Duyuru

Collapse

Devamını görüntüle
See less

Sulforafan, sülforafan

Collapse
X
  • Filtrele
  • Zaman
  • Göster
Hepsini Sil
new posts

  • Sulforafan, sülforafan

    Nörodejeneratif Hastalıklarda Sulforafanın Etkinliği

    Giovanni Schepici , Placido Bramanti ve Emanuela Mazzon *
    Yazar bilgileri Makale notları Telif hakkı ve Lisans bilgileri Sorumluluk Reddi
    Bu makale, PMC'deki diğer makaleler tarafından alıntılanmıştır .
    Git: Soyut

    Sulforaphane (SFN), izotiyosiyanat ailesine ait bir fito-bileşiktir. Tohumlarda ve olgun bitkilerde de bulunmasına rağmen, SFN esas olarak lahana, brokoli, karnabahar ve Brüksel lahanası dahil olmak üzere birçok turpgil sebzenin filizlerinde bulunur. SFN, glukorafaninin, bu izotiyosiyanatın oluşumuna yol açan enzim mirosinaz yoluyla dönüştürülmesiyle üretilir. SFN özellikle antioksidan, antiinflamatuar ve antiapoptotik özellikleri ile karakterize edilir ve bu nedenle araştırmacıların ilgisini çekmiştir. Bu derlemenin amacı, Alzheimer hastalığı (AH), Parkinson hastalığı (PD) ve multipl skleroz (MS) dahil olmak üzere nörodejeneratif hastalıkların tedavisinde SFN'nin etkinliğini bildiren Pubmed'de mevcut olan deneysel çalışmaları özetlemektir. Bu nedenle faydalı etkileri sayesinde,

    Anahtar Kelimeler: sülforafan, nöroprotektif etkiler, Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı, multipl skleroz
    Git: 1. Giriş

    [1-izotiyosiyanato-4-(metilsülfinil)bütan] olarak bilinen sülforafan (SFN), öncüsü glukofanin, esas olarak brokoli, karnabahar, lahana ve Brüksel lahanası gibi turpgil sebzelerde bulunan alifatik bir izotiyosiyanattır [ 1 ]. SFN, β-D-tiyoglükoz, bir oksim sülfonat ve metionin, triptofan, fenilalanin veya diğer amino asitlerden oluşan değişken bir yan zincirden oluşan temel bir yapı ile karakterize edilen, biyolojik olarak aktif olmayan bileşikler olan glukozinolatların bozunmasıyla üretilir. amino asitler [ 2 ]. Ayrıca, yan zincir yapısının, kimyasal, fiziksel tespit alifatik, aromatik veya heterosiklik gruplar ve izotiyosiyanatları biyolojik özelliklerini [içerebilir 3]. SFN'nin biyosentezi, bitkilerde bulunan ve aktif olmayan epitiobelirleyici (ESP) proteini ile birlikte SFN oluşumuna yol açan mirosinaz enzimini içeren bir hidroliz reaksiyonu yoluyla gerçekleşir. Tersine, ESP'nin mirosinaz ile birlikte aktif formu, SFN nitril sentezine yol açar [ 4 , 5 ].

    Moleküler yapısı ve lipofilik yapısı sayesinde SFN yüksek biyoyararlanım gösterir. Gerçekten de, sıçanlarda SFN'nin plazma zirvesine 4 saatte ulaştığı ve ortalama yarılanma ömrü yaklaşık 2,2 saat olduğu gösterilmiştir [ 6 , 7 ]. Bunun yerine, memelilerde, SFN, GSH'yi içeren glutatyon (GSH) S-transferaz tarafından katalize edilen bir konjugasyon reaksiyonu yoluyla hızla metabolize edilir ve SFN'nin sürekli absorpsiyonu yoluyla bir konsantrasyon gradyanının oluşumuna yol açar, bu da onun ihracatını dengeler [ 4 , 8 ]. Ayrıca, SFN konsantrasyon gradyanı, membran taşınmasında önemli olan P-glikoprotein ve Çoklu İlaç Direnci İlişkili Protein 1'i içeriyor gibi görünmektedir [ 9 ].

