinamitte nitrogliserin kullanıldığını bildiği için şüpheciydi, ancak bu kimyasal kalp rahatsızlığına yardımcı oldu. Nitro gliserinin, kan damarlarını rahatlatan, oksijen ve kan akışını arttıran nitrik oksit saldığını konusunda bilgiler çok azdı. Atardamarlarınızın iç yüzeyi (endotelyum) nitrik oksit üretir. Ateroskleroz olarak adlandırılan arterlerinizde plak oluştuğunda, nitrik oksit üretme kapasitenizi azaltırsınız, bu nedenle doktorlar kalp ve inme hastalarına nitrogliserin reçete ederler.

            Atletler ve vücut
            Geliştiriciler için Nitrik oksit Artan nitrik oksit atletler ve vücut geliştiriciler için yeni gizli bir silah haline geldi. Atletler, şimdi iskelet kasına kan ve oksijen akışını desteklemek için L-arginin ve L-sitrulin ile takviye alıyorlar. Ayrıca bunları egzersiz kaynaklı laktik asit birikimini gidermeyi kolaylaştırmak için kullanırlar, bu da yorgunluk ve iyileşme süresini azaltır. Egzersiz sırasında arginin seviyeleri tükendiği için, tüm arginin nitrik oksit – sitrülin halkası, idealden daha az nitrik oksit seviyelerine ve daha yüksek laktat düzeylerine neden olan verimliliği kaybedebilir. Takviyeler, bu döngüyü geri yüklemeye yardımcı olabilir ve egzersiz programlarından daha hızlı egzersiz yapabilir ve daha hızlı kurtarabilirsiniz. Yaşlanma, hareketsizlik, sigara içme, yüksek kolesterol, yağlı diyetler ve sağlıklı gıdalar olmamasından kaynaklanan nitrik oksit eksiklikleri ile nitrik oksit seviyenizi arttırmak, enerjinizi, canlılığınızı ve genel sağlıklı yaşamınızı artırmaya yardımcı olabilir. İyi yeme ve aktif kalmanın temel ilkesi şimdi mantıklı.
            Vücudunuzda nitrik oksit nasıl arttırılır? En yaygın yolu egzersizdir. Ağırlıkları çalıştırdığınızda veya kaldırdığınızda, kaslarınız kandan sağlanan daha fazla oksijene ihtiyaç duyar. Kalp, kasları kanla beslemek için daha fazla basınç ile pompalarken, damarlarınızdaki astar kan içine nitrik oksit salgılar ve damar duvarını genişletir ve daha fazla kan geçmesine izin verir. Yaşlandıkça, kan dolaşımları ve nitrik oksit sistemi, serbest radikal hasarı, hareketsizliği ve yetersiz beslenme nedeniyle daha az verimli hale gelir ve damarlarımızın ve damarlarımızın bozulmasına neden olur.

            Nitrik oksit arttırmanın başka bir yolu diyet yoluyla, en önemlisi amino asitler L-arginin ve L-sitrulin’i tüketmektir. Fıstık, meyve, et ve süt bulunur ve doğrudan hücre içinde nitrik oksit ve sitrülin oluşturur (Diyagram 1). (6) Citrulline daha sonra geri arginin içine geri dönüştürülür, daha nitrik oksit yapmak. Arginini sitrulin’e, sitrikülini arginin’e dönüştüren enzimler, etkili nitrik oksit üretimi için en iyi şekilde çalışmak zorundadırlar. Bu enzimleri ve nitrik oksiti, meyve, sarımsak, soya, C ve E vitamini, Co-Q10 ve alfa lipoik asit gibi sağlıklı gıdalar ve antioksidanlar tüketerek daha nitrik oksit üretmenize izin vererek koruyabiliriz. Nitrik oksit vücutta sadece birkaç saniye sürer; bu nedenle verdiğimiz antioksidan korumanın gücü ne kadar yüksek olursa o kadar uzun süre dayanır. UYARI: Mevcut bir kalp rahatsızlığınız veya anormal tansiyonunuz varsa, nitrik oksit düzeylerini artırmak için takviyeleri almadan önce lütfen sağlık uzmanınıza danışın.

            Referanslar
            1. Shinde UA, Mehta AA, Goyal RK. Nitric Oxide: a molecule of the millennium. Indian J Exp Biol 2000 Mar;38(3):201-10.
            2. Furchgott RF, Ignarro LJ, Murad F. Discover concerning nitric oxide as a signaling molecule in the cardiovascular system. Nobel Prize in Medicine and Physiology 1998.
            3. Guoyao W, Meininger CJ. Arginine Nutrition and Cardiovascular Function. J Nutr.2000;130: 2626-2629
            4. Seidler M, Uckert S, Waldkirch E, Stief CG, Oelke M, Tsikas D, Sohn M, Jonas U. In vitro effects of a novel class of nitric oxide (NO) donating compounds on isolated human erectile tissue. Eur Urol. 2002 Nov;42(5):523-8
            5. Taddei S, Virdis A, Ghiadoni L, Salvetti G, Bernini G, Magagna A, Salvetti A. Age-related reduction of NO availability and oxidative stress in humans. Hypertension. 2001 Aug;38(2):274-9.
            6. Guoyao WU, Morris SM. Arginine Metabolism: nitric oxide and beyond. Biochem J 1998; 336:1-17
            7. Tomasian D, Keaney JF, Vita JA Antioxidants and the bioactivity of endothelium-derived nitric oxide. Cardiovasc Res. 2000 Aug 18;47(3):426-35.
            8. Wollin SD, Jones PJ. Alpha-lipoic acid and cardiovascular disease. J Nutr. 2003 Nov;133(11):3327-30 Guoyao W, Meininger CJ. Arginine Nutrition and Cardiovascular Function. J Nutr.2000;130: 2626-2629
            9. Elam RP, et al. Effects of Arginine and Ornithine on Strength, Lean Body Mass and Urinary Hydroxyproline in Adult Males. J Sports Med Phys Fitness. Mar1989;29(1):52-56.

            Yorum yap


            • #7

              Yorum yap


              • #8

                Yorum yap


                • #9
                  Nitrik Oksit Nedir, Ne İşe Yarar?

                  Nitrik Oksit (NO), fiziksel aktivitelere, heyecana, strese ve korkuya karşı reaksiyon olarak vücut tarafından üretilen, tamamen doğal olan bir gazdır.
                  Basitçe söylemek gerekirse, NO damarları genişletir, vücuttaki kanı oksijenle zenginleştirir ve tüm vucüttaki kan dolaşımını iyileştirir. Nitrik Oksit, yüksek kan basıncını iyileştirmek, dokuların iyileştirilmesi gibi birçok vücut fonksiyonunda en önemli maddedir. NO ayrıca enerji ve güç verir. Birçok insan bazı nedenlerden dolayı (hareket, yaş vb.) yeteri miktarda NO üretemez. Bu durumda NO seviyesini arttırabilecek supplementler kullanılabilir. Ortalama bir yetişkin yaklaşık olarak 5 litre kana sahiptir. Kan yaşamsal bir öneme sahiptir ve oksijeni akciğerlerden alıp vücut dokularına ulaştırır. NO alımı kanın kalitesini ve kan dolaşımını iyileştirir.

                  Vücutta düşük miktarda NO bulunması durumunda:
                  -Yorgunluk
                  -Düşük kas kütlesi
                  -Güçsüzlük
                  -Düşük libido
                  -Kütle problemleri
                  -Yüksek kan basıncı

                  NO’nun en önemli 3 fonksiyonu:
                  -Kan basıncını düşürür
                  -Vücudun gücünü arttırır
                  -Kan akışını iyileştirir – daha fazla enerji ve kas için (daha az yağ) – ve aynı zamanda oksijenin ve diğer besin maddelerinin daha iyi taşınması sağlar

                  Nitrik Oksit Tam Olarak Ne İşe Yarar?
                  NO tüm vücuttaki kan sirkulasyonunu yükseltir, bunun anlamı doku ve organlar kanla daha çok beslenir. Daha fazla kanın anlamı daha çok oksijendir, ki bu da daha çok enerji ve daha sağlıklı vücut demektir. Eğer yorgunluktan şikayetciyseniz bu durumda NO supplement olarak size yardımcı olabilir. Vücut geliştirmede NO çok enteresan bir yere sahiptir. Kas sistemi veya dokulardaki yükseltilmiş kan akışı daha fazla oksijen, kas inşaası ve daha çabuk iyileşme demektir. Tam bu nedenlerden dolayı doğru bir NO ürünü ile sert antrenmanlarda daha başarılı olunur. Vücudun mükemmel bir şekilde işlemesi için NO’ya ihtiyacı vardır, ki yeterli nitrik oksit seviyesine sahip kişiler kendilerini daha iyi hissederler. Aynı zamanda az miktarda NO seviyesi ile kas inşaası da sınırlı olacaktır. OZLEM BUYUKER

                  Yorum yap


                  • #10


                    Nitrik oksit nedir ve nasıl çalışır?


                    Vücut geliştiriciler, kalp sağlığı, ereksiyon ve sağlık üzerindeki etkisi
                    Bazı insanlar, bizi diş hekimliği ofisinde güldüren gaz olduğunu düşünüyor. Bazıları, yarış arabasının sürücülerinin arabalarını hızlandırmak için kullandığı yakıt olduğunu düşünüyor. Ama o da değil. Nitrik oksit, vücudumuzun 50 trilyon hücresinin birbirleriyle iletişim kurmasına yardımcı olmak için vücudun tamamında sinyal göndererek ürettiği bir moleküldür.
                    Nitrik oksitin aşağıdaki hücresel aktivitelerde önemli olduğu gösterilmiştir:

                    • Beyinde bulunan sinir hücreleri arasında bilgi aktarımı ile bellek ve davranışa yardımcı olunması
                    • Bağışıklık sisteminin bakterilerle savaşta ve tümörlere karşı savaşırken yardım etmesi
                    • Damarları genişleterek kan basıncını ayarlamak
                    • İltihaplanmayı azaltmak
                    • Uyku kalitesini artırma
                    • Duyarlılığınızı arttırma (örn. koku)
                    Son 20 yılda nitrik oksit üzerinde yapılan 60.000’in üzerinde araştırma yapıldı ve 1998’de Nobel Tıbbı Ödülü, nitrik oksitin sinyal verme rolünü keşfeden üç bilim adamına verildi.

                    Nitrik oksit ve kalp hastalığı
                    Nitrik oksit, kardiyovasküler yararları nedeniyle en dikkat çekmektedir. Nobel Ödülünün kurucusu Alfred Nobel, 100 yıl önce doktorunun kalp problemlerine yardımcı olması için nitrogliserin reçete etti. Dinamitte nitrogliserin kullanıldığını bildiği için şüpheciydi, ancak bu kimyasal kalp rahatsızlığına yardımcı oldu. Nitro gliserinin, kan damarlarını rahatlatan, oksijen ve kan akışını arttıran nitrik oksit saldığını konusunda bilgiler çok azdı. Atardamarlarınızın iç yüzeyi (endotelyum) nitrik oksit üretir. Ateroskleroz olarak adlandırılan arterlerinizde plak oluştuğunda, nitrik oksit üretme kapasitenizi azaltırsınız, bu nedenle doktorlar kalp ve inme hastalarına nitrogliserin reçete ederler.

                    Nitrik oksit ve ereksiyon:
                    Viagra ve diğer iktidarsızlık ilaçları, nitrik oksit yolundaki hareketlerinden dolayı etkindir. İktidarsızlığın bir nedeni, kanı cinsel organlara bulaştıran sağlıksız ve yaşlı arterler. Viagra nitrik oksit yolundaki enzimleri etkilemek suretiyle çalışır ve nitrik oksit arttıran enzimatik tepkimelerden oluşan bir kaskat oluşturarak daha fazla kan akışı ve daha iyi ereksiyona neden olur.

                    Vücudunuzda nitrik oksit nasıl arttırılır?
                    En yaygın yolu egzersizdir. Ağırlıkları çalıştırdığınızda veya kaldırdığınızda, kaslarınız kandan sağlanan daha fazla oksijene ihtiyaç duyar. Kalp, kasları kanla beslemek için daha fazla basınç ile pompalarken, damarlarınızdaki astar kan içine nitrik oksit salgılar ve damar duvarını genişletir ve daha fazla kan geçmesine izin verir. Yaşlandıkça, kan dolaşımları ve nitrik oksit sistemi, serbest radikal hasarı, hareketsizliği ve yetersiz beslenme nedeniyle daha az verimli hale gelir ve damarlarımızın ve damarlarımızın bozulmasına neden olur. Nitrik oksit arttırmanın başka bir yolu diyet yoluyla, en önemlisi amino asitler L-arginin ve L-sitrulin’i tüketmektir. Fıstık, meyve, et ve süt bulunur ve doğrudan hücre içinde nitrik oksit ve sitrülin oluşturur (Diyagram 1). (6) Citrulline daha sonra geri arginin içine geri dönüştürülür, daha nitrik oksit yapmak. Arginini sitrulin’e, sitrikülini arginin’e dönüştüren enzimler, etkili nitrik oksit üretimi için en iyi şekilde çalışmak zorundadırlar. Bu enzimleri ve nitrik oksiti, meyve, sarımsak, soya, C ve E vitamini, Co-Q10 ve alfa lipoik asit gibi sağlıklı gıdalar ve antioksidanlar tüketerek daha nitrik oksit üretmenize izin vererek koruyabiliriz. Nitrik oksit vücutta sadece birkaç saniye sürer; bu nedenle verdiğimiz antioksidan korumanın gücü ne kadar yüksek olursa o kadar uzun süre dayanır.

                    Atletler ve vücut
                    Geliştiriciler için Nitrik oksit Artan nitrik oksit atletler ve vücut geliştiriciler için yeni gizli bir silah haline geldi. Atletler, şimdi iskelet kasına kan ve oksijen akışını desteklemek için L-arginin ve L-sitrulin ile takviye alıyorlar. Ayrıca bunları egzersiz kaynaklı laktik asit birikimini gidermeyi kolaylaştırmak için kullanırlar, bu da yorgunluk ve iyileşme süresini azaltır. Egzersiz sırasında arginin seviyeleri tükendiği için, tüm arginin nitrik oksit – sitrülin halkası, idealden daha az nitrik oksit seviyelerine ve daha yüksek laktat düzeylerine neden olan verimliliği kaybedebilir. Takviyeler, bu döngüyü geri yüklemeye yardımcı olabilir ve egzersiz programlarından daha hızlı egzersiz yapabilir ve daha hızlı kurtarabilirsiniz. Yaşlanma, hareketsizlik, sigara içme, yüksek kolesterol, yağlı diyetler ve sağlıklı gıdalar olmamasından kaynaklanan nitrik oksit eksiklikleri ile nitrik oksit seviyenizi arttırmak, enerjinizi, canlılığınızı ve genel sağlıklı yaşamınızı artırmaya yardımcı olabilir. İyi yeme ve aktif kalmanın temel ilkesi şimdi mantıklı. UYARI: Mevcut bir kalp rahatsızlığınız veya anormal tansiyonunuz varsa, nitrik oksit düzeylerini artırmak için takviyeleri almadan önce lütfen sağlık uzmanınıza danışın.

                    Yorum yap


                    • #11
                      Nitrik Oksit’in Etkileri ve Patolojik Rolleri

                      Dr. Yusuf Türköz*, Dr. Elif Özerol*

                      *İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyokimya Anabilim Dalı, Malatya

                      Nitrik oksit (NO), ilk kez endotel kaynaklı gevşeme faktörü olarak tanımlanmış ve günümüzde bir çok memeli hücre ve dokularının fonksiyonlarını düzenlediği anlaşılmıştır. NO, argininin nitrik oksit sentetaz (NOS) enzim ailesi tarafından oksitlenmesiyle ya konstitutif (esas) ve kalsiyuma bağımlı ya da indüklenebilir ve kalsiyumdan bağımsız olarak sentezlenir. Endojen olarak üretilen NO; konak savunması ve immüniteyi etkilediği gibi kan damar tonusu ve nöronal ileti dahil birçok fizyolojik olayların düzenlenmesinde önemli bir rol oynar. NO, benzersiz bir biyolojik haberci moleküldür. Sinir sisteminde fizyolojik ve patolojik rolleri vardır. Sinir sistemi morfogenezinde ve sinapsların şekillenmesinde rol oynar, nörotransmitter salınımını ve gen ekspresyonunu düzenleyebilir. NO, aşırı üretilmesi halinde, çeşitli sinir sistemi hastalıklarında önemli bir nörotoksin olarak karşımıza çıkmaktadır. Ayrıca, bir çok çalışmada NO'in inflamatuvar cevapları modüle etmede kompleks bir rol oynadığı anlaşılmıştır.
                      [Turgut Özal Tıp Merkezi Dergisi 1997;4(4):453- 461]
                      Anahtar Kelimeler: Nitrik oksit, nitrik oksit sentetaz, NO, NOS, nörotoksin

                      Nitric oxide : actions and pathological roles
                      Nitric oxide (NO), first identified as an endothelium-derived relaxation factor (EDRF), is now recognized as a regulator of many mammalian cells and tissue functions. It is synthesized via the oxidation of arginine by a family of nitric oxide synthases (NOS) which are either constitutive and calcium-dependent or inducible and calcium-independent. The endogenous production of NO plays a vital role in regulating physiological processes, e.g., blood vessel tone and neurotransmission, as well as in host defense and immunity. NO is a unique biological messenger molecule. Nitric oxide have physiological and pathophysiological roles in the nervous system. Nitric oxide may regulate neurotransmitter release, and it may play a key role in nervous system morphogenesis and synaptic plasticity and regulate gene expression. Under conditions of excessive formation, nitric oxide is emerging as an important neurotoxin in a variety of disorders of the nervous system. In addition, in many studies it has been found that nitric oxide plays a complex role in modulating the inflammatory response.
                      [Journal of Turgut Özal Medical Center 1997;4(4):453-461]
                      Key Words: Nitric oxide, nitric oxide synthase, NO, NOS, neurotoxin

                      15-20 yıl öncesine kadar nitrik oksidin (NO) basit bir atmosfer atığı olduğu düşünülmekteydi. Ancak 1987 yılında, damar endotelinden endotel kaynaklı gevşeme faktörü (EDRF) olarak bilinen yapının izole edilmesi sırasında nitrik oksit sentetaz (NOS) keşfedilmiş ve daha sonraki yıllarda EDRF'nin NO olduğu tespit edilmiştir (1,2). İnsan ve hayvanların da NO üretebildiklerinin ortaya konması ile 1987 yılına kadar insan vücudunda bulunuş nedeni ve metabolizması hakkında çok az şey bilinen NO'in fizyolojik ve patolojik olaylardaki rolü anlaşılmış ve 1992'de yılın molekülü seçilmiştir (1,3).
                      Journal of Turgut Özal Medical Center 4(4):1997 453

                      NO, renksiz bir gazdır. Yüksek konsantrasyondaki NO oksijensiz ortamda oldukça stabil olup suda erime özelliği gösterir iken düşük konsantrasyondaki NO oksijen varlığında dahi stabildir. Havadaki NO, kısa sürede O2'le oksitlenerek nitrojen dioksit'e dönüşür. Nitrojen dioksit dokular için oldukça zararlı bir bileşiktir. Nitrik oksitin, üzerinde yük taşımaması ve çiftlenmemiş elektron bulundurması, hücreden hücreye hiçbir bariyerle karşılaşmadan kolaylıkla geçmesini sağlamaktadır. Aynı zamanda NO, taşıdığı çiftlenmemiş elektron nedeniyle bir radikal molekül olarak isimlendirilebilir. Diğer serbest radikaller her konsantrasyonda hücreler için zararlı iken NO düşük konsantrasyonlarda çok önemli fizyolojik işlevlerde rol almaktadır. Ancak aşırı ve kontrolsüz NO sentezi hücreler için zararlı olmaktadır. NO, bu özellikleri ile çok ideal bir fizyolojik haberci molekülü özelliği kazanmaktadır (4).

                      Düşük konsantrasyondaki NO, O2’e nazaran hemoglobine 3000 kat bir affiniteyle bağlanır. Hemoglobin oksi formunda ise NO'i kısa sürede nitrata (NO3) oksitleyerek etkisizleştirir. Özellikle dolaşımdaki oksihemoglobin NO için kuvvetli bir inhibitördür. NO, nitrite de (NO2) okside olabilir ancak nitrit tekrar oksitlenerek kısa sürede nitrata dönüşüm gösterir (5). NO, diğer serbest radikaller gibi çok kısa yarılanma süresine sahip olup 2-30 saniye içinde daha stabil bir yapı olan nitrata oksitlenir (6,7).

                      Nitrik oksit sentetaz (NOS) vücudun çok değişik dokularından (damar endoteli, beyin, makrofaj, üriner sistem dokuları vb.) izole edilerek fizikokimyasal ve

                      kinetik özellikleri incelenmiştir (8-11). NOS'in katalize ettiği biyokimyasal reaksiyon Şekil 1'de gösterilmiştir. Bu reaksiyon aynı zamanda l-arjinin- nitrik oksit yolu olarak ta bilinmektedir.