    SFN, antioksidan, anti-inflamatuar ve antiapoptotik etkileri olan bir fito-bileşiktir. Oksidatif stres, inflamasyon ve mitokondriyal disfonksiyon nörodejeneratif hastalıklarda rol oynadığından, bilim camiasının buna olan ilgisi artmıştır. Bu nedenle, özelliklerine dayanarak, SFN, Alzheimer hastalığı (AH), Parkinson hastalığı (PD) ve multipl skleroz (MS) dahil olmak üzere ana nörodejeneratif hastalıklarda araştırıldı. İçindeŞekil 1PD, AD ve MS'de yer alan oksidatif stres ve inflamasyon yollarını şematize ediyoruz.
    Resim, illüstrasyon vb. içeren harici bir dosya. Nesne adı ijms-21-08637-g001.jpg
    Şekil 1
    Parkinson hastalığında (PD), Alzheimer hastalığında (AD) ve multipl sklerozda (MS) oksidatif stres ve inflamasyon yollarının şematik gösterimi. Şekil, Creative Commons Attribution 3.0 Unported License ( https://creativecommons.org/licenses/by/3.0/ ) altında lisanslanan Servier Medical Art'tan ( http://smart.servier.com/ adresinde mevcuttur ) görüntüler alınarak yapılmıştır. ). ROS, Reaktif oksijen türleri; HAYIR, Nitrik oksit; RNS, Reaktif nitrojen türleri; HO-1, Heme oksijenaz 1; NQO-1, Nikotinamid adenin dinükleotid fosfat kinon oksidoredüktaz 1; GSH, Glutatyon; MDA malondialdehit; p62; H 2 O 2,Hidrojen peroksit; TNF-a, Tümör nekroz faktörü-a; IL-6, İnterlökin-6; IL-1p, İnterlökin-1p; IFN-y, Interferon-y; ERK, Hücre dışı sinyalle ilgili kinaz; p38; JNK, c-Jun N-terminal kinazı; NF-KB, Nükleer faktör kappa-B; ASK1, Apoptoz sinyal düzenleyici kinaz 1; APP, Amiloid öncü proteini; Ap, Beta-amiloid; BACE, β-sekretaz.

    Çalışmamızın amacı, AD, PD ve MS dahil olmak üzere nörodejeneratif hastalıklarda SFN'nin etkinliğini göstermektir. Bu derlemeyi yazmak için, “sulforaphane” ve “Alzheimer hastalığı” (35 makale), “sulforaphane” ve “Parkinson hastalığı” (33 makale) ve “sulforaphane” ve “Multiple” anahtar kelimelerini kullanarak bir PubMed araması yaptık. skleroz” (13 makale). Nörodejeneratif hastalıkların yönetiminde SFN'nin etkilerini bildiren 2005-2020 yılları arasında yayınlanan makaleleri inceledik.

    Git: 2. SFN ve Moleküler Hedefi

    SFN, moleküler hedef nükleer faktör eritroid 2 ile ilgili faktör 2 (Nrf2) ile kükürt açısından zengin bir bileşiktir. Ayrıca, nöroinflamasyon, oksidatif stres, mitokondriyal disfonksiyon, eksitotoksisite ve nöronal hasar gibi nörodejeneratif hastalıklarda meydana gelen çeşitli patolojik olaylar Nrf2'yi içerebilir [ 8 ]. Gerçekten de, Nrf2 ekspresyonu, nikotinamid adenin dinükleotid fosfat kinon oksidoredüktaz 1 (NQO-1), heme oksijenaz 1 (HO-1), GSH S-transferaz gibi detoksifiye edici ve antioksidan etkiye sahip sitoprotektif enzimler aracılığıyla hareket eden SFN tarafından düzenlenebilir. ve tioredoksin redüktaz, böylece oksidatif strese karşı koyar [ 10 ]. Nrf2, insanlarda NFE2L2 tarafından kodlanan, başlık ve yaka yapısına sahip, temel bir transkripsiyon faktörü lösin fermuarlı (bZIP)' dir.gen. Ek olarak, Nrf2, redoks dengesi ve hücresel detoksifikasyon yanıtlarının ana düzenleyicisini temsil eder, ayrıca hücresel savunma mekanizmasını uyarır [ 11 ]. Nrf2 sinyal yolu, antioksidan tepki elemanlarını (ARE) ve Kelch benzeri ECH ile ilişkili protein 1'i (Keap1) içerir. Fizyolojik koşullarda, Keap1, ubikuitin-proteazom sistemi (UPS) yoluyla Nrf2'nin yaygınlaştırılmasını ve parçalanmasını kolaylaştırmak için sistein kalıntıları sayesinde bir sensör redoks görevi gören sitoplazmada Nrf2'yi sekestre eder [ 12 , 13 ]. Daha sonra, Nrf2, Keap1'in sistein kalıntılarının oksidasyonunun meydana geldiği çekirdeğe yer değiştirir ve ardından bunun stabilizasyonu [ 14 , 15 , 16]]. Çekirdekte, Nrf2, muskuloaponeurotik fibrosarkom onkogen homologu (Maf) ile etkileşime girerek, sitoprotektif genlerin transkripsiyonel düzenlenmesinde anahtar rol oynayan ARE'yi aktive eder ve böylece bir nöroprotektif etki gösterir [ 17 ]. Bunun yerine, oksidatif stres ve reaktif oksijen türlerinin (ROS) veya reaktif nitrojen türlerinin (RNS) üretimi gibi stres koşullarında, Nrf2 ubiquitination ve degradasyon bloke edilir [ 13 ]. Bu nedenle, Keap1/Nrf2/ARE yolu aracılığıyla ve özellikle Nrf2 aktivasyonunu artırarak SFN, GSH peroksidaz 1, NQO-1, HO-1 ve gama-glutamilsistein sentetaz gibi moleküllerin yukarı regülasyonu yoluyla oksidatif strese karşı koymaya katkıda bulunabilir. GSH sentezini kontrol eden [ 18 , 19 ]].

    SFN'nin nöroprotektif rolü, Nrf2 yolu ile ilişkilidir; aslında, farelerde Nrf2 nakavtının (KO) veya SFN'nin gama-glutamilsistein sentetaz inhibitörleri ile kombine tedavisinin, SFN'nin nöroprotektif etkilerini ortadan kaldırdığı ve böylece SFN'nin Nrf2'yi hedeflediğini doğruladığı gösterilmiştir [ 20 , 21 , 22 ]. Ek olarak, SFN, mikroglial aktivasyonun aracılık ettiği nöronal hasarı azaltarak ve tümör nekroz faktörü-α (TNF-α), interlökin (IL) 6, IL-1β gibi inflamatuar mediatörlerin seviyelerini düzenleyerek anti-inflamatuar etkiler de gösterebilir. , indüklenebilir nitrik oksit sentetaz (iNOS) ve siklooksijenaz-2 (COX-2) [ 23 , 24]. Aynı şekilde, SFN, p38, hücre dışı sinyalle düzenlenen kinaz (ERK) 1/2 ve c-Jun N-terminal kinaz (JNK) dahil olmak üzere mitojenle aktive olan protein kinazların (MAPK) azalmasına yol açabilir. nekroz ve nöronal apoptozun azalmasına yol açan Reseptör Etkileşimli Serin/Treonin Kinaz 3, karışık soy kinaz alanı benzeri ve nükleer faktör kappa-B (NF-κB) gibi diğer inflamatuar mediatörler [ 25 ]. Aynı şekilde, SNF ayrıca sırasıyla inflamasyon ve apoptozda yer alan kaspaz-1 ve kaspaz-3'ün bölünmesini azaltabilir ve ayrıca IL-4 ve IL-10 gibi anti-inflamatuar sitokinlerin salınımını artırabilir. nöroinflamasyon ve hücre ölümünün azaltılması [ 26 ].

    Ayrıca, SFN, oksidatif stres oluşumu yoluyla, muhtemelen Nrf2-KO farelerinde gösterildiği gibi, bunun yerine otofaji ile ilgili daha az sayıda gen ifade eden Nrf2 yolunu içeren bir mekanizmaya göre nöronlarda otofajiyi teşvik edebilir [ 27 ]. Bununla birlikte, daha ileri bir çalışma Nrf2'nin otofajiye katılımını dışlamıştır [ 28 ]. Gerçekten de, SFN'nin, ERK'yi içeren bir mekanizma yoluyla, otofagosomal membranlara montajda yer alan bir protein olan hafif zincir 3-II (LC3-II) seviyelerinde artışı indüklediği gösterilmiştir [ 28 , 29 ].