                      NOS, incelenen fiziko-kimyasal ve kinetik özelliklerine göre iki gruba ayrılmaktadır:
                      1. Konstitutif nitrik oksit sentetaz (cNOS): Bu izoenzim özellikle damar endoteli, idrar yolu dokuları, periferik ve santral sinir sistemi gibi dokularda lokalize olmuştur. NOS, bu dokularda her zaman mevcuttur, ancak aktif değildir. Hücre içi iyonize Ca++


                      konsantrasyonunun arttığı durumlarda Ca++ kalmodulinle birleşerek NOS enzimini aktive eder ve l-arjininden NO sentezi gerçekleşir (Şekil 2). Ancak sentez süresinin çok kısa olması, sentezlenen NO miktarının çok düşük olmasına neden olmaktadır. Çünkü hücre içi iyonize kalsiyum konsantrasyonu azalmaya başladığı an enzim inaktif forma geçerek NO sentezi durmaktadır. Enzim, kalsiyum- kalmudolinle aktive olması nedeni ile kalsiyuma bağımlı-NOS veya konstitutif-NOS olarak sınıflandırılmıştır (2,4,10,12).
                      1. İndüklenebilir nitrik oksit sentetaz (iNOS): Bu tip NOS, konstitutif tipin aksine hücre içinde bulunmaz. Özellikle makrofaj (monosit, nötrofil, hepatosit ve diğerleri) ve damar endotel hücrelerinde sentez edilmektedir (4). Bu hücrelerin spesifik sitokinlerle aktivasyonu, NOS'ın indüksiyonu ve NO sentezine yol açmaktadır. Özellikle bakteri lipopolisakkaritleri ve interferon-γ veya yüksek konsantrasyonda lipopolisakkaritle uyarılan makrofajlar çok miktarda NO üreterek yabancı hücrelerde (bakteri, parazit, tümör hücresi) sitostatik ve/veya sitotoksik etki meydana getirirler (13).

                      İndüksiyon sonrası NO sentezi saatlerce hatta günlerce devam edebilir. Ancak uzun süreli aşırı miktarda NO sentezi makrofaj ve diğer dokularda da harabiyete yol açar. Enzim indüksiyonu l-arjinin analogları ve glukokortikoidlerce inhibe edilebilmektedir. Bu indüksiyon, nonspesifik hücre immünitesi ile ilişkili bir mekanizmayla meydana gelmektedir. Enzim, bilinen bu özelliklerinden dolayı indüklenebilir veya kalsiyumdan bağımsız-NOS olarak isimlendirilmiştir (3,12,14-17).

                      Birçok hormon ve ilaçlar hücre içi etkilerini hücre çevirmektedir. Bu durumda insan ve hayvanlarda yüzeyinde spesifik reseptörlere bağlanarak ve hücre endotel kaynaklı vazodilatasyon mekanizması inhibe içi siklik AMP konsantrasyonunu arttırarak olduğu için hipertansiyon meydana gelmektedir. NO gösterirlerken, NO hücre membranını geçerek demir sadece sistemik dolaşımın regülasyonunu sağlamakla ve/veya sülfür içeren proteinlere bağlanarak etkisini kalmaz ayrıca kalp, karaciğer, beyin gibi organlarda göstermektedir (9). NO özellikle nöronlar ve damar düz kashücre membranında bulunan guanilat siklazı aktive eder. Guanilat siklaz ise GTP’den bir ikincil haberci olan siklik GMP (cGMP) oluşumunu arttırır. cGMP kendine uyan ( kas gevşemesi, sinapstan uyarı geçişi gibi) hücre içi prosesleri regüle eder. Böylece NO, guanilat siklaz aktivitesini etkileyerek damar dilatasyonu, sinirlerden uyarı geçişi gibi fonksiyonları gerçekleştirmektedir (18). Endotel kaynaklı NO, damar düz kaslarının gevşemesini sağlayarak kan akışı ve basıncının ayarlanmasını sağlamaktadır. Bu etki, sistemik dolaşımda meydana geldiği gibi lokal olarak kalp, beyin, karaciğer, gastrointestinal sistemlerde gözlenebilmektedir (4,18)

                      NO, merkezi sinir sisteminde hafıza oluşumu, denge, uyarı geçişi, koku alma gibi birçok fonksiyonları destekleyen bir nörotransmitter olarak fonksiyon göstermekte ve etki etmektedir (19). Periferik sinir sisteminde ise nonadrenerjik ve nonkolinerjik sinirleri etkileyerek vazodilatasyon, solunum, genitoüriner ve mide barsak fonksiyonlarının regüle edilmesine katkıda bulunmaktadır (20)

                      Dolaşım sisteminde trombosit agregasyonunun ve adezyonunun engellenmesi, kalp kasılmasının düzenlenmesi gibi olaylara da iştirak etmektedir. NO'in bu fonksiyonları guanilat siklazın aktivasyonu, hücre içi siklik GMP konsantrasyonunun şeklinde cereyan etmektedir (4,21).

                      Nitrik oksidin fizyolojik ve patolojik rolü: Kardiovasküler ve pulmoner sistemlerde nitrik oksit: Endotel kaynaklı gevşeme faktörünün (EDRF), NO olduğu hipotezi sonraki yıllarda yapılan çok sayıda çalışma ile doğrulanmıştır. Özellikle l-arjinin analogları (L-NMA, L-NNA, L-NAME, L-CPA, L- NIO) ve diğer NOS inhibitörleri, enzimi değişik oranlarda inhibe etmektedir. Yapılan inhibisyon denemelerinde endotel kaynaklı NOS'in inhibe edilmesi ile vazokonstriksiyon ve sonuçta hipertansiyon ortaya çıkmaktadır (22-24).

                      Bu inhibitörlerin insan ve hayvanlara verilmesi, NO sentezini durdurularak veya azaltarak NO'ın gerekli olduğu bütün fonksiyonları tersine çevirmektedir. Bu durumda insan ve hayvanlarda endotel kaynaklı vazodilatasyon mekanizması inhibe olduğu için hipertansiyon meydana gelmektedir. NO sadece sistemik dolaşımın regülasyonunu sağlamakta kalmaz ayrıca kalp, karaciğer, beyin gibi organlarda lokal dolaşımı da regüle etmektedir (21). Nonkolinerjik ve nonadrenerjik terminallerden salınan NO, vazodilatör etkisiyle kan basıncı ve akışını düzenlemektedir (4,9).

                      Bu vazodilatasyon mekanizması, dahili bir nitrovazodilatasyon sisteminin varlığını göstermektedir. Çünkü nitrogliserin ve Na- nitroprussid gibi nitrobileşikleri uzun yıllar kliniklerde hipertansiyonun tedavisinde kullanılmıştır. Vücuda verilen bu maddeler sonuçta NO'e dönüşerek etkilerini göstermektedirler (Şekil 3) (9,25).

                      Damar endotelinden salınan NO'in etkisi, damar düz kas hücrelerinde guanilat siklazın aktivasyonu ile başlar, hücre içi siklik guanozin mono fosfat (Cgmp) konsantrasyonunun artışı ve düz kasların gevşemesi ile sonlanır (4).

                      NO, prostasiklinle sinerjist bir etkileşimle trombosit agregasyonunu ve adezyonunu engellemektedir (26-28). Ayrıca trombositler de NO sentez ederek trombosit aktivasyonunun kontrolüne katkıda bulunmaktadırlar (29).

                      Kliniklerde, nitrovazodilatörler (nitrogliserin, Na- nitroprussid gibi) ile prostasiklin veya analoglarının kombine edilmesi çok etkili bir antitrombotik tedavi sağlayabilir.

                      NO'in çok önemli bir diğer etkisi de lökosit

                      aktivasyonunu engelleyerek lökositlerin damar duvarıyla karşılıklı etkileşimi engellemesidir (21,30).

                      NO’in patolojik olarak salınımı:

                      Damar endoteli ve düz kaslarında bulunan indüklenebilir NOS bazı sitokinler veya sitokin salınımını artıran endotoksin lipopolisakkaritler tarafından indüklenir. Fizyolojik şartlarda sadece konstitutif NOS (cNOS) aktiftir (4). Bu indüksiyon, damar endoteli ve düz kaslarında aynı anda meydana gelmektedir. İndüksiyon sonucu vazodilatasyon meydana gelir. Bu olay vazokonstriktörlere karşı oluşan bir direnç olarak ifade edilebilir. NOS'ın indüksiyonu NOS inhibitörleri ve glukokortikosteroidler ile engellenebilir. Bununla ilgili olarak hayvanlarda endotoksik ve septik şokta, NO sentezinin aşırı artışı ve buna bağlı olarak hipotansiyon meydana gelişi örnek verilebilir (21,31). Yine kanserli hastalarda sitokin tedavisi de bu yolla hipotansiyona neden olmaktadır (Şekil 4) (32).

                      Kardiovasküler ve pulmoner sistemlerde NO'in önemi:

                      Endotelyal kaynaklı NO vazodilatasyona neden olmaktadır. Arter endotel dokusu ven endotel dokusuna göre daha fazla NO sentez edebilmekte ve bu nedenle arterlerdeki gevşeme venlerdeki gevşemeden daha fazla olmaktadır. Bu farklılık, özellikle arteriyel veya venöz koroner bypass graftlarını etkileyen önemli bir faktör olup arter graftlarının ven graftlarına göre daha sık açılmasının nedenini oluşturmaktadır (34).

                      Arteriosklerotik kalp arteri ile normal kalp arteri endotel kaynaklı gevşeme açısından karşılaştırılırsa, arteriosklerotik damar halkalarında gevşemenin azaldığı ve vazokonstriktör ajanlara karşı cevabın sıklıkla zayıfladığı tespit edilmektedir (35).

                      Kan basıncının artışı veya asetilkolin tarafından uyarılan vazodilatasyon; arteriosklerozlu hastalarda, sigara tiryakilerinde ve ailesel yüksek kolesterollü çocuklarda bozulmaktadır (36). Bu hastalara l-arjinin verilmesi vasküler fonksiyon bozukluğunu düzeltebilmektedir (37,38 ).

                      Endotel kaynaklı gevşeme, gerçek hipertansiyonlu hastalarda da azalmaktadır (39). Çünkü bu hastalarda NO sentezinin aksaması hipertansiyona sebep olmaktadır (40). Eksperimental çalışmalarda hayvana NOS inhibitörü (L-NMA, L-NAME ve diğerleri) verilmesi hipertansif cevabı artırmaktadır. Bu durumda glomerüler hasar ve sodyum atılımında azalma meydana gelmektedir (41,42). Hipertansiyona meyilli hayvanlara l-arjinin verilmesi hipertansiyon oluşumunu kuvvetle engellemektedir (37,38). Çünkü gerçek hipertansiyonlu ve sağlıklı insanlara l-arjinin enfüzyonu sistolik ve diastolik basıncı kısa sürede düşürmektedir (39). Anjiotensin-konverting enzim inhibitörleri ile tedavide bradikinin, endotelden NO salınımını sitimüle ederek NO konsantrasyonu artırmakta ve vazodilatasyona neden olmaktadır. Endotel kaynaklı gevşemenin, diabetli hayvanların kan damarlarında ve kalp-akciğer transplantasyonu yapılan insanların izole akciğer arterlerinde oldukça azaldığı ve vazokonstriktörlere cevabın zayıfladığı tespit edilmiştir (43).

                      L-arjinin metil türevleri (L-NMA, L-NAME ve diğerleri) normal şartlarda idrarla vücut dışına atılmaktadır. Bu yapıların plazma düzeyleri akut böbrek yetmezliği olan hastalarda aşırı derecede yükselmektedir (44). Bu inhibitörlerle NO sentezinin inhibisyonu, hipertansiyon ve lökositlerde fonksiyon bozukluğuna neden olmaktadır. NOS'ı l-arjinin metil türevleri dışında, imidazol türevleri ve aminoguanidin gibi kimyasal ajanlar da inhibe etmektedir (45).

                      Bazı akciğer hastalıklarında hastaya inhalasyonla NO verilmesi pulmoner hipertansiyonu normale çevirebilmektedir (46). 13-36 ppm düzeyinde inhale edilen NO, yetişkinlerde respiratuvar distres sendromunu önlemektedir (47). Akciğer fonksiyonları bozulmuş hastalarda 7 günlük NO tedavisi, solunum fonksiyonlarını normalize etmektedir (48). Bu sonuçlar, NO inhalasyonunun akciğer fonksiyon bozukluklarının düzelmesine yardımcı olduğunu ortaya koymaktadır.

                      İnhale edilen NO'in, özellikle akciğer alveollerinde kapiller damarları genişlettiği ve ventilasyon/perfüzyon oranını düzelttiği tespit edilmiştir (48). Solunumla alınan NO, sadece akciğerlerde lokal etki göstermekte, sistemik dolaşımda herhangi bir etki meydana getirmemektedir. Normal şartlarda, insanların solunum havası ile 5-20 ppb düzeyinde NO'i vücut dışına attığı tespit edilmiştir (49).

                      Sirozun hiperdinamik fazında kanda yüksek konsantrasyonda endotoksin, vazokonstriktörlere karşı cevabın azalması ve aşırı vazodilatasyona neden olmaktadır. Çünkü mevcut endotoksin NOS'ı indükleyerek aşırı NO sentezine yol açar. Sirozda ve özellikle hepato-renal sendromda NO’in oksidasyon ürünleri olan nitrat ve nitritin serum düzeyleri artış göstermektedir. Bu artış, direkt endotoksin konsantrasyonuna bağlı olarak değişmektedir (50,51).

                      NO’in sinir sistemindeki rolü:
                      A. Santral sinir sistemi
                      Fizyolojik rolü: Spesifik glutamat reseptörünü etkileyen N-metil - D-aspartatla (NMDA) stimüle edilen beyin hücreleri EDRF benzeri yapılar sentez ederler (Şekil 5). Bu yapılardan biri de NO dir (52,53). Yapılan çalışmalarda, beyin dokusunda aktif çalışan arjinin- NO yolunun varlığı ispatlanmıştır (54). NO, bu reseptörleri etkilemekte ve hücre içindeki cGMP konsantrasyonunu arttırarak fizyolojik etki göstermektedir. Glutamat tarafından indüklenen sinirsel ileti işleminde NO'in bir nörotransmitter olarak rol oynadığı tam olarak ispat edilmiştir (14,55).

                      NOS, insan ve hayvanların beyin dokusunun her tarafında değişen oranlarda bulunmaktadır. Yapılan çok sayıda çalışma NO'in hafıza oluşumunda kısmende olsa rol aldığını ortaya koymuştur. İn vitro spesifik reseptör stimülasyonundan sonra postsinaptik kaynaktan NO salınmakta ve presinaptik olarak bir veya çok sayıda nöronu etkilemektedir. Bu etki glutamat salınımını daha fazla artırmakta, sonuçta ise sinaptik geçiş artışla sonuçlanmaktadır.

                      Hafıza oluşumu ile ilgili çalışmalar, öğrenme fonksiyonunun bozulduğu durumlarda NOS'ın inhibe olduğunu ve NO düzeyinin azaldığını ortaya koymuştur. Ayrıca NO koku alma, ağrı duyusu ve görme işlevinde de fizyolojik olarak rol almaktadır (56).

                      Patolojik rolü: Eksite edici amino asitlerin (aspartat, glutamat) aşırı salınımı konvülsiyon ve nörotoksisiteye neden olmaktadır (52). Bu amino asitlerle reseptörlerin uyarılması ve sonrasında NOS'ın aktivasyonu, serebral iskemi ve epilepsi gibi durumlarda aşırı NO sentezi ve nöral defektlere neden olduğu ileri sürülmüştür. Bu hipotezi destekleyen bulgular hala tartışmalıdır (14). Beyinde monosit türü mikroglial hücreler, indüklenebilen tip NOS sentez edebilmektedir. Bu hücreler AIDS'de hafıza kaybı, Parkinson, Alzhemeir hastalığı, Maltipl skleroz'un patogenezinde de rol oynamaktadır.

                      Aşırı üretilen NO'in neden olduğu beyin hasarına, indüklenebilir veya konstitüv NOS ya da her ikisinin sebep olup olmayacağı tam olarak anlaşılamamıştır. Ancak konu ile ilgili araştırmalar yoğun olarak devam etmektedir.

                      B. Periferik sinir sisteminde NO

                      NO, merkezi ve periferik sinir sisteminde bir nörotransmitter gibi rol oynayarak sinirlerden impuls geçişini etkilemektedir (57).

                      NО hayvanlarda, mide içi basınca karşı mideyi dilate ederek yeni duruma uyumunu sağlamaktadır. Ayrıca gastro intestinal sistemin özellikle sfinkterlerinde gevşemeye yol açarak bu organların fizyolojik fonksiyonlarının regüle edilmesine katkıda bulunmaktadır (20). İnsanlarda l-Arjinin-NO yolu korpus kavernozumun gevşemesiyle penis ereksiyonunu sağlamaktadır (58-60). Elektriksel olarak oluşturulan korpus kavernozumun gevşemesi NOS inhibitörlerince engellenebilmektedir. İmmünohistokimyasal çalışmalarda insan penisi dokusunda NO sentezleyen sinirlerin varlığı ortaya konmuştur. Buradan da anlaşılacağı üzere NO, penis ereksiyonunun önemli bir modülatörüdür (61). Nonadrenerjik ve nonkolinerjik vazodilatasyonlar (trakeanın gevşemesi gibi) NO ile ilişkili olaylardır. NO sentezinin inhibe edildiği durumlarda idrar kesesinin kapasitesinin azaldığı tespit edilmiştir. NO'i nörotransmitter olarak kullanan sinir sistemleri ; adrenerjik, kolinerjik ve peptiderjik sinirler kadar önemli fizyolojik işlevler göstermektedir (62-65). NO’i nörotransmitter olarak kullanan sinir sistemlerinin fonksiyon bozuklukları ilgili dokularda hasarlara yol açmaktadır. Örneğin, korpus kavernozumu uyaran sinirlerdeki fonksiyon bozukluğu iktidarsızlığa neden olmaktadır.

                      Sitotoksik ve sitostatik ajan olarak NO:

                      İnterferon veya bakteri lipopolisakkaritleri tarafından aktive edilen makrofajlar büyük miktarda NO sentez ederler. Aktivasyonun olmadığı durumlarda makrofajlarda NOS bulunmaz. İndüksiyondan sonra enzim sentezi ve dolayısıyla NO sentezi meydana gelmektedir. L-Arjinin-NO yolunun indüklenmesi, saatlerce hatta günlerce devam eden NO sentezine neden olmaktadır (4). Ancak aşırı NO sentezi hücreler için oldukça zararlı etkiler meydana getirmektedir (4). Makrofaj kaynaklı NO, bakteri, parazit ve tümör hücreleri üzerinde sitotoksik etki yapmaktadır (Şekil 6) (66-69).

                      NO bakteri, parazit gibi birçok patojenin ve tümör hücrelerinin ATP üreten oksidatif fosforilasyonun (ubikinon redüktaz'ı), glikolizin (gliseraldehid-3-fosfat dehidrojenaz'ı), TCA siklusunun (Cis-akonitaz'ı) Fe içeren bazı enzimlerini inhibe etmekte ve sonuçta bakteri, parazit, tümör hücrelerini öldürmektedir (70- 72). NO, hedef hücrelerde (bakteri, parazit, tümör hücresi) DNA sentezinin hız kısıtlayıcı enzimi olan ribonükleotid redüktazı bloke eder ve hücre DNA'sının deaminasyonu ile bu hücrelerde stostatik etki meydana getirir (73,74). Ayrıca NO'in, bazı viruslarda viral replikasyonu inhibe ederek antiviral etki oluşturduğu bildirilmiştir (75,76).

                      Makrofajlardan özellikle monositlerde L-Arjinin- NO yolu; tümör hücreleri, intra- ve ekstrasellüler mikroorganizmalara karşı çok önemli bir defans mekanizmasıdır.

                      Nitrik oksidin immünitedeki rolü:

                      Yıllar önce araştırıcılar bazı bakteri ürünleriyle nonspesifik bir mekanizma ile kansere karşı direncin arttırılabildiğini göstermişlerdir. Bugünkü bilgilerimize göre bu direnç artışı makrofaj aktivasyonu ve NO sentezi ile doğrudan bağlantılı nonspesifik bir immün olaydır. Nonspesifik immün reaksiyonlar; makrofaj aktivasyonu, NOS'ın indüklenmesi, uzun süreli ve çok miktarda NO sentezinden ibarettir. Bu nonspesifik immünite sadece RES.'le sınırlı olmayıp hepatositler ve akciğer hücrelerinde de tespit edilmiştir.

                      NO'e bağımlı nonspesifik immünitede karaciğer ve akciğerin rolü, bu iki organın, sirkülasyonun immünolojik filtreleri gibi fonksiyon göreceği stratejik bir konumda yer almasından kaynaklanmaktadır.