    SFN ayrıca mitokondriyal fonksiyon üzerinde nöroprotektif bir etki gösterebilir; nöronlar enerji gereksinimlerini karşılamak için metabolik olarak aktif olduklarından, sağlıklı mitokondriye ihtiyaçları vardır [ 30 ]. Bu nedenle, Nrf2 yolu aracılığıyla SFN, mitokondriyal biyogenezi destekleyen genlerin aktivasyonunu teşvik edebilir, böylece mitokondriyal kompleks I, II ve IV'ü koruyarak adenosin trifosfat (ATP) üretimine yol açar, aksi takdirde nöronal hasarla azalır [ 31 ] .

    Ayrıca SFN, beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF) düzeylerini artırarak ve proliferasyon ve farklılaşmada rol oynayan β-katenin ve siklin D1 dahil olmak üzere Kanatsız tip (WNT) sinyal yolundaki anahtar proteinlerin ekspresyonunu yukarı doğru düzenleyerek nörojenezi de teşvik edebilir. nöronal [ 32 ].

    Git: 3. Alzheimer Hastalığının Deneysel Çalışmalarında Sülforafanın Etkileri

    AD, ilerleyici bilişsel eksikliklerle karakterize kronik nörodejeneratif bir hastalıktır [ 33 ]. Hastalık, plak oluşumuna ve hücre içi hiperfosforile tau proteini birikimine yol açan beta-amiloid (Aβ) peptitlerinin hücre dışı agregatlarını gösterir ve bu da nörofibriler yumakların oluşumuna yol açar [ 34 , 35 ]. Özellikle, amiloid öncü proteinin (APP) proteolitik bölünmesiyle üretilen peptidler Aβ 1-40 ve Ap 1-42 , oksidatif hasar, inflamasyon ve hücre içi kalsiyum artışı gibi hastalığın patolojik olaylarından sorumludur [ 36].]. Gerçekten de, oksidatif stresin artmasının ve endoplazmik retikulum proteinlerinin katlanmasının azalmasının yanı sıra otofajinin Aβ agregatlarını ve tau protein seviyelerini hızlandırdığı da gösterilmiştir [ 37 ]. Bu nedenle, nörodejenerasyonu bloke edebilen ve SFN gibi halihazırda bilinenleri desteklemek için hastalığa karşı koyabilen yeni stratejilere ihtiyaç vardır [ 38 ]. 3.1. Sülforafanın In Vivo AD Modellerinde Etkileri

    SFN'nin etkileri Hou ve ark. PS1V97L transgenik farelerde, dört ay boyunca SFN (5 mg/kg) ile intraperitoneal yoluyla tatbik edildi ve kontrol fareleri ile karşılaştırıldı. SFN'nin hayvanları davranış testleriyle değerlendirilen bilişsel eksikliklerden koruduğu gösterildi. Ayrıca, SFN'nin GSH ve malondialdehit (MDA) seviyeleri ile değerlendirilen Aβ agregasyonunu, tau hiperfosforilasyonunu ve ayrıca oksidatif stresi inhibe ettiği ve ayrıca TNF-α ve IL-1β seviyeleri ile değerlendirilen nöroinflamasyonu inhibe ettiği gösterilmiştir. İn vivo olarak elde edilen sonuçları doğrulamak için yazarlar, çalışmayı sıçanların birincil kortikal hücrelerinde de gerçekleştirdiler. Ayrıca, SFN'nin (0,1 μM) canlılığı iyileştirdiği ve 5 μM'lik farklı konsantrasyonlarda Ap oligomerleri inkübasyonunu takiben azalan kortikal nöronların dendritik uzunluğunu koruduğu, 10 uM ve 20 uM. Bu nedenle, çalışmanın sonuçları, SFN'nin AD'deki Aβ agregasyonunu önlemek için yararlı olabileceğini göstermektedir [39 ]. Ek olarak, yazarlar SFN'nin etkilerini Wang ve ark. Aβ (10 uL) intraserebroventriküler enjeksiyonları ile tedavi edilen Sprague-Dawley erkek sıçanlarında. Gerçekten de, yedi gün boyunca SFN (5 mg/kg) ile intraperitoneal yoluyla yapılan tedavinin, depresyon davranışını ve uzamsal öğrenmeyi iyileştirdiği gösterilmiştir. SFN muhtemelen hem serotonin metabolizmasında hem de serotonin taşıyıcısında yer alan triptofan hidroksilaz enziminin aktivitesini modüle ederek serotonerjik sistem aracılığıyla depresif davranışı korumuştur. Aynı şekilde, sıçan beyinlerinde, SFN'nin sırasıyla MDA, TNF-α ve IL-1β düzeylerinin azalmasıyla ve ayrıca GSH'nin artmasıyla ölçülen nöroinflamasyonu ve oksidatif stresi azalttığı gösterilmiştir [ 40].]. Zhang et al. ayrıca D-galaktozun (200 mg/kg) deri altı ve suda çözünmüş alüminyum klorür yoluyla kombine tedavisi ile indüklenen Alzheimer benzeri lezyonları olan C57BL/6 farelerinde ağızdan uygulanan SFN'nin (25 mg/kg) etkilerini de göstermiştir. 0.4 g/100 mL). Yazarlar, SFN tedavisinin Morris su labirenti ve açık alan testi ile değerlendirilen bilişsel ve lokomotor eksiklikleri iyileştirdiğini gösterdi. Ayrıca, SFN'nin oksidatif stresin artmasıyla azalan korteks ve hipokampusta Aβ plaklarının oluşumuna karşı koruduğu bildirilmiştir [ 41].]. Zhang et al. başka bir çalışmada, AD benzeri farelerde SFN'nin etkilerini gösterdi. Modeli uyarmak için sekiz haftalık Kunming fareleri, intragastrik yoluyla alüminyum (20 mg/kg) ve deri altına enjekte edilen D-galaktoz (120 mg/kg) ile tedavi edildi. Alüminyum ve galaktozun birlikte uygulanması, farelerin yaşlanmasını taklit ederek, öğrenme ve hafıza eksikliklerine yol açan nörotoksisite üretti. Ek olarak, nöronlarda alüminyumun APP aşırı ekspresyonunu indükleyebildiği ve sonuç olarak Ap üretimini arttırdığı bulundu. Ayrıca, 90 gün boyunca gavaj yoluyla günlük SFN (25 mg/kg) tedavisinin, hipokampus ve medial septumdaki alüminyum seviyelerinin azalmasıyla değerlendirilen kolinerjik nöron kaybını azalttığının yanı sıra bilişsel eksiklikleri de iyileştirdiği gösterildi. Yine de, spektrofotometrik analiz, kontrol grubuna kıyasla SFN ile tedavi edilen ve tedavi edilmeyen deney gruplarının korteksindeki asetilkolin ve asetilkolinesteraz aktivitesi seviyeleri arasında önemli farklılıklar göstermedi. Sonuç olarak, bu sonuçların nedenleri belirsizliğini koruyor ve bu nedenle daha fazla çalışmaya ihtiyaç var.42 ].