                      Makrofaj kaynaklı NO sentezinin uzun süreli ve çok miktarda üretilmesi, aşırı biriken NO makrofaj ve diğer hücrelerde hasar meydana getirecektir. Makrofajların aktive olduğu durumlarda özellikle glikokortikoid ve l-arjinin türevlerinin etkisi, indüklenebilir NOS'ın (ıNOS) inhibisyonu ve NO sentezinin azalması yönünde olacaktır. Bu inhibisyona ilaveten bazı transkripsiyonal inhibisyon mekanizmalarının varlığından da bahsedilmektedir. Ancak bu mekanizmalar tam olarak açıklanamamıştır.

                      Kaynaklar:
                      1. Ignarro LJ, Buga GM, Wood KS, Byrns RE, Chaudhuri G. Endothelium-derivied relaxing factor produceed and released from artery and vein is nitric oxide. Proc Natl Acad Sci USA1987; 84: 9265-9.
                      2. Palmer RMJ, Ashton DS, Moncada S. Vascular endothelial cells synthesize nitric oxide from L-arginine. Nature 1988; 333: 664-6.
                      3. Nussler AK, Billiar TR. Inflammation, immunoregulation and inducible nitric oxide synthase. J Leukoc Biol (USA) 1993;54(2):171-8.
                      4. Lowenstein CJ, Dinerman JL, Snyder SH. Nitric oxide: A physiologic messenger. Ann Intern Med 1994; 120: 227-37.
                      5. Moncada S, Palmer RMJ, Higgs A. Nitric oxide: Physology, Pathophysology, and Pharmacology. Pharmaco Reviews 1991; 43('9: 109-37.
                      6. Star RA. Nitric oxide. Am J Med Sci (USA). 1993;306(5):34858.
                      7. Tayeh MA, Marletta MA. Macrophage oxidation of L-arginine to nitric oxide, nitrite and nitrate: Tetrahydrobiopterin is required as a cofactor. J Biol Chem. 1989; 264:19654-8.
                      8. Moncado S. The L-arginine: Nitric oxide pathway. Acta Physiol Scand 1992; 145(3): 201-27.
                      9. Ignarro LJ. Nitric oxide. A novel signal transduction mechanism for transcellular communication. Hypertension (USA) 1990;16(5):477-83.
                      10. Andersson KE, Persson K. Nitric oxide synthase and nitric oxide-mediated effects in lower urinary Tract smooth muscle. World J Urol (Germany) 1994;12(5):274-80.
                      11. Knowles RG, Moncada S. Nitric oxide senthases in mammals. Bichem J 1994; 298: 249-58.
                      12. Marletta MA. Approaches toward selective inhibition of nitrik oxide synthase. J Med Chem 1994; 37: 1899-907.
                      13. Cendan JC, Topping DL, Pruitt J, Snowdy J, Copeland EM, Lind DS. Inflammatory mediators stimulate arginine transport and arginine-derived nitric oxide production in a murine breast cancer line. J Surg Res.USA 1996; 60(2): 248-88.
                      14. 14. Dawson VL. Nitric oxide: role neurotoxicity. Clin Exp Pharmacol Physiol (Australia) 1995;22(4):305-8.
                      15. Bachmann S, Mundel P. Nitric oxide in the kidney: Synthesis, localization and fonction. Am J Kid Diseas 1994; 24(1): 11229.
                      16. Hevel JM, White KA, Marletta MA,: Pürification of the inducible murine macrophage nitric oxide synthase. Identification as aflavoprotein. J Biol Chem 1991; 266: 2278991.
                      17. Geller DA, Lowenstein CS, Shapiro RA, Nussler AK, Disilvio N, Wang S, et al. Molecular cloning and expression of inducible nitric oxide synthase from human hepatocytes. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90: 3491- 5.
                      18. Snyder SH. Nitric oxide: First in a new class of neurotransmitters. Science 1992;257: 494-6.
                      19. Dawson TM, Dawson VL, Snyder SH. A novel neuronal messenger molecule in brain: the free radical, nitric oxide. Ann Neurol 1992;32:297-311.
                      20. Tottrup A, Glavihd EB, Svane D. Involvement of the Larginine-nitric oxide pathway in internal analspinchter relaxation. Gastroentrology 1992;102:409-15.
                      21. Loscalzo J, Welch G. Nitric oxide and its role in the cardiovasculer system. Prog Cardiovasc Dis (U S A). 1995;38(2):87-104.
                      22. Calver A, Collier J, Moncada S, Vallance P. Effect of local intra-arterial NG-monomethyl-L-arginine in patients with hipertension: the nitric oxide dilator mechanism appears abnormal. J Hypertens 1992;10:1025-31.
                      23. Sogni P, Moreau R, Ohsuga M, Cailmail SiOberti F, Hadengu A,et al. Evidence for normal nitric oxide-mediated vasodilator tone in consciosis. Hepatology 1992;16:980-3.
                      24. McCall TB, Feelisch M, Palmer RMJ, Moncada P. Identification of N- iminoethyl-L- ornithine as an irreversible inhibitor of nitric oxide synthase in phagocytic cells. B J Pharmocol 1991; 102: 234-8.
                      25. Bassenge E. Coronary vasomotor responses: role of endothelium and nitrovasodilators. Cardiovasc Drugs Ther (U S A). 1994;8(4):601-10.
                      26. Varela AF, Runge A, Ignarro LJ, Chaudhuri G. Nitric oxide and prostacyelin inhibit fetal platelet aggregation: a response similar to that observed in adults. Am J Obstet Gynecol 1992;167:1599-604.
                      27. De Graaf JC, Banga JD, Moncada S, Palmer RM, de Groot PG, Sixma JJ. Nitric oxide functions as an inhibitor of platelet adhesion under flow conditions. Circulation 1992;85:2284-90.
                      28. Radomski MW, Palmer RMS, Moncada S. Endogenous nitric oxide inhibits human platelet adhesion to vascular endothelium. Lancet 1987; 2: 1057-8.
                      29. Radomski MW, Palmer RM, Moncada S. Characterization of the L-arginine:nitric oxide pathway in human platelets. Br J Pharmacol 1990;101:325-8.
                      30. Kubes P, Suzuki M, Granger DM. Nitric oxide: An endogenous modulator of leucocyte adhesion. Proc Natl Acad Sci USA 1991; 88: 4651- 5.
                      31. Wolfe TA, Dasta JF. Use of nitric oxide synthase inhibitors as a novel treatment for septic shock. Ann Pharmacother (USA) 1995;29(1):36-46.
                      32. Hibbs JB Jr, Westenfelder C, Taintor R, Vavrin Z, Kablitz C, Baranowski RL, et al. Evidence for cytokine-inducible nitric oxide synthesis from L-arginine in patients receiving interleukin-2 therapy. J Clin Invest 1992;89:867-77.
                      33. Hotchkiss RS, Karl IE, Parker JL, Adams HR. Inhibition of NO synthesis in septic shock. Lancet 1992;339:434-5.
                      34. Luscher TF, Diederich D, Siebenmann R, et al. Difference between endothelium- dependent relaxation in arterial and in venous coronary bypass grafts. N Eng J Med 1988; 319: 462-7.
                      35. Cox DA, Vita JA, Treasure CB, et al. Atherosclerosis impairs flow mediated dilatoin of coronary arteries in human. Circulation 1989; 80: 458-65.
                      36. Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM, et al. Non-invasive detection of endothelial dysfuntion in child ren and adulys at risk of Atherosclerosis. Lancet 1992; 340:1111-5.
                      37. Drexler H, Zeiher AM, Meinzer K, Just H. Correction of endothelial dysfuntion in coronary microcirculation of hypercholesterolaemic patients by L- arginine. Lancet 1991; 338: 1546-50.
                      38. Creager HA, Gallagher SJ, Girerd XJ, Coleman SM, Dzau VJ, Cooke JP. L-arginine improves endothelium- dependent vasodilation in hypercholesterolaemic humans. J Clin Invest 1992; 90: 1248- 53.
                      39. Panza JA, Quyyumi AA, Brush JE, Epstein SE. Abnormal endothelium- dependent vascular relaxation in patients with essential hypertension . N Eng J Med 1990;323: 22-7.
                      40. Panza JA, Casino PR, Kilcoyne CM, Quyyumi AA. Role of endothelium derived nitric oxide in the abnormal endothelium dependent vascular relaxation of patients with essential hypertension. Circulation 1993;87:1468-74.
                      41. Balis C, Mitruka B, Deng A. Chronic blockade of nitrik oxide synthesis in the rat produces systemic hypertansion and glomerular damage. J Clin Invest 1992; 90: 278-81.
                      42. Yukimura T, Yamashita Y, Miura K, Okumura M, Yamanaka S, Yamamota K. Renal effects of the nitric oxide synthase inhibitor; L-NG- niyroarginine, in dogs.Am J Hypertens 1992; 5: 484-7.
                      43. Elabbady AA, Gagnon C, Hassouna MM, Begın LR, Elhilaki MM. Diabetes mellitus increase nitric oxide synthase in penises but not in major pelvic ganglia of rats. B J Urol 1995; 76: 196-202.
                      44. Vallence P, Leone A, Calver A, Colier J, Moncada S. Accumulation of an endogenous inhibitor of nitric oxide synthesis in chronic renal failure. Lancet 1992; 339: 572-5.
                      45. Corbett JA, McDaniel ML. Does nitric oxide mediate autoimmune destruction of beta-cells? Possible therapeutic interventions in IDDM. Diabetes (USA) 1992;41(8):899-903.
                      46. Roberts JD, Polaner DM, Lang P, Zapol WM. Inhaled nitric oxide in persistent pulmonary hypertension of the newborn. Lancet 1992;340:818-9.
                      47. Rossaint R, Falke KJ, Lopez F, Slama K, Pison U, Zapol WM. Inhaled nitric oxide for the adult respiratory distress syndrome. N Engl J Med 1993;328:399-405.
                      48. Pepka-Zaba J, Higenbottam TW, Dinh-Xuan AT, Stone D, Wallwork J. Inhaled nitric oxide as a cause of selective pulmonary vasodilatation in pulmonary hypertension Lancet 1991; 338: 1173-4.
                      49. Gustafsson LE, Leone AM, Persson MG; Wiklund NP, Moncada S. Endogenous nitric oxide is present in the exhaled air of rabbits, guinea pigs and humans. Biochem Biophys Res Commun 1991; 181: 852-7.
                      50. Pizcueta P, Pique JM, Fernandez M, Bosch J,Whittle BJ,et al. Modulation of the hyperdynamic circulation of cirrhotic rats by nitric oxide inhibition. Gastroenterology 1992;103:1909-15.
                      51. Nussler AK, Di Silvio M, Billiar TR, Hoffman RA, Geller DA, Selby R, et al. Stimulation of the nitric oxide synthase pathway in human hepatocytes by cytokines and endotoxin. J Exp Med 1992;176:261-4.
                      52. Lynch DR, Dawson TM. Secondary mechanism in neuronal trauma . Curr Opin Neurol (USA) 1994;7(6):510-6.
                      53. Faraci FM, Breese KR. Nitric oxide mediates vasodilatation in response to activation of N-methyl-D-aspartate receptors in brain. Circ Res 1993;72:476-80.
                      54. Paakkari I, Lindsberg P. Nitric oxide in the central nervous system. Ann Med (England) 1995;27(3):369-77.
                      55. Garthwaite J, Boulton CL. Nitric oxide signaling in the central nervous system. Annu Rev Physiol (USA) 1995;57:683-706.
                      56. Olesen J, Thomsen LL, Iversen H. Nitric oxide is a key molecule in migraine and other vascular headaches. Trends Pharmacol Sci (England) 1994;15(5):149-53.
                      57. Rand MJ, Li CG. Nitric oxide as a neurotransmitter in peripheral nerves: nature of transmitter and mechanism of transmission.Annu Rev Physiol (USA) 1995;57:659-82.
                      58. Burnett AL, Lowenstein CJ, Bredt DS, Chang TS, Snyder SH. Nitric oxide : a physiologic mediator of penile erection. Science 1992;257:401-3.
                      59. Bush PA, Aronson WJ, Buga GM, Rajfer J, Ignarro LJ. Nitric oxide is a potent relaxant of human and rabbit corpus cavernosum. J Urol 1992;147:1650-5.
                      60. Trigo-Rocha F, Aronson WJ, Hohenfellner M, Ignarro LJ, Rajfer J, Lue TF. Nitric oxide and cGMP: mediators of pelvic nerve-stimulated erection in dogs. Am J Physiol 1993;264:H419-22.
                      61. Burnett AL, Tillman SL, Chang TS; Epstein JL, Lowenstein CJ, Bredt DS, et al. :Immunohistochemical localization of nitric oxide synthase in the autonomic innervation of the human penis. J Urol 1993; 150:73-8.
                      62. Iselin CE, Alm P, Schaad NC, Larsson B, Grabber P, Anersson KE. Nitric oxide inhibits contraction of isolated pig ureteral smooth muscle. J Urol 1996; 155: 763-7.
                      63. Hayashida H, Okamura T, Tomosyoshi T, Toda N. Nourogenic nitric oxide mediates relaxation of canine corpus cavernosum. J Urol 1996; 155: 1122-7
                      64. Toda N, Kitamura Y, Okamura T. Role of nitroxidergic nerve in dog retinal arterioles invivo and arteries invitro. Am J Physiol 1994; 266: H1985-89.
                      65. Burnett AL, Takeda M, Maguire MP, Lepor H, Chamness SL, Chang TSK, Ricker DD. Characterization and localization of nitric oxide synthase in the human protate. Urology 1995; 45: 435-40.
                      66. Munoz-Fernandez MA, Fernandez MA, Fresno M. Synergism between tumor necrosis factor-alpha and interferon-gamma on macrofage activation for the killing of intracellular Trypanosoma cruzi through a nitric oxide-dependent mechanism.Eur J Immunol 1992;22:301-7.
                      67. Liew FY, Li Y, Millott S. Tumour necrosis factor (TNF-alpha) in leishmaniasis. II. TNF-alpha-induced macrophage leishmanicidal activity is.mediated by nitric oxide from Larginine. Immunology 1990;71:556-9.
                      68. Green SJ, Meltzer MS, Hibbs JB Jr, Nacy CA. Activated macrophages destroy intracellular Leishmania major amastigotes by an L-arginine-dependent killing mechanism. J Immunol 1990;144:278-83.
                      69. Lin JY, Chadee K. Macrophage cytotoxicity against Entamoeba histolytica trophozoites is mediated by nitric oxide from L-arginine. J Immunol 1992;148:3999-4005.
                      70. Zhang J, Snyder SH. Nitric oxide stimulates auto-ADPribosylation of glyceraldehyde-3-phosphate dehidrogenase. Proc Natl Acad Sci USA 1992;89:9382-5.
                      71. Dimmeler S, Brune B. Characterization of a nitric-oxidecatalaysed ADP-ribosylation of glyseraldehyde-3-phosphate dehidrogenase. Eur J Biochem 1992;210:305-10.
                      72. Taylor-Robinson AW, Severn A, Phillips RS. Kinetics of nitric oxide production during infection and reinfection of mice with Plasmodium chabaudi. Parasite-Immunology 1996;18-8:42530.
                      73. Lepoivre M, Feischi F, Coves J, Thelander L, Fontecave M. Inactivation of ribonucleotide reductase by nitric oxide. Biochem Biophys Res Commun 1991;179:442-8.
                      74. Kwon NS, Stuehr DJ, Nathan CF. Inhibition of tumor cell ribonucleotide reductase by macrophage derived nitric oxide. J Exp Med 1991;174:761-8.
                      75. Croen KD. Evidence for antiviral effect of nitric oxide. Inhibition of herpes simplex virus type 1 replication. J Clin Invest 1993;91:2446-52.
                      76. Karupia G, Xie Q, Buller RML, Nathan C, Duarte C, MacMicking JD. Inhibition of viral replication by interferongamma induced nitric oxide synthase. Science 1993;261:14458.
                      Konu onur tarafından (https://bitkiseltedavi.net/vb5/member/993-onur Saat 04 Temmuz 2020, 12:38 ) değiştirilmiştir.

                      Yorum yap


                      • #12
                        Nitrik Oksit: Fizyolojisi ve Klinik Önemi
                        NITRIC OXIDE: PHYSIOLOGY AND CLINICAL IMPORTANCE
                        Atilla GÜRAY*, Nedim SAMANCI**, Fahri OVALI**, Türkân DAÐOÐLU***


                        * Arş.Gör.Dr.I.Ü.Istanbul Tıp Fakültesi Çocuk Saǧlıǧı ve Hastalıkları ABD,
                        ** Uzm.Dr.I.Ü.Istanbul Tıp Fakültesi Çocuk Saǧlıǧı ve Hastalıkları ABD, Yenidoǧan Ünitesi,
                        *** Prof.Dr.I.Ü.Istanbul Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doǧum ABD, Yenidoǧan Ünitesi, ISTANBUL


                        ÖZET

                        Nitrik oksit kardiyovasküler, nörolojik, immunolojik ve diǧer pek çok sistemde farklı rolleri olan biyolojik bir düzenleyicidir. Damar düz kası üzerinde gevşetici etkisi yanında endotel ve sinir hücrelerinde haberci bir molekül, aktiflenmiş immün hücre- lerde ise öldürücü bir molekül olarak görev yapar. Nitrik oksit agonist ve antagonistlerinin impotans, septik şok, idrar inkonti- nansı, tip 1 diyabet gibi hastalıklarda kullanımı söz konusudur. Fakat bunlardan en detaylı araştırılmış olanı inhale nitrik oksidin spesifik pulmoner vazodilatör olarak kullanımıdır. Pulmoner hi- pertansiyon tedavisinde, ventilasyon-perfüzyon dengesizliǧinin düzenlenmesinde oldukça yararlıdır.
                        Persistan pulmoner hipertansiyonlu yenidoǧanlar, konjeni- tal kalp hastalıklı çocuklar, pulmoner hipertansiyonlu yetişkin- lerde ve adült respiratuar distress sendromunda selektif pul- moner vazodilatör olarak başarılı bir şekilde kullanılmaktadır.

                        Anahtar Kelimeler: Nitrik oksit, Pulmoner hipertansiyon T Klin Tıp Bilimleri 1997, 17:115-119

                        SUMMARY

                        Nitric Oxide is a multifunctional biological mediator with di- verse roles in the cardiovascular, neurological, immunological and many other systems. Besides its vasodilator effects on vas- cular smooth muscle cells, it acts as a signalling molecule in en- dothelial and nerve cells and as a killer molecule by activated immune cells. Agonists and antagonists of nitric oxide have been used in conditions such as importence, septic shock, uri- nary incontinence, type 1 Diabetes Mellitus. However, inhaled nitric oxide as a specific pulmonary vasodilator has been inves- tigated in detail and it is potentially usefil in the treatment of pul- monary hypertension and ventilation-perfusion mismatch.
                        Nitric oxide is used succesfully as a selective pulmonary vasodilator in neonates with persistent pulmonary hypertension, children with congenital heart disease, and in adults with pul- monary hypertension or with adult respiratory distress syn- drome.


                        Key Words: Nitric oxide, Pulmonary hypertension T Klin J Med Sci 1997, 17:115-119

                        1980 yılında Furchgott ve Zawadski asetil kolin uyarısıyla endotel hücrelerince yapılan damar düz kasını gevşetici bir madde bildirdiler. Bu maddeye endotel kay- naklı gevşetici faktör (EDRF: Endotel Derived Relaxing Factor) adı verildi. 1987 yılında Palmer ve arkadaşları EDRF’nin bilinen biyolojik etkilerinde nitrik oksid (NO) adlı bir gazın sorumlu olduǧunu buldular (1-4).
                        Geçen son on yılda NO ile ilgili yapılan çalışmalar eskiden sadece hava kirliliǧi yaptıǧı zannedilen bu gazın aslında pek çok biyolojik işlemde önemli rolü olduǧunu göstermiştir (5,6). Bu derlemede NO’in bu işlemlerdeki fonksiyonları patofizyolojik ve tedavi edici etkinliǧi yönün- den incelenmiştir.