    Ayrıca Kim ve ark. AD farelerinde SFN'nin etkilerini bildirdi. Modeli indüklemek için, ICR farelerine akut olarak tek bir intraserebroventriküler Ap (5 uL) enjeksiyonu uygulandı. Altı gün boyunca SFN (30 mg/kg) ile intraperitoneal tedavinin bilişsel ve hafıza eksikliklerini iyileştirdiği gösterildi. Bununla birlikte, SFN, kümelenmiş Aβ oluşumunu engellemedi ve bu izotiyosiyanat ile tedavi, muhtemelen proteasomal aktivasyonu içeren bir mekanizma yoluyla oksidatif stresi azalttı. Bu nedenle SFN, AD'deki oksidatif strese karşı koymak için bir aday olabilir [ 43 ]. Oksidatif stres, Nrf2/ARE yolunu içeren bir mekanizmadır. Gerçekten de, AD'de Nrf2 ekspresyonunda bir azalma gözlendi [ 44]. Ek olarak, Nrf2 eksikliği, oksidatif stresin yanı sıra otofajik disfonksiyon ve tau fosforilasyonunda bir artışa yol açar [ 45 , 46 ]. Tersine, Nrf2 yukarı regülasyonu, oksidatif strese karşı nöro-korumayı destekler [ 44 , 47 ]. Nrf2, ARE bölgesine bağlanarak, hedef genlerin ekspresyonunu modüle ederek transkripsiyonel aktivatör rolünü oynar. Gerçekten de, Nrf2/ARE , Ap agregasyonunda ve dolayısıyla AD'de yer alan β-sekretaz 1'in ( BACE-1 ) ekspresyonunu düzenler [ 48]]. Ayrıca, yakın tarihli bir çalışma, doza bağımlı bir mekanizmaya göre SFN'nin, kontroller gibi kullanılan kuersetin ve resveratrol ile karşılaştırıldığında BACE-1'i ve dolayısıyla Ap agregasyonunu daha güçlü bir şekilde inhibe edebildiğini göstermiştir [ 49 ].

    Lee et al. ayrıca SFN'nin (10 veya 50 mg kg- 1) transgenik 3 x Tg-AD farelerinde oral gavaj yoluyla uygulandı. SFN tedavisi, öğrenme ve hafıza açıklarını iyileştirdi. Ayrıca, müteakip immünohistokimyasal analiz, SFN'nin hipokampustaki Aβ ve tau seviyelerinin yanı sıra korteksteki Ap seviyelerini önemli ölçüde azalttığını gösterdi. Benzer şekilde, SFN'nin, beyinde yüksek oranda eksprese edilen ve ubiquitination ve degradasyonda yer alan bir protein olan HSP 70 etkileşimli proteinin (CHIP) C-terminali olan ısı şok proteininin (HSP) yardımcı şaperon seviyelerini arttırdığı da bildirildi. Aβ, tau ve BACE-1. Bu sonuçları doğrulamak için deney, 3 x Tg-AD'den türetilen CHIP eksikliği olan nöronlarda da yapıldı. Gerçekten de, SFN ile tedavi, aynı zamanda Aβ ve tau seviyelerini azaltan CHIP seviyesini arttırdı, böylece bunların kümelenmesini önledi ve in vivo olarak elde edilen sonuçları doğruladı. Öyleyse,50 ].

    SFN'nin antioksidan ve antienflamatuar etkileri, bilişsel eksikliklere ve AD'ye katkıda bulunabilecek tip 2 diabetes mellitus ile ilişkili oksidatif streste de rapor edilmiştir. Gerçekten de, diyabetik hastaların ölüm sonrası beyinlerinde Ap plakları ve nörofibriler yumakların bulunduğu da gösterilmiştir [ 51 ]. Ayrıca, diyabetik hastaların pankreas hücrelerinde Aβ kümeleri bulundu, böylece beta hücrelerinin kaybını ve diyabetin ilerlemesini destekledi. Sonuç olarak, AD ve diyabet ortak patolojik belirtiler gösterebilir [ 52 , 53]. İkincisi, Pu ve ark. tip 2 diabetes mellitus transgenik farelerde, 28 gün boyunca intraperitoneal yoluyla uygulanan SFN'nin (1 mg/kg) kontrol farelerine kıyasla bilişsel eksiklikleri iyileştirdiğini göstermiştir. Ek olarak, immünohistokimyasal ve Western blot analizi, hipokampusta hem Ap plaklarında bir azalma hem de fosforlanmış tau seviyeleri bildirdi. SFN muhtemelen yararlı etkilerini Nrf2 aşırı ekspresyonu yoluyla beyinde sergileyebilir, HO-1 ve NQO-1'in antioksidan etkisini arttırır, böylece oksidatif stresin azalmasına yol açar [ 54 ] (bkz.tablo 1). tablo 1