                        Geliş Tarihi: 01.03.1996

                        Yazışma Adresi: Dr.Nedim SAMANCI
                        Ömerpaşa Cad. Güvenç Sok. No:13 D:7 Gülay Apt.
                        Caddebostan 81060 Kadıköy, ISTANBUL
                        NITRIK OKSITIN BIYOSENTEZI

                        Asetil kolin, bradikinin, glutamat, adenozin difosfat (ADP) gibi fizyolojik uyarılar endotel hücrelerinde nitrik oksit sentetazı (NOS) aktifleştirirler. Kalsiyum- Kalmoduline baǧımlı olan bu enzim aktifleşince L-Arjinin ve oksijenin reaksiyona girerek L-Sitrullin ve NO’e dönüşümünü saǧlar (1-5). NOS enzimini yarışmalı yol in- hibe eden L-Arjinin anologlarının bulunması ve çalış- malarda kullanılması sayesinde NO’in geniş biyolojik rolünü araştırma imkânı bulunmuştur. Bu reaksiyon sonucu oluşan NO damar düz kası hücrelerine diffüze olur ve guanilat siklaz enziminin hem grubuna baǧla- narak enzimi aktif hale getirir. Aktifleşen guanilat siklaz enzimi guanozin trifosfatı siklik guanozin monofosfata (cGMP) dönüştürür. cGMP’da kas gevşemesine neden olur (1) (Şekil 1).
                        Nitrik oksit renksiz bir gaz olup oksijen yokluǧunda oldukça stabildir. Fakat hava ile temas durumunda hızla oksijenle reaksiyona girerek nitrojen diokside (NO2) dönüşür. Nitrojen Dioksit doku hasarı yapabilecek toksik bir gazdır (7). Pnömoni, pulmoner ödem ve amfizeme ne-

                        Şekil 1. Nitrik oksitin damar düz kasındaki fizyolojik ve farmakolojik etkileri

                        den olabilir (8). Hemoglobin NO’in çok etkili bir inaktif- leştiricisidir (5). Nitrik oksit hem içeren proteinlerle özellikle hemoglobinle reaksiyona girerek nitrata (NO3-) dönüşüp idrarla atılır (9). NO metabolitleri böbrek yoluyla 5-8 saatte atılır (1).

                        KARDIYOVASKÜLER VE

                        PULMONER SISTEMDE NITRIK OKSIT
                        Vasküler endotelin esas görevi trombosit ve diǧer kan hücrelerinin adezyon ve agregasyonunu engelle- mek, kan damarlarını yeterli akımı saǧlayacak kadar di- late tutmaktır. Bunu saǧlamak için sentezlediǧi madde- lerden biri de NO’dir. NO sentez inhibitörlerinin sistemik kullanımları küçük arter ve arteryollerde kan basıncını arttırır (10). Bu durum damar endotelinde yapılan nitrik oksitin kan basıncı ve kan akımını düzenlemedeki önemi- ne işaret eder. Nitekim endotelteki genetik (Diyabetes mellitus, homosistinemi, ailevi hiperlipidemi) veya edinsel (sigara içimi, sedanter yaşam, aterojenik diyet) herhangi bir fonksiyonel bozukluk hipertansiyona yol açmaktadır (10,11).
                        Örneǧin ateroskleroz, ailevi hiperkolesterolemi ve sigara içen hastalarda koroner kan akımındaki azalma asetil kolin verilerek arttırılamaz. Çünkü endotelin asetil koline dilatör cevabı azalmıştır (10,12,13). Esansiyel hipertansiyon ve hayvanlarda deneysel olarak oluşturul- muş hipertansiyonda endotele baǧımlı dilatasyon azalmış olup bunun L-Arginin-NO sistemindeki bir anor- malliǧe baǧlı olduǧu yönünde açık deliller vardır (10).
                        Persistan pulmoner hipertansiyon primer olarak oluşabileceǧi gibi perinatal asfiksi, sepsis, mekonyum as- pirasyonu, diyafragma hernisi, doǧumsal kalp hastalıǧı, şiddetli respiratuar distress sendromu veya polisitemi du- rumlarında sekonder olarak da oluşabilir (14). Oluş mekanizması tam olarak bilinmemekle birlikte doǧumda

                        artmış endojen NO aktivitesinin akciǧer damar direncinde normalde görülen düşüşe katkıda bulunduǧu gösterilmiştir (15). Persistan pulmoner hipertansiyonda (PPH) doǧum sonrası akciǧer damarlarında normalde görülen direnç düşüklüǧünün saǧlanamaması düşük en- dojen NO üretimi ile ilgili olabilir. Ayrıca NO sentezinin öncül maddesi olan L-Arjinin aminoasidi PPH’lı çocuklar- da yetersiz olabilir (16).
                        Persistan pulmoner hipertansiyonda spesifik tedavi olarak intravenöz vazodilatörler, hiperventilasyon, yüksek frekanslı osilatuar ventilasyon ve ekstrakorporal mem- bran oksijenasyonu kullanılmaktadır. Intravenöz vazodi- latörler, prostasiklin ve magnezyum sülfat tedavileri ile is- tenen düzeyde cevap alınamamakta ve sistemik hipotan- siyona neden olabilmektedirler (17-19). Pulmoner hiper- tansiyonda NO seçici olarak akciǧer damarlarında va- zodilatör etki göstermektedir. Inhalasyon yoluyla verilen NO sistemik damar direncini düşürmeden pulmoner damar direncini düşürür ve kan dolaşımına geçer geçmez hemoglobin tarafından hızla etkisiz hale getiril- diǧi için sistemik damar yataǧında vazodilatör etki yapa- maz (3,20,22,24,25). Aynı zamanda inhale NO tedavisi sırasında methemoglobin konsantrasyonu nadiren %1- 2’nin üzerine çıkar (27). Pulmoner hipertansiyonda venti- lasyon perfüzyon uyumluluǧunu arttırır. Bunun yanında kardiak debi, pulmoner kan akımı ve oksijenizasyonu art- tırır. Ideal bir pulmoner vazodilatörün tüm özelliklerine sahiptir (1,21,23). Aynı zamanda ventile olmayan akciǧer alanlarındaki damarları da genişleterek ventilasyon-per- füzyon uyumunu bozabilirler. Bu özellikleri nedeniyle NO pulmoner hipertansiyonlu yenidoǧanlarda konjenital kalp hastalıklı çocuklarda pulmoner hipertansiyonlu yetişkin- lerde, süt çocuǧu ve yetişkin respiratuar distress sendro- munda (ARDS), bronkopulmoner displazide inhalasyon yoluyla kullanılmaya başlanılmıştır (27). Bugün NO’in en popüler kullanım alanı pulmoner hipertansiyonda in- halasyon yoluyla kullanımıdır.
                        Pulmoner damar hastalıkları doǧumsal kalp hastalıklarının ciddi bir komplikasyonudur. Doǧumsal kalp hastalıklarında hipertansif kriz özellikle açık kalp ameliyatlarını takiben görülür. Pulmoner arter basıncı sis- temik arter basıncını geçebilir. Sonuçta sol atriuma kanın dönüşü azalır. Kardiak debi hızla düşer (28). Pulmoner hipertansiyonun geri dönüşü oldukça zordur ve ameliyat sonrası mortalite ve morbidite hipertansif kriz önemli bir yer tutar (29). Pulmoner hipertansiyon tedavisinde hiper- oksik hiperventilasyon ve intravenöz vazodilatörler geniş ölçüde kullanılmaktadır (30). Nitrik oksit inhalasyonu et- kili bir alternatif tedavi olarak görülmektedir. Pulmoner hipertansif kriz tedavisinde 1 ppm (parts per million) dozunda kullanımı başarılı sonuçlar vermektedir (31-33).
                        Pulmoner hipertansiyon gelişen doǧumsal kalp hastalıklı süt çocuklarında inhale NO’in 20-80 ppm kul- lanımı pulmoner arter basıncını düşürmede etkilidir (34).
                        Kardiyo respiratuar sorunu olan hastaların inhale NO’ten yeterince faydalanmaları için NO’i yüksek oksijen konsantrasyonunda almaları gerekir. Ancak yüksek oksi- jen konsantrasyonunda inhale NO verilirken toksik NO2 üretimi arttıǧı için NO’in verilişi ve izleminin dikkatli yapıl- ması gerekir (35,36). Önerilen en yüksek NO2 miktarı 8 saatlik süre için 5 ppm’dir. Miller ve arkadaşlarının inhale NO’in verilişinin standardize etmek ve NO2’in akciǧer hasarı yapıcı etkisini önlemek için yaptıkları bir çalışma- da NO düzeyinin 80 ppm’i aşmayacak ve oksijen kon- santrasyonunun %90’ı geçmeyecek şekilde verilmesi du- rumunda hem etkili NO inhalasyonu saǧlanmış hem de NO2 için tehlikeli sınırlara ulaşılmadıǧı saptanmıştır. Çalışmanın önerdiǧi NO ve NO2 deǧerlerinin üzerine çıkılmadıǧı durumda inhale NO verilişinde herhangi bir tehlike bulunmamıştır (37-40).

                        SINIR SISTEMINDE NITRIK OKSITIN ETKILERI

                        1988 yılında beyinde NO benzeri bir maddenin bu- lunması yeni bir nöronal medyatör olarak NO’i gündeme getirmiştir (40). Insan ve hayvan beyninin tüm böl- gelerinde deǧişen miktarlarda nitrik oksit sentetaz sap- tanmıştır (41). Hayvan deneylerinde NO sentezinin invi- vo engellenmesi öǧrenme yeteneǧini azalttıǧı için hafızanın oluşumunda NO’in rol oynadıǧı düşünülmekte- dir. NO aynı zamanda görme, koklama, aǧrı ve açlık duy- gusunu algılamada rol oynuyor olabilir (5). Huntington hastalıǧı gibi nörodejeneratif hastalıklarda, serebral iske- mi ve eksitotoksik lezyonlarda NADPH diaforaz adlı enzi- mi içeren nöronların korunduǧu saptanmıştır (10-40). Bu enzim serebral kortekste nöronların %2’sinde yer almak- ta olup gerek MSS gerek periferik sinir sisteminde NOS enzimi ile aynı bölgelerde saptanmıştır (10-40). Hatta NOS ile NADPH diaforazın aslında aynı enzimler olduǧu düşünülmektedir. Bu veriler NOS aktivitesinin nöron ko- ruyucu özelliǧi olduǧunu gösterir. Aslında bu durum nitrik oksit düzeyine göre deǧişir. Örneǧin NO düşük düzeylerde beyinde faydalı, arttırıcı, düzenleyici ve nöronal aktiviteyi koruyucu etkiler gösterirken yüksek düzeylerde beyin hücrelerinin tümünde öldürücü bir etki gösterir (10). NO bazı periferik sinir liflerinde iletici veya düzenleyici bir rolü olduǧu düşünülmektedir (5). Nitrik ok- sit sentetaz, gastro intestinal sistemde myenterik plek- sus, mide ve baǧırsaklardaki sinir hücrelerinde yer al- maktadır (10). Hipertrofik pilor stenozu olan sütçocuk- larında ve akalazyalı yetişkinlerden alınan biyopsi örnek- lerinde pilorik ve gastroözefajial dokuda NOS eksikliǧi saptanmıştır. Pilor kaslarında NO lokal olarak gevşetici etkiye sahip olduǧundan, yokluǧunda pilor kaslarında kasılmaya neden olur (42). Tıpkı kardiyovasküler sis- temde olduǧu gibi gastro intestinal sistemin de fizyolojik fonksiyonlarını devam ettirmek için NO’ya baǧımlı gevşetici tonusa ihtiyacı olduǧu gerçeǧi yavaş yavaş gün ışıǧına çıkmaktadır.
                        Yakın zamana kadar penil ereksiyonun saǧlan- masında vazoaktif intestinal polipeptit ve P maddesinin esa medyatörler olduǧu düşünülmekte idi. Oysa son çalışmalarla NO’nun penil ereksiyonda esas fizyolojik medyatör olduǧu ispatlanmıştır. Impotans sorunu olan erkeklerde gliseril trinitratın penise lokal uygulanmasıyla penil ereksiyonun saǧlanabilmesi bu gerçeǧi doǧrulamakta olup impotans tedavisinde yeni umutlar doǧurmuştur (10).

                        IMMÜNITE VE INFLAMASYONDA NITRIK OKSIT

                        Fehleisen adlı araştırmacı günümüzden 100 yıl önce bazı bakteriyel ürünlerin nonspesifik bir yolla kansere karşı direnci arttırdıǧını göstermiştir (5). Daha sonra bu fenomen makrofajların aktifleşmesine baǧlan- mıştır. Son çalışmalar bu nonspesifik immünitenin NOS etkinliǧine baǧlı olduǧunu göstermiştir (5). NO’ya baǧlı nonspesifik immünite sadece retikülo-endotelyal sistem (RES) deǧil, bunun yanında RES dışı hücrelerde de yer alır (Hepatosit, damar düz kası, damar endoteli gibi). Vücudumuzda immünolojik bir filtre gibi görev yapan ak- ciǧer ve karaciǧer gibi kan akımının fazla olduǧu organ- larda NO’e baǧımlı nonspesifik baǧışıklıǧın çok önemli yeri vardır. Akut ve kronik iltihapta NO’in önemli bir rol oy- nadıǧı düşünülmektedir. NO iltihabi olay esnasında bazı proinflamatuar maddelerin (eikonosoidlerin) üretimini uyarır ve siklooksijenaz 1 ve 2’nin etkilerini arttırır (1). NOS inhibitörleri kullanılarak akut inflamasyonda infla- masyon derecesini azaltmak mümkündür (5). Sitokinlerce aktif hele getirilen makrofajlar tümör hücreleri, bakteri, mantar, helmint ve virusları öldürmek için NO kullanır. Iltihap olayında yer alan NO’in nötrofil, makrofaj ve kan damarlarında yapıldıǧı düşünülmektedir.

                        NITRIK OKSIDIN DIÐER ETKILERI

                        Akciǧer hasarından sonra alveoler aralıǧa albumin sızmasını azaltır. Trombosit ve lökositlerin adezyon ve agregasyonunu inhibe eder. Endotelin-1 ve diǧer va- zoaktif ajanların akciǧer damarları üzerindeki etkisini an- tagonize eder. DNA sentezinde yer alan ribonüklesidodi- fosfat redüktaz enzimi üzerinde hız kısıtlayıcı etki yapar ve aynı zamanda gen transkripsiyonu ve post-transkrip- siyon işlemini düzenler.

                        SONUÇLAR

                        Nitrik oksit homeostaz işleminde ve konak savunma mekanizmasında önemli bir medyatördür (5). NO kay- naǧı olarak L-Arjinin amino asidinin kullanılması aterosklerozda intimal kalınlaşmayı azaltmaktadır (5). Hipertansiyonda L-Arjinin nitrik oksit üretimini artırarak kan basıncını düşürür ve damar düz kası hücrelerinde proliferasyonu azaltır.
                        Pulmoner hipertansiyonlu yenidoǧanlarda, süt çocuǧu ve yetişkin respiratuar distress sendromunda in- hale NO kullanımının sonuçları cesaret vericidir. Düşük dozlarda inhalasyonu (50-80 ppm) seçici pulmoner va- zodilatasyon saǧlamakta ve arteryal oksijenizasyonu art- tırmaktadır. NO üretiminin seçici inhalasyonuyla, teda- vide yeni uygulama alanları açılmıştır. Bunlara akut ve kronik iltihap durumunda kullanımı, sitokin tedavisi veya şoka baǧlı hipotansiyon tedavisi örnek olarak gösteri- lebilir.
                        L-Arjinin NO yolunun keşfi sadece NO’in biyolojisini anlamamızı saǧlamakla kalmayıp aynı zamanda pek çok hastalıǧın tanı ve tedavisinde yeni yaklaşımların gelişimine katkıda bulunmuştur. L-Arjinin-NO yolu ürün- lerinin (nitrat, nitrit, L-Sitrülin) biyolojik sıvılardaki düzey- leri bazı patolojik durumların tanınmasında ve tedavisini deǧerlendirmede gelecekte klinik marker olarak kullanılabilir.

                        KAYNAKLAR
                        1. Edwards AD. The pharmacology of inhaled Nitric oxide. Arch Dis Child 1995; 72:F127-130
                        2. Furchgott RF, Zawadski JV. The Obligatory Role of Endothelial Cells in the Relaxation of Arterial Smooth Muscle by Acetylcholine. Nature 1980; 288:373-6.
                        3. Palmer RM, Ferrige AG, Moncada S. Nitric Oxide Release Accounts for the Biological Activity of Endothelium-Derived Relaxing Factor. Nature 1987; 327:524-6.
                        4. Palmer RM, Ashton DS, Moncada J. Vascular Endothelial Cells Synthesize Nitric Oxide from L-Arginin. Nature 1988; 333:664-6.
                        5. Moncada S, Higgs A. The L-Arginin Nitric Oxide Pathway. N Engl J Med 1993; 329:2002-12.
                        6. Nathan CF, Hibbs JB JR. Role of Nitric Oxide Synthesis in Macrophage Antimicrobial Activity. Curr Opin Immunol 1991; 3:65-70.
                        7. Borland CDR, Higenbottam TW. A Simultaneous Single Breath Measurement of Pulmonary Diffusing Capacity with Nitric Oxide and Carbonmonoxide. Eur Respir J 1989; 2:56- 63.
                        8. Scott EG, Hunt WB. Silo Fillers Disease. Chest 1973; 63:701- 6.
                        9. Miller O, Celermajer DS, Deanfield JE, Macrae DJ. Guidelines for the Safe Administration of Inhaled Nitric Oxide. Arch Dis Child 1994; 70:f47-49.
                        10. Anggard E. Nitric Oxide: Mediator, Murderer and Medicine.
                        The Lancet 1994; 343:1199-206.
                        1. Vane JR, Anggard E, Botting RM. Regulatory Functions of the Vascular Endothelium. N Engl J Med 1990; 323:27-36.
                        2. Cox DA, Vita JA, Tresure CB, et al. Atherosclerosis Impairs Flow Mediated Dilation of Coronary Arteries in Human. Circulation 1989; 80:458-65.
                        3. Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM, et al. Noninvasive Detection of Endothelial Function in Children an Adults at Risk of Atherosclerosis. Lancet 1992; 340:1111-5.
                        4. Greenough A, Morley CJ, Roberton NRC. Acute respiratory disorders in the newborn. In: Roberton NRC, ed. Textbook of Neonatology. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1992:432-51.
                        5. Abman SH, Chatfied BA, Hall SL, MC Murty IF. Role of Endothelium-Derived Relaxing Factor During Transition of Pulmonary Circulation at Birth. Am J Physiol 1990; 259:H1921-7.
                        6. Vosatka RJ, Kashyap S, Trifiletti RR. Arginine Deficiency Accompanies Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn. Biol Neonate 1994; 66:65-70.
                        7. Benitz WB, Stevenson DK. Refractory Neonatal Hypoxaemia, Diagnostic Evaluation and Pharmacologic Management. Resuscitation 1988; 16:49-64.
                        8. Kaapa P, Kopp M, Ylikorkala O, Kouvalainen K. Prostacyclin in the Treatment of Neonatal Pulmonary Hlpertension. J Pediatr 1985; 107:951-3.
                        1. Abu-Osba YK, Galal O, Manasra K, Rejial A. Treatment of Severe Pulmonary Hypertension of the Newborn with Magnesium Sulphate. Arch Dis Child 1992; 67:31-5.
                        2. Ryan AC, Finer NN, Barrington KJ. Effects of Magnesium Sulfate and Nitric Oxide in Pulmonary Hypertension Induced by Hypoxia in Newborn Piglets. Arch Dis Child 1994; 71:F151-5.
                        3. Mupanemunda RH, Edwards AD. Treatment of Newborn Infants With Inhaled NO. Arch Dis Child 1995; 72:F131-4.
                        4. Frostell C, Frattacci MD, Wain JC, Jones R, Zapol WM. Inhaled Nitric Oxide. A Selective Pulmonary Vasodilator Reversing Hypoxic Pulmonary Vasoconstriction. Circulation 1991; 83:2038-47.
                        5. Rossaint R, Falke KJ, Lopez F, Slama K, Pison U, Zapol WM. Inhaled Nitric Oxide for the Adult Respiratory Distress Syndrome. N Engl J Med 1993; 328:399-405.
                        6. Abman SH, Griebel JL, Parken DK, Schmidt JM, Swanton D, Kinsella JP. Effects of Inhaled Nitric Oxide in Children with Severe Hypoxemic Respiratory Failure. J Pediatr 1994; 124:881-8.
                        7. Pepke-Zabe J, Higenbottam TW, Dinhzuan AT, Stone D, Walwork J. Inhaled Nitric Oxide Causes Selective Pulmonary Vasodilation in Patients With Pulmonary Hypertension. Lancet 1991; 338:1173-4.
                        8. Frostell CG, Blomquist H, Hedenstierna G, Lundberg J, Zapol WN. Inhaled Nitric Oxide Selectively Reverses Human Hypoxic Pulmonary Vasoconstriction Withoud Causing Systemic Vasodilation. Anesthesiology 1993; 78:427-35.
                        9. Kinsella JP, Abman SH. Methaemoglobin During Nitric Oxide Therapy With High Frequency Ventilation. Lancet 1993; 342:615.
                        10. Jones ODH, Shore DF, Rigloy ML. The use of Tolazoline Hydrochloride as a Pulmonary Vasodilation in Potentially Fatal Episodes of Pulmonary Vasoconstriction after Cardiac Surgery in Children. Circulation 1981; 64(Suppl II):134-9.
                        11. Hopkins RA, Bull C, Hawonth SG, De Laval MR, Stark J. Pulmonary Hypertensive Crises Following Surgery for Congenital Heart Defects in Young Children. Eur J Cardiothorac Surg 1991; 5:628-34.
                        12. Schranz D, Zepp F, Iversen J, Wippenman C, Huth R, Zimmen B, et al. Effects of Tolazoline and Prostacyclin on Pulmonary Hypertension in Infants after Cardiac Surgery. Crit Care Med 1992; 1420:1243-9.
                        13. Wessel DL, Adatia J, Thompson J, Kulih TJ. Inhaled Nitric Oxide for the Treatment of Pulmonary Hypertension before and after Cardio Pulmonary Bypass (CPB). Circulation 1992; 86(Suppl):776A.
                        14. Schranz D, Huth R, Wippermann C, Ritzerfelds S, Schmitt FS, Delent H. Nitric Oxide and Prostacyclin Lower Suprasystemic Pulmonary Hypertension after Cardio Pulmonary Bypass. Eur J Pediatr 1993; 152:793-6.
                        15. Sellden H, Winbery P, Gustafsson LE, Lundell B, Book K, Fnestell CG. Inhalation of Nitric Oxide Reduced Pulmonary Hypertension after Cardiac Surgery in 3.2 kg Infant. Anesthesiology 1993; 78:577-80.
                        16. Roberts JDJ, Lang P, Bigertello LM, Clahakes GJ, Zapol WM. Inhaled Nitric Oxide in Congenital Heart Disease. Circulation 1993; 87:447-53.
                        17. Foubert L, Fleming B, Latimer R, et al. Safety Guidelines for Use of Nitric Oxide. Lancet 1992; 339:1615-6.
                        18. Bauchet M, Renaudin V. Safety Requirements for Use of Inhaled Nitric Oxide in Neonates. Lancet 1993; 341:968-9.

                        Kinsella JP, Neish SR, Shaffer E, Abman SH. Low-Dose Inhalational Nitric Oxide in Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn. Lancet 1992; 340:1545.Miller OI, James J, Elliott MJ. Intra-operative Use of Inhaled Low Dose Nitric Oxide. J Thorac Cardiovasc Surg 1993; 105:550-1.Haydar A, Malhere T, Mauriat P, et al. Inhaled Nitric Oxide for Postoperative Pulmonary Hypertension in Patients with Congenital Heart Disease. Lancet 1992; 340:1545.< >Berner M, Beghetti M, Ricou B, Rauge JC, Pretne R, FriedliB. Relief of Severe Pulmonary Hypertension after Clousure of a Large Ventricular Septal Defect Using Low Dose Inhaled Nitric Oxide Synthase Indicating a Neural Role for Nitric Oxide. Nature 1990; 347:768-70.
                        42.Vanderwinden JM, Mailleux P, Schiffmann SN, Vanderhaeghen JJ, De Iaet MH. Nitric Oxide Synthase Activity in Infantile Hypertrophic Pyloric Stenosis. N Engl J Med 1992; 327:511-5.

                        Yorum yap


                        • #13
                          Nitrik oksidin fizyolojik ve fizyopatolojik olaylardaki rolü
                          Doç. Dr. Kansu BÜYÜKAFŞAR

                          Bilimdeki keşifler bazen beklenmedik olaylarla ortaya çıkabilir. Bunlardan biri de 70’li yılların sonlarında Dr. Robert F. Furchgott’ın laboratuvarında gerçekleşti. Dr. Furchgott’ın iki teknisyeni aynı deney protokolünde birbirine zıt iki veri elde etti; asetilkolin ön kastırılmıştavşan aortasında bir miktar kasılma oluştururken, diğer teknisyen tam tersine gevşeme elde etti. Dikkatli bir gözlemle, Furchgott teknisyenlerinden birinin damarı izole ederken onu bir çubuğa yerleştirdiğini hoyratça davrandığını dolayısıyla damar endotelini tahrip ettiğini buna karşılık diğerinin (Zawadzki) daha dikkatli bir preparasyon yaptığını ve damar endoteline zarar vermediğini farketti ve bu şeritlerde asetilkolin gevşeme oluştururken diğer teknisyenin hazırladığı preparatta asetilkolin gevşeme oluşturmadı, tam tersine yüksek konsantrasyonlarda kasılma meydana getirdi. Bunu takiben, Prof. Furchgott basit bir deney protokolü ile damar endotelinin, asetilkolin gevşemesi için zorunlu olduğunu yayımladı (Furchgott ve Zawadzki, 1980). Furchgott, endotelli ve endotelsiz dokuları sandviç halinde organ banyosuna asarak endotelli damardan andotelsiz damara transfer edilebilen ve kısa yarılanma ömürlü bir maddenin bu gevşemeden sorumlu olduğunu ileri sürdü ve ona “endotel-kaynaklı gevşetici faktör” (EDRF) adını verdi (Furchgott ve Zawadzki, 1980). Bu keşfin ardından asetilkolinin oluşturduğu gevşemenin doğası çok geçmeden büyük ilgi topladı. 1983 yılında F. Murad’ın grubu EDRF’nin sGMP bağımlı bir şekilde gevşeme oluşturduğunu gösterdi. Ancak daha önceleri (1977 yılında) yine Murad’ın grubu tarafından NO adlı basit bileşiğin, sGMP düzeylerini artırarak vasküler gevşeme oluşturduğu gösterilmişti. 1986-87 yıllarında Furchgott ve diğer bir araştırıcı L. Ignarro, birbirinden bağımsız olarak EDRF’nin nitrik oksid (NO) olabileceğini iddia ettiler. 1987 yılında da Salvador Moncada’nın grubu, NO’nun L-arginin amino-asidinden sentezlendiğini ve bu sentezin basamaklarını ortaya koydu. Ancak,1982 yılında beyin dilimlerinde L-argininin sGMP düzeylerini artırdığı gösterilmişti.

                          İlginç olarak, göğüs ağrısı çeken Alfred Nobel, kendisinin bir kazanç haline getirdiği dinamitin ham maddesi olan nitrogliserini kullanmak zorunda kalmıştır. İronik olarak, NO’nun biyolojik bir molekül olduğu ve vücutta önemli fizyolojik olaylara katkı sağladığını bulan araştırıcılara 1998 yılında NOBEL Tıp/Fizyoloji Ödülü verilmiştir.



                          Nitrik oksid nedir?

                          • Güçlü bir vazodilatör
                          • Önemli bir hücre içi sinyalleme ajanı
                          • Atipik bir nörotransmiter
                          • İmmünolojik sataşmada rol oynayan non-spesifik sitotoksik bir mediyatör
                          • Çevresel bir toksin
                          • Biyolojik bir ulak olarak fonksiyon gören gaz yapısında ilk molekül

                          Fizikokimyasal özellikleri

                          Molekül ağırlığı 30 olup gaz tabiyatındadır. Yağda çözünür ve biyolojik membranlardan kolaylıkla geçer. Çok kısa yarılanma ömrüne (3-5 sn) sahiptir. Basit kimyasal yapıya sahip olmasına rağmen oldukça farklı ve zıt etkileri bulunmaktadır. Bu etkiler, çoğunlukla basit gibi görünen nitrik oksid kimyasının komplike doğasından kaynaklanır (Lancaster JR, 2000, Nitric Oxide Biology and Pathobiology).

                          NO nasıl ve nereden üretilmektedir?

                          1. NO sentezi damarlarda başlıca “shear stres” ile tetiklenir. Bu fenomen, kalbin her sistolde kanı damarlara göndermesi sonucu damar endoteli yüzeyinde oluşturduğu mekanik etki (sürtünme, yalama) olarak ifade edilebilir. Endotel hücreleri bu mekanik etki ile şekil değişikliğine zorlanırken hücre iskeleti aracılığı ile hücre içine sinyaller gönderir. Bunun sonucunda Protein ki naz B (Akt) aktive edilerek eNOS’u fosforile eder. Fosforilasyon, bu enzimin aktivasyonuna neden olur. Sonuçta, endotel hücresinden mütemadiyen NO üretilip salıverilir. Damar endotelinden NO üretimine neden olan en önemli fizyolojik stimulus bu fenomendir (“shear stress”). İlginç olarak bu şekilde NO üretimi için Ca2+’a gerek yoktur, eNOS’un fosforile edilerek aktive edilmesi yeterlidir.

                          2. Diğer taraftan hücre içi Ca2+ düzeylerini artıran bileşikler de (asetilkolin, histamin, bradikinin, A-23187, trombin, glutamat, P maddesi, serotonin, noradrenalin, trom-boksan A2, endotelin-1, ATP, anjiotensin-II, vd.) vasküler endotelyumda kalsiyuma bağımlı bir enzim olan eNOS enzimini aktive eder.

                          3. NO, nitrerjik nöronlarda, epitel hücrelerde ve çizgili kaslarda kalsiyuma bağımlı bir şekilde nöronal NOS’tan üretilip salıverilir.

                          4. NO, ayrıca immünolojik sataşma sonucu Ca2+’dan bağımsız olarak immün sistem hücreleri tarafından da üretilir ve bu hücrelerin selektif olmayan sitotoksik etkilerine aracılık eder.



                          5. Ağızdaki bakteriyel flora tükrükte bulunan nitratı nitrite ve daha sonra nitrik okside dönüştürebilir. Diğer taraftan tükrükteki nitritin yutularak mideye geçmesi sonucu midenin asid ortamının etkisiyle NO açığa çıkar. Ayrıca iskemik ve hipoksik şartlarda hücre içi pH’nın aside doğru kayması yine nitriti NO’ye çevirebilir.

                          6. Nitrik oksid, non-enzimatik olarak ultraviyole ışığı etkisiyle hücre içi depolarından da salıverilebilir. Bunun fizyolojik önemi henüz bilinmemektedir. UV ışığı etkisiyle NO açığa çıkartan olası adaylar arasında en az,

                          • İntrasellüler NO2- iyonu,
                          • R-S-NO bileşikleri ve
                          • Işığa hassas nitro grubu içeren bileşiklerin bulunabileceği ileri sürülmektedir (Büyükafşar ve diğ., 1999).


                          NOS enzim izoformları

                          1. Sinir ve bazı dokularda (akciğer, pankre-as, mide ve uterus) bulunan nöro nal NOS (nNOS)
                          2. İmmünolojik uyaranlarla indüklenen ve hemen hemen bütün çekirdekli hücrelerde bulunan indüklenebilir NOS (iNOS)
                          3. Endotel hücrelerde bulunan endotelyal NOS (eNOS)


                          NOS inhibitörleri

                          L-Arginin analogları: L-NMMA (monometil-L-arginin), L-NA (nitro-L-arginin), L-NAME (nitro-L-arginin metilesteri).

                          L-Arginin analogu olmayanlar: 7-NI (7- nitroindazo l, bu madde daha çok nöronal NOS’ u inhibe eder), 1400W, iminoetil-L-ornitin (L-NIO), N-(1-iminoetil)-L-lizin, merkaptoetilguanidin, aminoguanidin ve L-kanavanin (daha ziyade iNOS’ u inhibe ederler).



                          I. Nitrik oksidin fizyolojik etkileri

                          1. NO’nun kardiyovasküler sistem üzerine etkileri

                          Damarlar: Güçlü bir damar düz kas gevşeticisidir. Hedef hücrelerde çözünür (sitoplazmik) guanilil siklaza bağlanır ve onun aktivitesini yaklaşık 400 kat artırır. Hedef hücrelerin bazı moleküllerine de bağlanır (guanilil siklazdan bağımsız etkiler). Bu enzimin aktivasyonu ile sGMP açığa çıkar bu da Protein kinaz G’yi aktive eder. Protein kinaz G ile oluşan düz kas gevşemesi başlıca şu mekanizmaları içerir:

                          • Ca2+’un hücre içi depolardan salıverilmesinin inhibisyonu
                          • Voltaja bağımlı kalsiyum kanalların inhibisyonu
                          • Na+/Ca2+ değiş-tokuşunun aktivasyonu
                          • Fosfolipaz C’nin ve IP3 oluşumunun inhibisyonu
                          • Ca2+’a bağımlı K+ kanalların aktivasyonu

                          Kalp: Kalpte hangi tip NOS bulunmaktadır? Kolinerjik sinir uçları ile NANK sinirlerde nöronal NOS’un (NOS-1), immünoreaktivitesi gösterilmiş olmasına rağmen myositler, esasen yüksek miktarda eNOS eksprese edilmektedir (Balligand ve diğ. 1995). Diğer taraftan inflamatuvar sitokinlerle stimüle edildiğinde myositler iNOS enzimini de eksprese etmektedir (Kelly ve diğ., 1996; Balligand ve Canno n, 1997). Koroner arter allograft red reaksiyonlarında iNOS immüno reaktivitesinin belirgin arttığı bildirilmiştir (Szabolcz ve diğ., 1998). Kalp yetmezliği olan hastalarda da iNOS ekspresyonları artmaktadır (Habib ve diğ., 1996; Haywood ve diğ., 1996; Lewis ve diğ., 1996). Ancak kalp yetmezliklerinde ve sitokin sataşmalarında iNOS ekspresyonları artarken eNOS ise downregüle olmaktadır. NO’nun kalpte oluşturduğu etkiler, sGMP’ye bağımlı ve bağımsız etkiler olarak ortaya çıkar. NO’nun hem pozitif hem de negatif inotropik etkisi bulunmaktadır. Ancak sonuç olarak NO, kalp kasılmasını inhibe etme yönünde hareket eder. Bununla uyumlu olarak çeşitli agonistlerle (örneğin, β-agonist-leri) oluşturulan pozitif inotropik etki eNOS aktivasyonu (P maddesi ile) veya NO vericileri ile azalmaktadır. Ayrıca NOS inhibisyonu izoproterenolün (+) inotropik ve aritmojenik etkilerini artırır (Balligand ve diğ., 1993; Ga ut hier v e diğ., 1998). NO, ayrıca myositlerin mitokondriyel solunumunu inhibe ederek kalbin oksijen tüketimini azaltır (Shen ve diğ., 1994; Oddis ve Finkel, 1995).

                          Trombositler: Bu hücreler yaklaşık 2 m’lik küçük kan hücreleridir. Nükleusları bulunmayan bu hücreler eser miktarda DNA ve çok az miktarda RNA içermektedir. NOS’u kodlayan cDNA fragmanlarının tanımlanması ancak PCR çoğaltmasıyla mümkün olabilmiştir. Trombositler eNOS mRNA’sı içerirken nNOS’u eksprese etmez. iNOS mRNA’sının varlığı tartışmalıdır. Trombositlerin de novo protein sentez etme kapasiteleri sınırlıdır ve bir çok proteinini megakaryositlerden temin ederler.

                          1986 yılında Azuma ve diğ., EDRF’nin trombosit agregasyonunun bir inhibitörü olabileceğini bildirdi. Daha sonra trombosit NOS’u saflaştırılmıştır (Murunganandam ve M utus, 1994). EDRF ile NO’nun benzer olduğunun bildirilmesinde sonra, NO’in trombosit agregasyonu üzerindeki etkileri daha detaylı araştırıldı. 1990-1993 yılları arasında trombosit kaynaklı NOS’un farmakolojik özelli kleri incelendi ve aktive edilmiş trombositlerin NO salıverdiği selektif porfirinik bir mikrosensörle gösterildi (Malinski ve diğ., 1993). NO, trombositlerde sGMP düzeylerini yükselterek hem in vivo hem de in vitro olarak trombosit adezyon ve agregasyonunu inhibe eder. Prostasiklinle beraber en önemli iki inhibitör faktördür. Uygun NO vericileri gelecekte ümit vaat edici antitrombotik ajanlar olabilir.

                          2. NO’nun gastrointestinal sistem üzerine etkileri

                          Uzun yıllar otonomik sinirlerin sadece asetilkolin ve noradrenalin salıverdiğine inanılmıştı. Ancak Burnstock ve diğ. (1963 ve 1964) kolinerjik ve adrenerjik blokaj varlığında barsak düz kasın hiperpolarize olduğu tespit ettiler ve 1986 yılında Burnstock, ve Lundberg ile diğ., non-adrenerjik non-kolinerjik (NANK) terimini kullanmışlardır. NO’nun periferik otonomik sinirlerden salıverilen NANK bir mediyatör olabileceği ilk kez 1990 yılında gösterilmiştir (Gillespie ve diğ.). Ancak 1988’de Garthweith ve diğ., SSS’de NO’nun bir nörotransmiter olabileceğini bildirmişlerdi. NO, gastrointestinal sistemde bir takım hücreler üzerine etki ederek sekresyon, tonus ve motilite, kan akımı, elektrolid ve su absorpsiyonu, mukozal koruma ve inflamasyon gibi olaylara karışır. Sayılan bu etkilere genellikle guanilil siklaz aktivasyonu aracılık eder. NO, mide kan akımını artırır. NO do nörleri vagal uyarı veya histaminle indüklenen asid salgılanmasını azaltabilir. Mide to nus ve motilitesini baskılar, izosorbid dinitrat ve S-nitrozo-N-asetilpenisilamin (SNAP) gibi NO salıvericileri, duodenal mukus sekresyo nunu artırarak gastrik aside karşı mukozal koruma sağlar. L-arginin:NO yolağı barsak elektrolid ve su absorpsiyon/sekresyon olaylarına karı-şır. NO’nun hem proabsorptif hem de sekre-tuvar olduğu bildirilmiştir. Ancak fizyolojik şartlarda NO-bağımlı proabsorptif bir tonus bulunmaktadır. Fakat bazı patoloji k durumlar-da, örneğin, fare, sıçan, kobay ve maymun inflamatuvar barsak hastalık modelleri ile insan Crohn hastalığında ve ülseratif kolitiste yüksek miktarda salgılanan NO, barsaklarda net sekresyon yapmaktadır. Dolayısıyla, NO’ nun bir takım intestinal inflamasyo n modelleri ile ilişkili diyareye katkı sağlamaktadır. Diğer taraftan, hint yağı (castor oil), fenoftalein,
                          bisakodil, MgSO4, safra tuzları, senna ve cascara ile oluşturulan laksatif ve pürgatif etkilerde NOS aktivitesinin arttığı bildirilmiştir. L-NAME ve L-NMMA, bu ajanlarla oluşturulan laksatif/pürgatif etkiyi antagonize eder (Gaginella ve diğ., 1994;Mascolo ve diğ., 1994).

                          NO, midenin besin alınımı sırasında minumum basınç ve maksimum gevşeme yanıtı olan “adaptif gevşeme” fenomeninde en önemli rolü oynayan nörotransmiterdir (Desai ve diğ., 1991). NO, post-ganglio ner parasempatik orijinli nöronların ucundan salıverilir ve gastrointestinal sistem boyunca (özofagus, alt özofageal sfinkter, mide, pilorik sfinkter, duodenum safra kesesi, Oddi sfinkteri, ileum, kolon, rektum ve anal sfinkter) tonus ve motiliteyi düzenler. Önemli bir inhibitör mediyatördür.

                          3. NO’nun üriner sistem üzerine etkileri

                          Böbrekler: Nitrik oksid, renal kan akımı, renal otoregülasyon, glomerüler filtrasyon, renin salgılanması ve tuz ıtrahı gibi renal fonksiyonların kontrolünde en önemli parakrin modülatör ve mediyatördür. NO ayrıca, diya-betik nefropati, inflamatuvar glomerüler bozukluk, septik şokta görülen akut böbrek yetmezliği, kronik böbrek yetmezliği, ilaçların nefrotoksik etkileri gibi bir takım böbrek bozukluğu durumlarında da önemli rol oynar. NO, bazen hemodinamik fonksiyonlarından dolayı faydalı olabilirken iNOS’tan salgılandığı durumlardaki yüksek miktarlarda zararlı olabilmektedir. NO, afferent arteriol tonusu üzerinde efferent arteriole göre daha fazla rol oynar. NOS inhibitörleri afferent arteriolleri daha fazla büzer. NO, renin salgılanmasını güçlü bir şekilde uyarır. Bu etkide sGMP’nin katkısı bulunmaktadır.

                          Mesane ve Üreter: Nitrik oksid hem mesane de hem de üreterde nitrerjik sinirlerden salı-verilen inhibitör bir nöromediyatör olarak etki etmektedir.




                          4. NO’nun santral sinir sistemi üzerine etkisi

                          NOS enzimini serebellum, hipotalamus, orta beyin, striatum ve hipokampusta yüksek düzeyde bulunurken medulla oblongatada düşük düzeyde bulunduğu saptanmıştır. NOS’un kaynağı nöron ve endotel hücrelerdir. NO’nun öğrenme ve bellekte önemli rol oynayan LTP (lo ng-term potentiatio n) (hipo-kampusta) ve LTD’ye (long-term depression) (serebellumda) neden olduğu gösterilmiştir. Glutamat, NMDA reseptörlerini aktive ederek öğrenme ve belleğin temeli olan LTP’yi NO üreterek oluşturur. Ancak glutamat reseptörlerin aşırı stimülasyonu sonucunda fazla miktarda oluşturulan NO’nun nörodejenaratif hasarlanmalara neden olduğu ileri sürülmektedir. 1974 yılında glutamatın serebellar dilim-lerde sGMP düzeylerini artırdığı bildirilmiştir (Ferendelli ve diğ., 1974). 1977 yılında ise Miki ve diğ. NO’nun çözünür guanilil siklazı aktive ettiği gösterirken, Deguchi, bu etkinin hemoglobin (Hb) ile inhibe edildiği gösterdi (1977). Diğer taraftan nöroblastoma hücre-sinde çözünür guanilil siklaz aktivatörünün L-arginin olabileceği önerildi (Deguchi ve Yoshioka, 1982). Detaylı çalışmaların sonucu beyinde eksitatör aminoasidlerin beyin gelişimi, öğrenme ve hafıza üzerine olan etkilerine NO’in önemli ölçüde aracılık ettiğini göstermiştir. NO’nun, hipotalamo-hipofizeal aksta da bir rol oynadığı bildirilmiştir çünkü, beyine injekte edilen NO donörleri CRH salıverilme-sini artırır.