    AD tedavisinde sülforafanın (SFN) etkilerini değerlendiren in vivo çalışmaların sentezi. Tabloda özellikle kullanılan modeller, tedavi türü, dozaj ve elde edilen sonuçlar açıklanmaktadır.
    PS1V97L transgenik fareler ve sıçanların birincil kortikal hücreleri SFN (5 mg/kg)
    SFN (0,1 μM)
    intraperitoneal In vivo, SFN bilişsel eksiklikleri iyileştirdi, Ap agregasyonunu ve tau hiperfosforilasyonunu inhibe etti ve ayrıca oksidatif stresi ve nöroinflamasyonu azalttı. Bunun yerine, in vitro SFN hücre canlılığını iyileştirdi ve dendritik uzunluğu korudu [ 39 ]
    Sprague-Dawley erkek sıçanlar SFN (5 mg/kg) intraperitoneal SFN, depresif davranışları iyileştirdi, oksidatif stresi ve nöroinflamasyonu azalttı [ 40 ]
    C57BL/6 fareler SFN (25 mg/kg) Oral SFN tedavisi bilişsel ve motor eksiklikleri iyileştirdi, oksidatif stresi azalttı ve hem kortekste hem de hipokampusta Aβ plaklarının oluşumunu azalttı [ 41 ]
    Kunming fareleri SFN (25 mg/kg) gavaj SFN, hipokampus ve medial septumdaki kolinerjik nöronların kaybını azaltmanın yanı sıra bilişsel eksiklikleri iyileştirdi [ 42 ]
    ICR fareleri SFN (30 mg/kg) intraperitoneal SFN, bilişsel ve hafıza açıklarını iyileştirdi, ayrıca oksidatif stresi azalttı ve Aβ agregasyonunu önledi [ 43 ]
    3 × Tg-AD fareleri SFN (10 veya 50 mg/kg) gavaj SFN, hafızayı ve öğrenme açıklarını iyileştirdi. Ayrıca, SFN, korteksteki Aβ seviyelerinin yanı sıra hipokampustaki Aβ ve tau seviyelerini azalttı. [ 50 ]
    tip 2 diabetes mellitus transgenik fareler SFN (1 mg/kg) intraperitoneal SFN bilişsel eksiklikleri iyileştirdi, ayrıca hipokampusta oksidatif stres ve Aβ agregasyonunun yanı sıra fosforile tau seviyelerini de azalttı. [ 54 ]
    Ayrı bir pencerede aç
    SFN: sülforafan; Ap: beta-amiloid; AD: Alzheimer hastalığı. 3.2. Sülforafanın İn Vitro AD Modellerinde Etkileri

    Nrf2 ve AD arasındaki ilişkiyi araştırmak için Bahn ve ark. SFN'nin etkilerini in vitro ve in vivo olarak göstermiştir. Yazarlar, SH-SY5Y hücrelerinde SFN'nin (1 μM), Nrf2'nin aşırı ekspresyonuna yol açtığını ve amiloidogenez süreçlerinde yer alan BACE1 ve BACE1-AS'nin transkripsiyon seviyesini azalttığını gösterdi . Ek olarak, SFN tedavisi, oksidatif strese dahil olan HO-1 seviyelerinin modülasyonuna ve ayrıca Aβ agregasyonunun azalmasına yol açtı. Aksine, Nrf2 inhibisyonu, BACE1 ve BACE1-AS'nin transkripsiyon seviyesini artırarak Keap1'in aşırı ekspresyonuna yol açtı.ve sonuç olarak Aβ oluşumu. Aynı şekilde, çalışma, şiddetli AD'yi yeniden üreten bir model olan 5xFAD fareleri ve bunun yerine Ap kümeleri gösteren ve tau fosforile edilmiş 3 x Tg-AD fareleri kullanılarak in vivo yürütülmüştür. Gerçekten de, hem 5xFAD farelerinde hem de 3 x Tg-AD farelerinde, intraperitoneal, muhtemelen Nrf2 yoluyla uygulanan SFN'nin (5 veya 10 mg/kg) bilişsel eksiklikleri iyileştirdiği, BACE-1 ekspresyonunu ve Aβ agregasyonunu azalttığı gösterilmiştir. . Ek olarak, immünohistokimyasal analiz, 3 x Tg-AD farelerinde SFN'nin, doza bağlı bir mekanizmaya göre fosforile tau seviyelerini azalttığını göstermiştir. Bu nedenle çalışma, AD'ye karşı koymak için olası bir stratejinin, SFN [ 48 ] gibi Nrf2 aktivatörlerini içeren mekanizma tarafından temsil edilebileceğini doğruladı .