                          5. NO’nun fötal yaşamdan yeni-doğana geçişteki kritik rolü

                          Fetusta yüksek dirençli ve düşük akımlı dolaşımdan, düşük dirençli yüksek akımlı dolaşıma geçiş oldukça kompleks bir proçestir ve vazokonstriktör mediyatörlerin “down-regulation” ile vazodilatör mediyatörlerin “up-regulation”u eş zamanlı gerçekleşir. Buradaki en önemli vazodilatör mediyatör NO’tir. eNOS protein ve mRNA düzeylerinin fötal sıçanlarda eksprese edildikleri ve doğuma yakın bir dönemde dramatik olarak arttığı tespit edilmiştir. Bu artışın doğumdan hemen sonra gerekli NO düzeylerini temin etmek olduğu ileri sürülmüştür. Nitrik oksidin doğumdan hemen sonra yenidoğanın akciğerlerine ilk oksijeni inhale etmesiyle sentezi artar ve bu gaz mediyatörün mitokondriyel solunumun olgunlaşmasında kritik role sahip olduğu gösterilmiştir, çünkü, NO doğumdan hemen sonraki dakikalarda mitokondriyel kompleks II-III aktivitesini artırarak ATP oluşumunu hızlandırır ve böylece beynin maturasyonunu sağlar (Almeida A ve diğ., 1999).

                          Hemoglobin ve nitrik oksid etkileşmesi: Hemoglobinin (Hb) NO’yu bağlaması esasın-da bir deaktivasyo n olayı olmayabilir. Olasılık-la, Hb maksimum oksijen dağıtımı için NO’ den faydalanıyor;. şöyle ki; R halinden (oksi-je nize ha ld e n), T (deo ksije nize) ha li ne geçişte NO, cysb-93’e transfer olarak S-nitrozo-Hb oluşuyor. Oksijenin transferi gerçekleşirken, dokudaki kan akımını NO sayesinde hızlandırılır ve böylelikle maksimum gaz alışverişi gerçekleştirilmiş olur (McMahon ve diğ., 2000).

                          6. NO’nun solunum sistemi üzerine etkileri

                          Nitrik oksidin solunum yollarının rezistansını ayarlamada EpDRF (İlhan ve Şahin, 1986) ile beraber önemli rolü bulunmaktadır. Sağlıklı gönüllülerde burundan soluyan insanların ekspiryum havasında ağızdan soluyanlara göre anlamlı ölçüde fazla NO düzeyleri tespit edilmiştir. Paranazal sinusler, yüksek miktarda NO üretir (Lundberg ve diğ. 1995) ve NOS inhibitörü, L-NAME bunu inhibe eder. İlginç olarak NO düzeyleri insan ve diğer primatlarda yüksek (Schedin ve diğ., 1997) iken paranazal sinüsü bulunmayan veya çok az bulunan baboon maymunlarında çok düşük bulunmuştur (Lewandowski ve diğ., 1998). Bazısolunum yolu hastalıklarında da ekspiryum hav asındaki NO düzeyleri değişmektedir.

                          7. NO’nun genital sistem üzerine etkileri

                          Korpus kavernozum ve klitoris: Nitrik oksid (NO), penis ve klitoris gibi erektil dokulardaki nitrerjik nörotransmisyonda rol oynar; bu yapıların ereksiyonunda NO, esas mediyatördür (Gillespie ve diğ., 1972; Cellek ve Moncada, 1998). Erektil disfonksiyonda (örneğin diyabette olduğu gibi) penisteki (korpus kavernosumdaki) NO sentezi bozulmuştur (Göçmen ve diğ., 1998). NO etkisini fosfodiesteraz enzimini inhibe ederek artıran sildenafil ve benzerleri erektil disfonksiyon tedavisinde yoğun olarak kullanılmaktadır.




                          8. NO’nun hücre solunumu ve mitokondri-yel elektron transport zinciri üzerine etkisi

                          NO, çözünür guanilil siklazı aktive ettiği konsantrasyonlarda (nM seviyelerinde) mitokondriyel elektron transport zincirinin terminal komponenti olan sitokrom c oksidaz enzimini de geri dönüşümlü ve O2 ile yarışmalı bir şekilde inhibe eder (Brown GC ve Cooper CE, 1994). Sitokrom oksidaz enzimi memelilerde hücresel oksijenin %90’nından fazlasını tüketir. Bu enzim sitokrom c-Fe2+’yi sitokrom c-Fe3+’e oksidlerken moleküler oksijeni de suya redükler. Bu sırada mitokondriyel matriksten membranlar arası boşluğa H+transfer edilir. Bu iyonlarının tekrar matrikse transferi ATP sentezi ile kenetlidir. NO, sitokrom oksidaz enzimini inhibe ederek, bir anlamda “metabolik hipoksi” oluşturmaktadır. Bu tür metabolik hipoksinin çok geniş biyolojik sonuçlarının olabileceği bildirilmektedir. Sitokrom c oksidazın olasılıkla NO redüktazdan geliştiği (evrimleştiği) düşünülürse, NO’nun sitokrom c oksidaza bağlanması olayı, basitçe evrimsel bir kalıntıdır (Moncada S, 2000). İlginç olarak, NO tarafından hücre solunumu inhibe edildiği zaman mitokondriden bir Ca2+çıkışı meydana gelir, bu da Ca2+-bağımlı proteazların aktive olmasına neden olur (Xu ve diğ., 2005). İntrasellüler Ca2+ düzeyindeki artışlar mitokondriyal dehidrojenazları aktive edebilir. Bu bağlamda, akut hipoksi hem Ca2+’un hücre içine girişine hem de NO sentezinin artışına öncülük edebilir, bu da ortamın O2 konsantrasyonu azaldıkça hücrenin O2 ihtiyacını azaltarak kendini adapte ettiğini önerebilir. Hayvan çalışmalarında endojen NO sentezinin inhibisyonunun vücudun total oksijen tüketimini artırdığı gösterilmiştir. Hücre solunumunun kontrolünde rol oynayan Ca2+-bağımlı NOS’un, endotelyal tip III NOS veya izole mitokondrilerde O2 tüketimini inhibe edebilen Ca2+-bağımlı bir NOS izoformunun olup olmadığı tam olarak bilinmemektedir.

                          II. NO’nun patofizyolojik olaylardaki rolü

                          İskemi ve reperfüzyon hasarlanmaları, inme, sepsis, nörotoksisite, makrofaj kaynaklı hasarlanma, vasküler hastalıklar, diyabet, oto-immün hastalıklar, inflamasyon, ağrı, kanser, respiratuvar hastalıklar, pulmoner hipertansiyon gibi bir çok çeşit patolojilerde NO’nun rolünün olabileceği bildirilmiştir.

                          İnflamasyon kısaca vücudun hasar verici stimulusa karşı bir savunma mekanizması olarak tanımlanabilir ve NO’in bu yanıtta major mediyatör olabileceğine dair güçlü kanıtlar mevcuttur. Diğer taraftan NO’nun antiinflamatuvar olabileceği de bildirilmektedir. NO’nun fizyolojik etkisi esasında koruyucu ve antiinflamatuvar yöndedir. Ancak yüksek miktarlarda salıverildiği zaman ve ortamın redoks ve oksijenasyon durumuna bağlı olarak hedef hücrelerde peroksinitrit oluşumu üzerinde moleküler hedeflerin nitrozilasyonu/nitrasyonuna neden olabilir. Ayrıca mitokondriyel solunumu, DNA sentezini inhibe edebilir. Nitekim makrofajların oluşturduğu non-spesifik sitotoksisiteye aracılık eder. İnflamasyonda görülen Lewis’in 3’lü (kızarıklık, ödem ve sıcaklık) yanıtına aracılık eden molekül-lerden biri de NO’dur. Kızarma ve sıcaklık artışı vazodilatasyondan kaynaklanır. Ödem ise kapiller permeabilite artışından meydana gelir. Yabanıl sıçanlarda LPS uygulamasıyla akciğerde lökosit birikimi ve bunların endotel hücrelere yapışması, iNOS’u silinmiş sıçanlarda görülmemiştir (Hickey ve diğ., 1997). Nitrozatif stres sırasında NO’dan oluşan ONOO-, DNA tek zincir kırılmasına neden olur. Bu durumda nükleer bir enzim olan poli-ADP riboz sentetaz (PARS) aktive olur. PARS, sübstratı NAD+’yi tüketir. Sonuçta glikoliz hızı, elektron transportu ve ATP oluşu-mu azalır, bu da akut hücre disfonksiyonuna ve hücre ölümüne neden olur (Szabo ve Dawson, 1998).

                          Kronik inflamasyon, fibroblast ve küçük kan damarlarının proliferasyonu ve kronik inflamatuvar hücrelerin (lenfosit, plazma hücreleri ve makrofajlar gibi) infiltrasyonu ile karakterizedir. Bütünüyle immün sistem hücreleri ile yönetildiği için de, akut inflamasyondan ayrılır. NO’nun deney hayvanlarındaki kronik hastalık modellerinde rol oynadığı açık bir şekilde gösterilmiştir. NO, sinoviyositlerde TNF-αüretimini ve onun kondrosit fonksiyonları üzerine olumsuz etkisini stimüle eder. Diğer taraftan NOS inhibisyonu kemirgen sistemik lupus eritematozus (SLE) modellerinde faydalı olduğu bildirilmiştir (Oates ve diğ., 1997). Sıçan ve fare Langerhands adacık hücrelerinin NO ile harap edilmesi ve insülin salgılanmasındaki etkileri, NO’nun insan diayabetinde rol oynadığına dair güçlü kanıt oluşturabilir (Kröncke ve diğ., 1998). NO, inflamatuvar barsak hastalığındaki mukozal hasarlanmaya katkı sağladığı bildirilmiştir (Whittle, 1997).

                          Aterosklerotik plaklarda iNOS’un bulunması, bu patao lojide NO’nun rolünü ortaya koymak-tadır.

                          Aktive edilmiş makrofajların NO ürettiği ve adacık hücrelerine karşı sitotoksik olduğu gösterilmiştir (Kröncke ve diğ., 1991). Tip 1 diyabetin klinik belirtilerin görünmediği prediyabetik fazında serumda adacık hücrelerine karşı spesifik antikorların olduğu tespit edilmiştir (Eisenbarth ve diğ., 1986). Ancak diyabetin görülmediği insanların kanlarında adacık hücrelerine karşı yöneltilmiş oto-antikorlar saptanmıştır. Dolayısıyla hümoral otoreaktiviteye ek olarak hücre aracılı immün reaksiyonlar, adacık harabiyetinden sorumlu olabilir. Adacık hücrelerine infiltre olan makrofajlarda iNOS aktivitesi oluşmakta ve yoğun olarak üretilen NO’nun söz konusu harabiyetten sorumlu olduğu gösterilmiştir (Kolb ve Kolb-Bachofen, 1992; McDaniel, 1996). Diyabet eğilimli BB tip sıçanlarda adacık hücreler infiltre olan makrofajların yoğun olarak iNOS proteinini eksprese ettikleri bulunmuştur.

                          NO’nun rol oynadığı patolojik durumları gösteren çalışmalar

                          Romatik hastalıklar

                          Sistemik lupus eritamatozus: Belmont ve diğ., 1997; Wigand ve diğ. 1997
                          Vaskülit: Kausalya ve Nath, 1998
                          Romatoid artrit: McInnes ve diğ., 1996; Grabowski ve diğ., 1997; Wigand ve diğ., 1997
                          Osteoartrit: Amin ve diğ., 1995;McInnes ve diğ., 1996; Grabowski ve diğ., 1997

                          İnflamatuvar Hava Yolu Hastalıkları

                          Astma: Hamid ve diğ., 1993; Barnes 1996
                          Solunum yolu infeksiyonları: McInnes ve diğ., 1998
                          İdiopatik pulmoner fibrozis: Saleh ve diğ., 1997
                          Bronşiektazi: Tracey ve diğ., 1994

                          Gastrointestinal Sistem İnflamatuvar barsak sendromu: Mourelle ve diğ., 1995; Yazar ve diğ., 2005
                          Ülseratif kolitis: Godkin ve diğ., 1996; Singer ve diğ., 1996
                          Chron hastalığı: Singer ve diğ., 1996; Gupta ve diğ.,1998; Herulf ve diğ., 1998
                          Divertikülit: Singer ve diğ., 1996
                          Nekrotizan enterokolit: Ford ve diğ., 1997
                          Çöliyak hastalığı: Ter Steege ve diğ., 1997
                          H. pylorii ile ilişkili kronik non-atrofik gastrit: Mannick ve diğ., 1996

                          Böbrek

                          Glomerülo nefrit: Kashem ve diğ., 1996
                          Lupus nefritis: Wang ve diğ., 1997

                          Pankreas
                          Diyabet: Corbett ve diğ., 1993
                          Pankreatitis: Vara ve diğ., 1995

                          Karaciğer
                          Kronik hepatit: Cuzzocrea ve diğ., 1998

                          Mesane
                          İnfeksiyoz ve non-infeksiyoz sistit: Lundberg ve diğ., 1996

                          Santral ve Periferik Sinir sistemi
                          Parkinson hastalığı: Hirsch ve diğ., 1998
                          Multipl skleroz: Johnson ve diğ., 1995, De Groot ve diğ., 1997
                          Şiddetli AIDS demansı: Adamson ve diğ., 1996

                          Cilt
                          Psöriyazis: Brunch-Gerharzve diğ., 1996
                          Kütanöz lupus eritamotozus: Khunve diğ., 1998
                          Sistemik skleroz: Yamamoto ve diğ., 1998
                          Dermatitis: Rowe ve diğ., 1997

                          Ateroskleroz
                          Buttery ve diğ., 1996; Lafond-Walker ve diğ., 1997; Ross, 1999.

                          Yorum yap


                          • #14
                            Nitrik oksit ve kardiyovasküler sistem
                            Prof. Dr. Sibel GÖKSEL

                            Nitrik oksit (NO), organizmada yaygın olarak bulunan ve birçok hücre ve dokuda doğal olarak sentezlenen bir moleküldür. NO’in normal fizyolojik olayları düzenlenmesinde ve çeşitli patolojik süreçlerin gelişiminde önemli rol oynadığı sistemlerden birisi de kardiyovasküler sistemdir. Normal homeostazı sağlamada NO’in aracılık ettiği temel olaylar miyokard kontraktilitesi, vasküler tonus, trombosit-endotel etkileşimleri ve lökosit adezyonunun düzenlenmesidir. Dolayısıyla farklı hücrelerde NO’in üretiminde veya etkinliğinde bir bozuklukla seyreden NO dengesindeki değişiklikler birçok fizyopatolojik sürece katkıda bulunmaktadır. Örneğin septik şokta gelişen hipotansiyon ve miyokard depresyonundan aşırı NO yapımı sorumludur diğer taraftan esansiyel hipertansiyonda patogenezde endotelial NO üretiminde veya etkinliğinde azalmanın söz konusu olduğu düşünülmektedir (Kirkebøen ve Strand, 1999). Vasküler yapıda NO üretiminin azalması, sonuçta trombosit-endotel etkileşimi ve vasküler düz kasın proliferasyonu üstünde NO aracılı inhibitör etkinin azalmasına yol açarak aterojenik potansiyeli artırır. NO biyolojisinde bozulma ile karakterize olan bazı kardiyovasküler hastalıklar Tablo 1’de verilmiştir.

                            Tablo 1. Nitrik oksit biyolojisindeki değişikliklerin rol aldığı kardiyovasküler bozukluklar.
                            Septik şok
                            Miyokard kontraktilitesinde bozukluk durumları
                            İskemi-reperfüzyon hasarı
                            Ateroskleroz
                            Diabetik anjiopati
                            Esansiyel hipertansiyon
                            Pulmoner hipertansiyon
                            Konjestif kalp yetmezliği
                            Gebelikte preeklampsi

                            Septik Şok

                            Fizyopatolojide NO

                            Septik şokta gözlenen kontraktil ajanlara vasküler yanıt azlığı, hipotansiyon ve miyokard depresyonu tablosundan aşırı NO üretimi sorumlu tutulmaktadır (Kirkebøen ve Strand, 1999). Gram (-) bakteri enfeksiyonlarında bakteri hücre duvarı komponentlerinden olan lipopolisakkarid veya başka bir deyişle endotoksinin dolaşıma salınması proinflamatuar sitokinlerin üretimini uyarır. Endotoksinin kendisi ve sitokinler makrofajlarda ve vasküler düz kasta indüklenebilir NO üretiminden sorumlu NO sentaz (iNOS) enzimini direkt gen transkripsiyonu basamağında uyarır ve invitro NO üretimini artırır (Nathan ve Xie, 1994). Endotoksinle karşılaşmadan sonra iNOS’un indüksiyonu saatler almaktadır, ancak iNOS bir kez indüklendiğinde aşırı miktarlarda NO sentezlenmesini sağlar ve sonuçta septik vazodilatasyon ve hipotansiyon ortaya çıkar. Septik şokun karakteristik bir özelliği de sempatik sinir uyarısına verilen vasküler yanıtın bozulmasıdır, ve bunda da NO aracılığı söz konusudur (Gonzales ve ark., 1992). Vasküler düz kasta genel bir kontraktil defekt saptanmaktadır ve endotoksinle iNOS indüksiyonu sonucu oluşan endotelial ve nonendotelial kaynaklı aşırı NO vasküler “yanıtsızlık”ta temel aracı moleküldür (Ülker ve ark., 2001)

                            Terapötik yaklaşımda NO

                            NO’in septik şokun fizyopatolojisinde açık bir rolü olduğunun gözlenmesi, septik şokun tedavisinde NO’in aşırı üretiminin antagonize edilmesi mantığını gündeme getirmiştir ve bu mantıkla yapılan ilk yaklaşım iNOS’un kompetetif inhibitörleri olarak L-NNMA, L-NA, L-NNA gibi L-arjinin analoglarının kullanılmasıdır. Başlangıçta bu maddelerle yapılan hayvan çalışmaları umut vaadetmiştir, sonraki çalışmalar değerlendirildiğinde elde edilen veriler çok değişkendir, bu değişkenliğin nedeni hayvan modellerinin farklılığı veya uygulanan dozların çeşitliliğine bağlanmakta-dır (Kirkebøen ve Strand, 1999). Ancak NO’in sepsiste klinik tabloda önem kazanan vazodilatasyon, hipotansiyon, vazopresör ajanlara yanıtsızlık ve miyokard kontraktilitesinde bozulma gibi negatif etkilerine karşı vital organlarda mikroperfüzyonun düzenlenmesi, küçük arteriyollerde vasküler tormbozun önlenmesi ve patojene karşı konakçının savunmasında rol oynama gibi pozitif etkileri de bulunmaktadır. İnsan çalışmaları hayvan çalışmalarına oranla daha çok tutarlılık göstermektedir; ancak son derece sınırlısayıda hasta içerirler. Nonselektif NOS inhibitörleriyle yapılan Faz III klinik bir çalışmada bu ilaçların ortalama arteriyel kan basıncını hızla 50 mmHg’dan 90 mmHg’a çıkardığı, sistemik damar direncini dramatik bir şekilde yükselttiği, ve kardiak “output”u düşürdüğü gözlenmiştir; ancak hemodinamik düzelmeye rağmen hastalarda mortalite %100 olarak bildirilmiştir (Geroulanos ve ark., 1992). Klinik çalışmalar değerlendirildiğinde örneklem sayısının azlığı nedeniyle morbidite ve mortalite üstüne bu ilaçların etkisini değerlendirmek mümkün olamamıştır (Wolfe ve Dasta, 1995; Cobb, 2001). Hatta bir hayvan sepsis modelinde L-NNMA’in yüksek dozlarda mortalitede artışa neden olduğu bildirilmiş ve bu ilaçların terapötik pencerelerinin darlığı vurgulanmıştır (Nava ve ark., 1992). Septik şokta NO’in ve NOS inhibitörlerinin etkisinin daha iyi anlaşılabilmesi için toksik olmayan, kısa etkili, dozu titre edilebilir nitelikte ve daha selektif iNOS inhibitörlerinin geliştirilmesi ve denenmesi gerekmektedir.

                            iNOS inhibisyonu için denenen başka bir yaklaşım da glukokortikoidlerin kullanımıdır; ancak saatler süren iNOS indüksiyonunun etkin bir şekilde inhibe edilebilmesi için glukokorti koidin endotoksinle karşılaşma anında veya daha önce uygulanmış olması gerekmektedir (Radomski ve ark., 1990). Glukokortikoid etkisini araştıran klinik çalışmalarda mortalite üstüne pozitif veya negatif etki de, etkisizlik de bildirilmiştir (Kirkebøen ve Strand, 1999).

                            Sepsiste aşırı NO üretimini bloke etmek için diğer bir yaklaşım proinflamatuar ve antiinfla-matuar sitopkinler arasındaki dengeyi düzenlemektir (Szabo C, 1995). Bu amaçla TNF-α, IL-1 veya IF-γ gibi sitokinlere karşı monoklonal antikor kullanımı denenmiştir. NOS’ı inhibe etmek için enzimatik kofaktörlerinin (örneğin tetrahidrobiopterin) üretiminin inhibisyonu bir diğer yaklaşımdır, ancak deneysel sepsis modellerinde bu konu çalışılmamıştır.

                            Diğer taraftan aşırı üretilen NO’in etkilerini direkt ortadan kaldırmak için NO’in hedef molekülü olan guanilat siklazın nonselektif inhibitörü olan metilen mavisinin kullanımı da denenmiştir. Katekolaminlere refrakter septik şoktaki hastalarda metilen mavisinin ortalama arter basıncını ve sistemik damar direncini düzelttiği, ancak kardiak outputu azalttığı bildirilmiştir (Schneider ve ark., 1992). Metilen mavisinin yararlı etkileri geçicidir ve yaklaşık 3 saat içinde hemodinamik parametreler uygulama öncesi değerlere döner. Daha uzun süreli etkiyi gözlemek için septik şoklu bir hastada 44 saat metilen mavisi infüzyonla uygulandığında miyokard kontraktilitesini düzelttiği gözlenmiştir (Daemen-Gubbels ve ark., 1995). Ancak metilen mavisi toksik bir maddedir, methemoglobinemi ve ciltte mavi-gri renklenme yapabilir ve bu tablo siyanozla karıştırılabilir.

                            Miyokard kontraktilitesinde bozukluk durumları

                            Fizyopatolojide NO

                            Miyokardda kontraktilitede bozulma ile seyreden temel patolojilerden birisi sepsistir ve bu olayda sitokinlerin aracılığı bilinmektedir. TNF-α, IL-6 ve IL-2’nin kalp kasında in vitro olarak hızlı ve reversibl bir negatif inotrop etki yaptığı gösterilmiş ve bu etkide öncelikle yapısal NOS (eNOS) aktivasyonunun aracı olduğu, ancak iNOS aktivasyonunun da azımsanmayacak düzeyde katkıda bulunduğu bildirilmiştir (Finkel ve ark., 1992). Diğer taraftan postiskemik miyokard depresyonunda da (“miyokardial do na kalma”) patogenezde sitokinler rol oynar. Reperfüzyon sırasında aktive olmuş lökositler ve makrofajlar iskemik miyokarda göç eder ve bu immun sistem hücrelerinden proinflamatuar sitokinlerin salıverilmesi miyokardda iNOS aktivasyonuna ve aşırı NO salıverilme-sine neden olur. Klinikte bu olayın entipik örneği koroner by-pass cerrahisinden sonra sıklıkla postoperatuar komplikasyo n olarak ortaya çıkan “miyokardial dona kalma” tablosudur (Finkel ve ark., 1992).

                            Reperfüzyon hasarı

                            Fizyopatolojide ve terapötik yaklaşımda NO

                            NO’in çeşitli fonksiyonları arasında vasküler fonksiyonların düzenlenmesi açısından belki de en önemlisi endotel bağımlı relaksan faktör (EDRF) olarak rol oynamasıdır. Miyokard iskemisinde erken dönemde endotel disfonksiyonu oluşur; iskemik ataklar herhangi bir histolojik hasar oluşturmadan EDRF aracılı vazodilatasyonda kayba ve koroner arterlerde vazokonstriksiyona eğilime yol açar ve geçici koroner oklüzyonu takiben oluşan reperfüzyona bağlı miyokard hasarının oluşumunda dokuya nötrofil göçü rol oynamaktadır (Tsao ve Lefer, 1990). Sonuçta aktive lökositlerden serbest oksijen radikallerinin salıverilmesi tabloyu başlatır. Serbest oksijen radikalleri arasında ilk akla gelen superoksit anyonudur (O.2-). Reperfüzyon sırasında hem O.2-, hem de NO üretimi söz konusudur ve bu iki molekül peroksinitriti (ONOO-) oluşturur. Peroksinitrit, güçlü bir oksidandır ve biyolojik sistemlerde membranlarda lipid peroksidasyonu ve protein oksidasyonu reaksiyonlarına karışır (Radi ve ark., 1991). NOS inhibisyonu ile peroksinitriti oluşturan bir komponentin baskılanmasının reperfüzyon hasarını azaltacağı düşünülebilir. Ancak iskemi reperfüzyonda NO’in protektif rolü olduğu da bilinmektedir. Öncelikle doku hasarında gelişen inflamatuar yanıtta nötrofillerin rolü tartışılmazdır. NO, lökosit migrasyonunu ve yapışkanlığını önleyerek ve mikrovasküler permeabilitede lökosit aracılı artışı baskılayarak inflamatuar hasarı belirli bir ölçüde sınırlar (Kubes ve ark., 1991). NO ayrıca lökosit adezyonunun güçlü bir uyarıcısı olan O.2-anyonunu inaktive eder ve nötrofillerde O.2-oluşumunu NADPH oksidaza direkt etki ile inhibe eder (Clancy ve ark., 1992). Nitekim eksojen uygulanan NO’in iskemireperfüzyon has arında kardiyoprotektif olduğu, antiaritmik koruma sağladığı bildirilmiştir (Johnso n ve ark., 1991). Ayrıca iskemi-reperfüzyonda NO üretiminin azalması koroner endotele nötrofillerin yapışmasını ve ek radikal oluşumunu tetikler; eksojen NO uygulamasıbu mekanizmayı da tersine çevirebilir. Sonuçta NO’in toksisitesi veya protektif etkinliği arasındaki hassas denge göreceli olarak NO’in indirgenmiş formlarının (nitrojen monoksit ve nitrozonyum iyonu) oluşumuyla ayarlanır, çünkü bu moleküllerin toksisitesi de peroksinitrit oluşumuna bağlıdır.

                            Ateroskleroz

                            Fizyopatolojide NO

                            Hiperkolesterolemi ateroskleroz için önemli bir risk faktörüdür ve aterosklerozun patogenezinde hiperkolesterolemiye sekonder gelişen endotel disfonksiyonunun rolü tartışılmazdır. Aterosklerotik damarlarda henüz yapısal değişiklikler oluşmadan önce EDRF aracılı vazodilatasyon bozulmaktadır ve NO’in sentezi veya yıkımı arasındaki dengenin bozulması aracılık yapmaktadır. Aterosklerozda gözlenen ve NO’in EDRF fonksiyonunda azalma ile karakterize tablonun altında yatan temel nedenler Tablo 2’de gösterilmiştir.

                            eNOS ürünü olarak sentezlenen NO normal damarı aterosklerotik süreçten koruyan önemli bir antiaterojenik faktördür. NO substratı olan L-arjininle kronik tedavinin hayvan ateroskleroz modellerinde aterosklerotik lezyon oluşumunu inhibe ettiği (Aji ve ark., 1997); hiperkolesterolemik hastalarda L-arjinin infüzyonunun endotel bağımlı vazodilatasyonu akut olarak düzelttiği (Creager ve ark.,1992); diğer taraftan NOS inhibitörü L-NAME’le tedavinin aterosklerotik lezyon oluşumunu tetiklediği bildirilmiştir (Kauser ve ark., 2000). Bunun da ötesinde ateroskleroz hayvan modellerinde eNOS’un genetik olarak defektinin de aortada aterosklerotik süreci hızlandırdığı ve aterosklerozun komplikasyonlarını artırdığı gözlenmiştir (Kuhlencordt ve ark., 2001).


                            Tablo 2. Aterosklerozda endotel disfonksiyonunun NO aracılı nedenleri.
                            NO yapımında azalma NO yıkımında artış
                            eNOS kofaktörü BH4 miktarında azalma* Superoksid yapımında artış
                            Substrat L-arjinin kullanımında yetersizlik Antioksidan savunmada azalma
                            eNOS aktivitesinde azalma
                            eNOS ekspresyonunda azalma
                            Endojen NOS inhibitörlerinde (ADMA) artış
                            * BH4, tetrahidrobiopteridin; ADMA, asimetrik dimetilarjinin.

                            Disfonksiyonel eNOS-ateroskleroz ilişkisi değerlendirildiğinde akılda tutulması gereken temel nokta eNOS’un vasküler olaylarda iki farklı yüzü ile fonksiyon gördüğüdür. Şöyle ki; eNOS hem NO, hem de superoksid oluşturma kapasitesine sahip bir enzimdir, vaskülerpteridin metabolizması değişikliklerine göre iki yönlü etki oluşturur. eNOS tarafından NO oluşturulabilmesi için optimal düzeylerde BH4 gerekmektedir. Pteridin metabolizmasının bozulduğu patolojik durumlarda eNOS, NO’ten çok O.2- oluşturan bir “hasar molekülü” olarak çalışır (Kawashima, 2004). Şiddetli hiperkolesterolemide olduğu gibi bazı patolojik durumlar oksidatif streste artışla birlikte seyreder ve eNOS protein düzeyleri ile doku pteridin metabolizmasındaki dengenin kısa süreli de olsa bozulması eNOS’ta “kenetsizlenme”ye (“unco upling”) neden olur. Böylece disfonksiyonel eNOS, hiperkolesterolemik ortamda damar duvarında morfolojik anlamda yeniden yapılanmayı (“remodelling”); fonksiyonel anlamda ise iskemiye duyarlılıkta artışı tetikler.



                            Terapötik yaklaşımda NO

                            Patolojik ortamda pteridin metabolizmasını düzenleyerek eNOS fonksiyonunun düzeltilmesi aterosklerozla seyreden vasküler bozukluklarda yeni bir tedavi stratejisi olarak sunulabilir. Dışarıdan BH4 verilmesinin apolipoprotein E knockout farelerde aterosklerotik lezyonların oluşumunu inhibe ettiği gösterilmiştir (Ozaki ve ark., 2002). BH4 guanozin trifosfattan (GTP) GTP siklohidrolaz I (GTPCHI) enzimi aracılığıyla sentezlenir, dolayısıyla GTPCHI endotelial BH4 düzeylerini artırmak ve endotelial disfonksiyonda eNOS aktivitesini normale çevirmek için iyi bir hedef yapıdır (Kawashima, 2004). Nitekim, bir hipertansiyon hayvan modeli olan “DOCA-salt” sıçanlara insan GTPCHI geninin karotis arter dokusuna ex vivotransferinin BH4 düzeylerini artırdığı ve EDRF aracılı gevşemeyi düzelttiği bildirilmiştir (Zheng ve ark., 2003). Doku BH4 düzeylerinde küçük bir artışın normal eNOS aktivitesinin devamlılığında yeterli olduğu düşünülmektedir. Diğer taraftan hiperkolesterolemi gibi bir patolojide NOS protein düzeylerinin tek başına basitçe yükseltilmesi, NO oluşumunu artırmaktan çok O.2- oluşumunu tetiklediğinden aksine zararlı etkilerle sonuçlanır. Bu nedenle NOS protein düzeylerini artırırken enzimatik aktivitenin devamlılığının da sağlanması uygun bir strateji olacaktır.

                            Diabetik anjiopati

                            Fizyopatolojide NO


                            Diabetik vasküler komplikasyonların gelişiminde ana basamak endotel disfonksiyonudur ve endotel disfonksiyonunun patogenezinde rol alan NO ilişkili faktörler genelde aterosklerozda olduğu gibidir (Tablo 2). Diabetik endotel disfonksiyonun gelişmesinde tetikleyici temel faktör dolaşımda yüksek konsantrasyonda glukozun bulunmasıdır. Hiperglisemi ile tetiklenen ilerlemiş glikozilasyo n ürünlerinin (AGE) oluşumu, poliolyolağının devreye girmesi, protein kinaz C’nin aktivasyonu gibi oksidatif strese neden olan faktörler de indirekt olarak NO yanıtında azalmaya yol açar (Şekil 2). Kültür ortamında yüksek konsantrasyonlarda glukoza maruz bırakılan koroner endotel hücrelerinde ozmolarite artışından bağımsız olarak eNOS veya iNOS aktivitesini değiştirmeden direkt oksidatif stres oluşturduğu ve antioksidan vitaminlerle inkübasyonda glukoz yüksekliğine bağlı bozuklukların düzeldiği bildirilmiştir (Ülker ve ark., 2004). Diğer taraftan yüksek glukoza maruz bırakılan kültüre endotel hücrelerinde eNOS gen ekspresyonu paradoks olarak artmış bulunmuştur, ancak aynı zamanda O.2-oluşumu da artmıştır (Cosentino ve ark., 1997). Deneysel hayvan diabet modellerinde ve diabetes mellitus hastalarında da hücresel düzeyde gözlenen bulgulara paralellik gösteren gözlemler bulunmaktadır. Nitekim sıçan streptozotosin diabet modelinde antioksidan vitaminlerle tedavinin bozulmuş endotel-aracılı gevşeme yanıtını düzelttiği gözlenmiştir (Çınar ve ark., 2001). Tip 2 diabetes mellituslu hastalarda antioksidan C vitamini uygulaması da ön kol kan akımı ölçümüyle saptanan NO aracılı endotelial vazodilatasyondaki bozulmayı tersine çevirerek akut düzelmelere neden olmuştur (Williams ve ark., 1996). Tüm bu gözlemler diabetteki anormal vasküler reaktiviteye, NO’in serbest oksijen radikalleri ta-rafından inaktivasyonunun aracı olduğu hipotezini doğrulamaktadır (Li ve Förstermann, 2000).

                            Hipertansiyon

                            Fizyopatolojide NO


                            Hayvanlarda normal organizmada eNOS’un inhibisyonu ortalama arter basıncında % 40’a varan artışa neden olmaktadır; bu bulgu, kan basıncının regülasyonunda dolaşımda sürekli bulunan endotelial kaynaklı NO’in aracıolduğunu göstermektedir (Rees ve ark., 1989). Dolayısıyla hipertansiyon hastalarında NO üretiminde veya etkinliğinde bozukluk beklenen bir patolojidir. Hipertansiyonda arteriyoler düz kasta hipertrofi oluşmakta ve damar duvarında düz kas hücresi: endotel hücresi oranı düz has hücresi lehine artmaktadır. Bu nedenle gerek hipertansiyon hayvan modellerinde, gerekse esansiyel hipertansif hastalarda asetilkolin, bradikinin, P maddesi, kalsiyum iyonofor gibi EDRF-NO salıveren uyaranlara yanıt azalmıştır; ancak endotelden bağımsız gevşeme yapan ajanlara (örneğin nitrovazodilatörler) yanıt bozulmaz (Taddei ve ark., 2000). Hatta esansiyel hipertansiyonun hayvan modeli olan spontan hipertansif sıçanlarda (SHR) aortta asetilkolinin yüksek konsantrasyonlarında kasıcı yanıt elde edilmektedir (Ülker ve ark., 2003a). Esansiyel hipertansif bireylerin normotansif çocukların-da da asetilkolin yanıtları künt leşmiş bulun-muştur; bu bulgu, esansiyel hipertansiyonlulardaki endotel yanıtı bozukluğunun genetik kökenli olduğunu ve kan basıncı değerlerinden bağımsız oluştuğunu göstermektedir (Taddei ve ark., 1996). Hipertansif bireylerde eNOS geninde birkaç mutasyon bildirilmiştir. Geniş bir popülasyonda çalışılmış olan ve en yaygın saptanan gen mutasyonu ise Glu298Asp polimorfizmidir, bu mutasyonun özellikle enzimin nonkatalitik bir bölümünü etkilediği ve protein-protein etkileşimine karış-tığı bildirilmektedir (Hingorani, 2001). Hipertansiyo nda NO üretiminde bozukluk genellikle substrat yetersizliğinden çok sentez bozukluğu veya yıkım fazlalığı yönündedir.

                            eNOS aracılı NO sentezi değerlendirildiğinde, SHR aortasında eNOS ekspresyonunun yaşa bağlı değişiklikler gösterdiği; yaşlanmayla eNOS aktivitesinde ve ekspresyonunda azalma olduğu bildirilmiştir (Cho u ve ark., 1998). 4-8 haftalık genç SHR’larda vasküler dokuda eNOS ekspresyonu yüksek bulunmuştur. Yaşla iNOS indüksiyo n kapasitesi de artmaktadır. SHR’larda mezenter arterde iNOS’un indüklenme kapasitesi normotansif kontrol sıçanlara (Wistar Kyoto-WKY) oranla daha yüksek bulunmuştur (Briones ve ark., 2000). Sonuçta hipertansif damarda aslında hiper-tansif sürecin erken evrelerinde paradoks bir şekilde NO üretiminde artışa yönelik değişiklikler olmaktadır, ancak eNOS aktivitesi yük-sek olmasına rağmen EDRF-NO’ya verilen vazodilatör yanıtta bozulma gözlenmesi NO yıkımındaki artış ve özellikle de NO’in O.2- tarafından oksidasyonunda artış ile açıklanmaktadır (Ülker ve ark., 2003a).

                            O.2- endotel hücrelerinde esas olarak ksantin oksidaz, siklooksijenaz ve NADPH oksidaz gibi radikal üreten enzimler veya disfonksiyonel NOS’un kendisi tarafından üretilmektedir. SHR aorta dokusunda eNOS yanında NADPH oksidaz aktivitesi ve ekspresyonunda da artış bulunmuştur (Ülker ve ark., 2003a). Gerçekten de 12-16 haftalık erişkin SHR’lar-da O.2- üretimi belirgin bir şekilde yüksek bulunmuştur (Lerr ve ark., 1999). SHR aortasının NADPH oksidaz inhibitörleri ve anti-oksidan vitaminlerde inkübasyonu NADPH oksidaz aktivitesini ve O.2- oluşumunu inhibe etmiş, eNOS aktivitesini ve NO oluşumunu bartırmış ve bozulmuş endotelial gevşemeyi düzeltmiştir (Ülker ve ark., 2003b).

                            Hayvan hipertansiyon modellerinde gözlenen endotel disfonksiyonu insanda normal bireylerde ilerleyen yaşla da dikkati çekmektedir. Normotensif kişilerde yaklaşık 30 yaşcivarında endotel disfonksiyonu gözlenmekte ve fizyopatolojide L-arjinin/NO yolunda primerdefekt rol oynamaktadır; daha ileri yaşlarda, örneğin 60 yaşından sonra bu defekt hala devam etmekte, ancak varolan endotel disfonksiyonuna siklooksijenaz ürünleri olan endotel-bağımlı kontraktil faktörler katkıda bulunmaya başlamaktadır (Taddei ve ark., 1997). Hipertansif bireylerde bu patolojik süreç daha erken başlar; henüz 18 yaşında L-arjinin uygulaması ile geri çevrilebilen bir endotel disfonksiyonu saptanmaktadır, orta yaşlarda (30-45 yaş) L-arjinin/NO yolağındaki defekte kontraktil siklooksijenaz ürünlerinin üretimindeki artış eşli k etmeye başlar ve nihayet 45 yaşından sonra artık endotel disfonksiyonu L-arjinin uygulaması ile düzeltilememektedir (Taddei ve ark., 1997)

                            Terapötik yaklaşımda NO

                            Hipertansiyonda gözlenen bozulmuş EDRF-NO yanıtını düzeltmede NO dengesiyle ilişkili tedavi alternatifleri sunmak olası değildir. Ancak rutin hipertansiyon tedavisinde kullanılan bir ilaç bir taraftan kan basıncını normalize ederken diğer taraftan NO’nun etkinliğini de düzenliyorsa vasküler do kuyu koruma açısından avantajlı olacaktır. Nitekim nifedipin, lasidipin gibi dihidropiridin türevi kalsiyum kanal blokerlerinin hipertansif hastalarda endotel aracılı gevşemeyi düzelttiği (Schiffrin ve Deng, 1996), kültüre edilmiş endotel hücrelerinde eNOS aktivitesini uyardığı(Salameh ve ark., 1996) ve eNOS ekspres-yonunu artırdığı (Ding ve Vaziri, 1998) bildirilmiştir. Ayrıca kalsiyum kanal blokerlerinin antioksidan aktiviteleri üretilen NO’in stabilitesinin korunması açısından da önem kazanmaktadır (Mak ve ark., 1992).

                            Kalp Yetmezliği

                            Fizyopatolojide NO


                            Kardiyomiyopati patogenezine NO’in katılımına ilişkin veriler yetersiz kalmaktadır, ancak hayvan modellerinde miyositlerde bulunan NO’in kardiyak kontraktilitede aracı olduğu düşünülmektedir (Brady ve ark., 1993). Daha sonra kronik idiopatik dilate kardiyomiyopatili hastalarda ventriküler biyopsi materyalinde iNOS aktivitesinin saptanması konuya ilgi çekmiştir (De Belder ve ark., 1993), ancak iNOS’un ventrikül dokusundaki hangi hücrelerden kaynaklandığı konusu açık değildir. Konjestif kalp yetmezlikli hastalarda ve hayvan modellerinde endotel aracılı vazodilatasyon bozulmuştur ve yetmezlikte gözlenen anormal vazokontriksiyona eşlik ettiği düşünülmektedir (Warren ve ark., 1994).

                            Preeklampsi

                            Fizyopatolojide NO


                            Normal gebelikte NO üretimi artmıştır ve vasküler aynıtın düzenlenmesinde NO’nun katkısı belirgindir. Preeklampside kan basıncındaki yükselme endotel disfonsiyonu ve NO üretiminde azalma ile ilişkili olabilir (Warren ve ark., 1994). NO’in preeklampside gelişen ödeme ne ölçüde katkıda bulunduğu ise bilinmemektedir.


                            Kaynaklar
                            • Aji W, Ravalli S, Szabolcs M ve ark. L-arginine prevents xantoma development and inhibits atherosclerosis in LDL receptor knockout mice. Circulation. 1997;95:430-7.
                            • Bayraktutan U. Free radicals, diabetes and endothelial dysfunction. Diabet Obes Metab. 2002;4:224-38.
                            • Brady AJB, Warren JB, Poole-Wilson PA, Williams RE, Harding SE. Nitric oxide attenuates cardiac myocyte contraction. Am J Physiol. 1993;265:H176-82.
                            • Briones AM, Alonso MJ, Marin J, Balfagon G, Salaices M. Influence of hypertension on nitric oxide synthase expression and vascular effects of lipopolysaccharide in rat mesenteric arteries. Br J Pharmacol. 2000 Sep;131(2):185-94.
                            • Chou TC, Yen MH, Li CY, Ding YA. Alterations of nitric oxide synthase expression with aging and hypertension in rats. Hypertension. 1998;31:643-8.
                            • Clansy R M, Leszczbska-Piziak J, Abramson SB. Nitric oxide, an endothelial cell relaxation factor, inhibits neutrophil superoxide anion production via direct action on the NADPH oxidase. J Clin Invest. 1992;90:1116-21.
                            • Cobb JP Nitric oxide synthase inhibition as therapy for sepsis: a decade of promise. Surg Infect (Larchmt). 2001;2(2):93-100.
                            • Creager MA, Gallagher SJ, Girerd XJ ve ark. L-arginine improves endothelium-dependent vasodilation in hypercholesterolemic humans. J Clin Invest. 1992;90:1248-53.
                            • Çınar MG, Ülker S, Alper G, Evinç A. Effect of dietary vitamin E supplementation on vascular reactivity of thoracic aorta in streptozotocin-diabetic rats. Pharmacol. 2001;62:56-64.
                            • Daemen-Gubbels CRGH, Groeneveld PHP, Groeneveld ABJ, van Kamp GJ, Bronsveld W, Thijs LG. Methylene blue increases myocardial function in septic shock. Crit Care Med. 1995;23:1363-70.
                            • De Belder AJ, Radomski MW, Why HJF ve ark. Nitric oxide synthase activities in human myocardium. Lancet. 1993;341:84-5.
                            • Ding Y, Vaziri ND. Calcium channel blockade enhances nitric oxide synthase expression by cultured endothelial cells. Hypertension. 1998;32:718-23.
                            • Finkel MS, Oddis CV, Jacob TD ve ark. Negative inotropic effects of cytokines on the heart mediated by nitric oxide. Science. 1992;257:387-9.
                            • Geroulanos S, Schilling J, Çakmakçı M ve ark. Inhibition of NO synthesis in septic shock. Lancet. 1992;339:435 (letter).
                            • Gonzales C, Fernandez A, Mortin C, ve ark. Nitric oxide fro endothelium and smooth muscle modulates responses to sympathetic nerve stimulation: implications for endotoxin shock. Biochem Biophys Res Commun. 1992;186:150-6.
                            • Hingorani AD. Polymorphisms in endothelial nitric oxide synthase and atherogenesisi: John French Lecture 2000. Atherosclerosis. 2001;154:521-7.
                            • Johnson G, Tsao PS, Lefer AM. Cardioprotective effects of authentic nitric oxide in myocardial ischemia with reperfusion. Crit Care Med. 1991;19:244-52.
                            • Kauser K, da Cunha V, Fitch R, Mallari C, Rubany, GM. Role of endogenous nitric oxide in progression of atherosclerosis in apolipoprotien E-deficient mice. Am J Physiol 2000;278:H1679-85.
                            • Kawashima S. The two faces of endothelial nitric oxide synthase in the pathophysşology of atheroseclerosis. Endothelium. 2004;11:99-107.
                            • Kirkebøen KA, Strand ØA. The role of nitric oxide in sepsis-an overview. Acta Anaesthesiol Scand. 1999;43:275-88.
                            • Kubes P, Suzuki M, Granger DN. Nitric oxide: an endogenous modulator of leucocyte adhesion. Proc Natl Acad Sci USA. 1991;88:4651-5.
                            • Kuhlencordt PJ, Gyurko R, Han F ve ark. Accelerated atherosclerosis, aortic aneurysm formation and ischemic heart disease in apolipoprotien E/endothelial nitric oxide synthase doubleknockout mice. Circulation. 2001;104:448-54.
                            • Lerr S, Brosnan MJ, McIntyre M, Reid JL, Dominiczak AF, Hamilton CA. Superoxide anion production is increased in a model of genetic hypertension. Role of endothelium. Hypertension. 1999;33:1353-8.
                            • Li H, Förstermann U. Nitric oxide in the pathogenesis of vascular disease. J Pathol. 2000;190:244-54.
                            • Mak IT, Boehme P, Weglicki WB. Antioxidant effects of calcium channel blockers against free radical injury in endothelial cells. Correlation of protection with preservation of glutathione levels. Circ Res. 1992;70:1099-103.
                            • Nathan C, Xie QW. Nitric oxide syntheses:roles, tolls, controls. Cell. 1994;78:915-8.
                            • Nava E, P almer RMJ, Moncada S. The role of nitric oxide in endotoxic shock: Effects of NG-monomethyl-L-arginine. J Cardiovasc Pharmacol. 1992;20:5132-4.
                            • Ozaki M, Kawashima S, Yamashita T ve ark. Overexpression of endothelial nitric oxide synthase accelerates atherosclerotic lesion formation in apoE-deficient mice. J Clin Invest. 2002;110:331-40.
                            • Radi R, Beckman JS, Bush KM ve ark. Peroxynitrite oxidation of sulphydryls. The cytotoxic potential of superoxide and nitric oxide. J Biol Chem. 1991;266:4244-50.
                            • Radomski MW, Palmer RMJ, Moncada S. Glucocorticoids inhibit expression of an inducible, but not the constitutive, nitric oxide synthase in vascular endothelial cells. Proc Natl Acad Sci USA. 1990;87:10043.
                            • Rees DD, Palmer RMJ, Moncada S. Role of endothelium-derived nitric oxide in the regulation of blood pressure. Proc Natl Acad Sci USA. 1989;86:3375-8.
                            • Salameh A, Schomecker G, Breitkopf K, Dhein S, Klaus W. The effect of the calcium-antagonist nitrendipine on intracellular calcium concentration in endothelial cells. Br J Pharmacol. 1996;118:1899-904.
                            • Schiffrin EL, Deng LY. Structure and functio n of resistance arteries of hypertensive patients treated with a beta-blocker or a calcium channel antagonist. J Hypertens. 1996;14:1247-55.
                            • Schneider F, Lutun PH, Hasselman M, Stoclet JC, Temple JD. Methylene blue increases systemic vascular resistance in hum an septic shock. Intensive Care Med. 1992;18:309-11.
                            • Szabo C.Alterations in nitric oxide production in various forms of circulatory shock. New Horiz. 1995 Feb;3(1):2-32.
                            • Taddei S, Virdis A, Mattei P ve ark. Defective L-arginine nitric oxide in offspring of essential hypertensive patients. Circulation. 1996;27:849-53.
                            • Taddei S, Virdis A, Mattei P ve ark. Hypertension causes premature aging of endothelial function in humans. Hypertension. 1997;29:736-43.
                            • Taddei S, Virdis A, Ghiadoni L, Savletti G, Savletti A. Endothelial dysfunctio n in hypertension. J Nephrol. 2000;13:205-10.
                            • Ülker S, Çınar MG, Can C, Evinç A, Koşay S. Endotoxin-induced vascular hyporesponsiveness in rat aorta: in vitro effect of aminoguanidine . Pharmacol Res. 2001;44:21-6.
                            • Ülker S, McMaster D, McKeown PP, Bayraktutan U. Impaired activities of antioxidant enzymes elicit endothelial dysfunction in spontaneous hypertensive rats despite enhanced vascular nitric oxide generation. Cardiovasc Res. 2003a;59:488-500.
                            • Ülker S, McKeown PP, Bayraktutan U. Vitamins reverse endothelial dysfunction through regulation of eNOS and NAD(P)H oxidase activities. Hypertension. 2003b;41:534-9.
                            • Ülker S, McMaster D, McKeown PP, Bayraktutan U. Antioxidant vitamins C and E ameliorate hyperglycaemia-induced oxidative stress in coronary endothelial cells. Diabet Obes Metabol. 2004;6:442-51.
                            • Warren JB, Pons F, Brady AJB. Nitric oxide biology: implications for cardiovascular therapeutics. Cardiovasc Res. 1994;28:25-30
                            • Williams SB, Cusco JA, Roddy MA, Johnstone MT, Creager MA. Impaired nitric oxide-mediated vasodilation in patients with no n-insulin-dependent diabetes mellitus. J Am Coll Cardiol. 1996;27:567-74.
                            • Wolfe TA, Dasta JF. Use of nitric oxide synthase inhibitors as a novel treatment for septic shock. Ann Pharmacother. 1995;29(1):36-46.
                            • Zheng JS, Yang XQ, Lookingland KJ ve ark. Gene transfer of human guanosine 5′-triphosphate cyclohydrolase I restores vascular tetrahydrobiopterin levels and endothelial function in low renin hypertension. Circulation. 2003;108:1238-45.

                            Yorum yap


                            • #15
                              Nitrik oksit ve santral sinir sistemi

                              Prof. Dr. Feyza ARICIOĞLU

                              Nitrik oksit (NO) yarılanma ömrü saniyelerle ifade edilen bir serbest radikal gazdır. Son derece labildir. Oksijen ve su aracılığıyla nitratlara ve nitritlere parçalanır. Uzun süredir bilinmekle beraber 1988 yılına kadar omurgalılarda biyolojik fonksiyonları ile ilişkili bir kanıt bulunmamaktaydı. 1988 yılından itibaren gerçekleştirilen çalışmalar santral NO ve nitrik oksit sentazın (NOS) varlığını gösteriştir. NO’nun santral sinir sisteminde (SSS) nöronlar arası iletimden sorumlu bir molekül olabileceğine işaret eden birçok veri elde edildiği ve NO’nun yeni bir tip nörotransmitter olabileceği ileri sürüldü. Gerçekten de NO bir nörondan başka bir nörona difüze olur ve moleküler hedefleri guanilat siklaz ve ikincil ulak cGMP aracılığı ile etkiler. SSS’de L-arginin-NO yolağı bulunduğu düşünülmektedir. Sinir uçlarında veziküllerde depolanmaz ve salıverildikten sonra sinir uçlarına geri alındığına dair bir kanıt yoktur. Klasik nörotransmitterlerin aksine eksositoz ile salıverilmez, salıverildikten sonra hedef organ ve dokularda kendine özgü reseptörlere bağlanmaz. Bu nedenlerle de NO’nun alışılmışların dışında yeni bir nörotransmitter olabileceği düşünülmüştür.

                              Beyinde NOS aktivitesi bölgelere göre eşit olmayan bir dağılım gösterir. En yüksekten düşüğe doğru sırasıyla serebellum, hippokampus, striatum, korteks, hipotalamus, orta beyin ve medullada bulunur. Kısa yarılanma ömrü nedeniyle NO’nun rolünü araştırmaya yönelik tüm çalışmalar ya prekürsörü (L-arjinin)/donörü (nitroprussid) ya da NOS inhibitörleri ile yapılmaktadır.

                              NOS inhibitörleri
                              NOS inhibitörü Kısaltma Inhibitör
                              NG-monometil-L-arginin L-NMMA nNOS = eNOS > iNOS
                              NG-nitro-L-arginin L-NA nNOS = eNOS >>iNOS
                              NG-amino-L-arginin L-NAA nNOS = iNOS > eNOS
                              L-NG-nitroarginin L-NNA
                              7-nitroindazol 7-NI nNOS = eNOS = iNOS
                              L-NG-nitro arginin metil L-NAME
                              Nδiminoetil-L-ornitin L-NIO iNOS > eNOS = nNOS
                              Aminoguanidin AMG iNOS > eNOS = nNOS
                              Agmatin AGM eNOS > iNOS > nNOS




                              NOS inhibitörleri içinde sadece agmatin endojen NOS inhibitörü olarak kabul edilmektedir. AGM, NOS’un üç izoformunu kompetitif olarak inhibe eder. AGM, L-arjininden arjinin dekarboksilaz aracılığı ile sentezlenir, agmatinaz enzimi ile de putresin ve üreye parçalanır. NO ile aynı prekürsörden sentezlenen agmatin SSS’de yaygın dağılım gösterir. En yüksek konsantrasyonda bulunduğu yerler hipokampus, ön beyin ve serebral kortekstir. Ayrıca hem arjinin dekarboksilaz hem de agmatinaz beyinde yaygın dağılım gösterir. Agmatin ve NOS enziminin hücresel kolokalizasyonu, bu aminin NO üretiminin endojen bir modülatörü olduğunu ve biyolojik etkilerini NO sistemi ile etkileşerek meydana getirdiğini düşündürmektedir. Dahası nöronlarda depolanması, kalsiyuma bağımlı depolarizasyonla salınması, reuptake ve agmatinazla inaktive edilmesi nedeniyle AGM’in kendisinin de yeni bir nörotransmitter olabileceği tartışılmaktadır.

                              NOS’un santral etkileri

                              NO’nun SSS’inde genel olarak zararlı olduğu kabul edilir. Alzheimer hastalığı, Huntington hastalığı ve serebral iskemide gözlenen nörotoksisiteden sorumlu tutulmaktadır. Ayrıca, kronik alkol ve serebral inme sonrası gözlenen santral hasarlara NO’nun katkısı vardır. Epileptik aktivite, nosisepsiyon, öğrenme ve bellek, anksiyete, depresyon, stres, yeme ve içme davranışı, seksüel davranış, nöroendokrin fonksiyonlar, nörotransmitter salınımının modülasyonu, kan-beyin bariyerinin devamlılığı, kardiyak ritm, uyku-uyanıklık siklusunun düzenlenmesinde rol alır.

                              NOS inhibitörlerinin bazı santral etkilerine baktığımızda antikonvulsan, anksiyolitik, anti-depresan, akut ağrı modellerinde analjezik etkileri olduğunu, mononöropatik ağrıyı baskılayabilidiklerini, öğrenme ve belleği modüle ettiklerini, yeme ve içme davranışını inhibe ettiklerini görüyoruz. Uyanıklık süresini uzatıp yavaş dalga uykusunu azaltırlar. Alkol yoksunluk sendromunu, nalokson ile presipite edilmiş opioid yoksunluk sendromu ve mekamilamin ile presipite edilmiş nikotin yoksunluk sendromu belirtilerini hafifletirler. Amfetamin, kokain ve kafein gibi psikostimulanlarla indüklenen lokomotor hiperaktiviteyi bloke ederler. Genetik olarak alkol tercih eden sıçanlardaki alkol alımını azaltır, alkol ile pekiştirilmişyanıtları (etanol reinforced responding) bloke eder. Sözkonusu etkileri NO prekürsörü L-arginin önlerken, NO donörleri potansiyalize eder.

                              NO ve morfin

                              Deney hayvanlarında morfin ile NO arasındaki ilişkiye dair pek çok bulgu vardır. Bu çalışmaların sonuçlarına göre;

                              • NOS’un inhibisyonu (L-NAME, L-NNA, L-NMMA, L-NIO, 7-NI, AGM) sıçanlarda morfine tolerans gelişimini önler.
                              • NOS’un inhibisyonu morfinin anti nosiseptif etkisine tolerans gelişimini engeller.
                              • AGM morfinin antinosiseptif etkisini potansiyalize eder.
                              • NOS inhibitörleri morfin bağımlı hale getirilmiş izole kobay ileumunda naloksonla oluşan kontraktil yanıtı (yoksunluk kasılması) inhibe ederler.
                              • NOS inhibitörleri sıçanlarda nalokson ile presipite edilmiş morfin yoksunluk sendromunun belirtilerini (morfin peleti implantasyonu ile oluşturulan fiziksel bağımlılığın şiddetini) hafifletirler ve morfin toleransını modüle ederler.
                              • İsosorbid dinitrat (ISDN) gibi NO donörleri ise morfin yoksunluk sendromu belirtilerini kötüleştirir.
                              • Endojen NOS inhibitörü AGM hem in vitro hem de akut olarak uygulandığında invivo morfin yoksunluğunu baskılar.
                              • AGM morfin peleti implantasyonu ile eş zamanlı olarak başlayıp kronik olarak uygulandığında morfine fiziksel bağımlılık gelişmesini engeller.
                              • Genetik olarak nNOS üretmeyen farelerde AGM morfin yoksunluk sendromunun santral belirtilerine etki edemezken periferik belirtilerini tümüyle baskılar.
                              • Morfin bağımlılığı ve yoksunluk sendromu sırasında endojen agmatin miktarı ve sentez enzimi olan arjinin dekarboksilazın aktivesi hem periferde hem de beyinde artar.
                              • AGM sıçanlarda morfine bağlı adenilat siklaz süperaktivasyonunu bloke eder.
                              • Morfin bağımlı farelerde nNOS immünoreaktivitesi olfactory bulb, olfactory nuclei, cerebellum, locus coeruleus, medulla oblangata da artar, hipotalamusta ise azalır.
                              • Kronik morfin uygulanan sıçanlarda lokus ceruleus ve striatıumda görülen tirozin hidroksilaz indüksiyonu AGM ile inhibe eder.

                              Santral nitrerjik sistem ve bağımlılık arasında oldukça sıkı bir ilişki olduğu, NOS inhibitörlerinin psikiyatride ve bağımlılık tedavisinde yeni yaklaşımların oluşturulmasında önemli olduğu düşünülmektedir.


                              Kaynaklar

                              1. Arıcıoğlu-Kartal, F., Uzbay I.T.: Inhibitory effect of agmatine on naloxone precipitated abstinence syndrome in morphine dependent rats. Life Sci. 61: 1775-1781, 1997.

                              2. Arıcıoğlu-Kartal, F, Regunathan, S.: Effect of chronic morphine treatment of the biosynthesis of agmatine in rat brain and other tissues. Life Sci. 71: 1695-1701, 2002.

                              3. Arıcıoğlu F., Regunathan S, Piletz JE.: Is agmatine an endogenous factor against stress? Proc.NY. Acad.Sci. 1009: 127-133, 2003.

                              4. Arıcıoğlu F, Altunbas H.: Is agmatine an endogenous antidepressant/anxiolytic compound? Proc.NY. Acad.Sci. 1009: 139-141, 2003.

                              5. Arıcıoğlu F, Kan B, Yillar O, Korcegez E, Berkman K.: Effect of agmatine on electrically and chemically induced seizures in mice. Proc.NY. Acad.Sci. 1009: 141-147, 2003.

                              6. Arıcıoğlu F, Ercil E, Dulger G.: Agmatine inhibits naloxo ne-induced contractions in morphine dependent guinea-pig ileum. Proc.NY. Acad.Sci. 1009: 147-152,2003.

                              7. Arıcıoğlu F, Korcegez E, Bozkurt A, Ozyalcin S.: Effect of agmatine on acute and mononeuropathic pain. Proc.NY. Acad.Sci. 1009: 106-116, 2003.

                              8. Arıcıoğlu F, Paul I.A., Regunathan S.: Agmatine reduces only peripheral-related behavioural signs, not the cenral signs, of morphine withdrawal in nNOS deficient transgenic mice. Neurosci. Lett. 354: 153-157, 2004.

                              9. Arıcıoğlu F, Means A., Regunathan S.: Effect of agmatine on the development of morphine dependence in rats: potential role of cAMP system. Eur. J. Pharmacol. 504: 191-197. 2004.

                              10. Goren Z., Arıcıoğlu-Kartal, F. Yurdun T., Uzb ay T: Investigation of extracellular L-citrulline concentration in the striatum during alcohol withdrawal in rats. Neurochem. Research. 26: 1327, 2001.

                              11. Uzbay T, Oglesby MW.: Nitric oxide and sunbstance dependence. Neurochem. Biobehav. Rev. 25: 43-52, 2001.


















                              Yorum yap

                              Hazırlanıyor...
                              X