    SFN'nin antioksidan etkileri ve Nrf2 ile etkileşimi Masci ve ark. in vitro AD modelinde. Yazarlar, sakaroz varlığında büyütülen ve koyu veya beyaz ışığa maruz bırakılan iki ham brokoli filizi suyunun (10 μM) sinir koruyucu etkilerini fenol ve antosiyanin içeriği açısından ayırt etmek için araştırdılar. Modeli indüklemek için insan nöroblastom SH-SY5Y hücreleri Aβ 25-35 ile tedavi edildi.(25 μM) ve brokoli filizi suları. Çalışmanın sonuçları, hücreyi oksidatif stresten koruduğu bilinen moleküler bir şaperon olan HSP70'in aşırı ekspresyonu ile gösterildiği gibi, her iki meyve suyuyla tedavinin sitotoksisiteye ve Aβ'nın neden olduğu hücre ölümüne karşı koruyucu bir etki uyguladığını göstermiştir. Ayrıca yazarlar, GSH'nin hücre içi artışı ile değerlendirilen oksidatif stresin azalmasının yanı sıra muhtemelen Nrf2 sinyal yolu yoluyla indüklenen HO-1 ve NQO-1 aktivitesini de gösterdiler. Her iki meyve suyunun da benzer etkiler göstermesine rağmen, daha yüksek polifenol bileşimine sahip meyve suyunun Nrf2 aktivasyonunda daha güçlü olması dikkat çekicidir [ 55 ]. Ayrıca Lee ve ark. Aβ 25–35 ile indüklenen SH-SY5Y hücrelerinde SFN'nin etkilerini gösterdi(15 uM). SFN (1 μM, 2 μM ve 5 μM) ön tedavisinin, doza bağlı bir mekanizmaya göre hücreleri sitotoksisite ve apoptozdan koruduğu gösterilmiştir. Gerçekten de, SFN, B hücreli lenfoma-2'yi (BCL-2) yukarı doğru düzenleyerek ve ayrıca JNK ve proapoptotik protein BCL2-İlişkili X'in (BAX) aktivasyonunu azaltarak apoptozu azalttı. Ayrıca, SFN'nin anti-apoptotik aktivitesinin, NQO-1, HO-1 ve gama-glutamilsistein sentetaz gibi antioksidan enzimlerin artmasıyla gösterildiği gibi, oksidatif stresin aracılık ettiği görüldü. Aynı şekilde SFN'nin de antiapoptotik etkisini Nrf2 aracılığıyla gösterdiği gösterilmiştir. Gerçekten de, Nrf2 bloğu, SFN'nin faydalı etkilerini ortadan kaldırdı. Bu nedenle, elde edilen sonuçlar, Nrf2 yolunun aktivasyonunun, hastalığa karşı koymak için erişilebilir bir yol olabileceğini bildirdi.56 ].

    Nöroinflamatuar fonksiyonlarla bilinen mikroglial hücreler, fagositoz yoluyla zararlı Ap agregatlarını ortadan kaldırmak ve ayrıca proinflamatuar sitokinlerin salınması için AD'de incelenmiştir. Bu nedenle, Ap agregatlarını kontrol etmek için yararlı bir strateji, bir proinflamatuar yanıtı tetiklemeden mikroglial hücrelerin fagositik aktivitesinden yararlanmak olabilir [ 57].]. Chilakala et al. bir in vitro çalışmada, Ap oligomerleri (100 ng/mL, 500 ng/mL ve 1000 ng/mL) ile ön işleme tabi tutulmuş mikroglial hücrelerde SFN'nin (5 uM) etkilerini gösterdi. Çalışma, mikroglial hücrelerin, düşük Ap oligomer konsantrasyonlarında zayıf fagositik aktivite gösterdiğini bildirdi. Ayrıca, yüksek Aβ oligomer konsantrasyonlarına sahip mikroglial hücrelerde toksisiteye neden olarak fagositozu düzenleyen genlerin modülasyonuna yol açtığı gösterilmiştir. Sonuç olarak, hem düşük hem de yüksek konsantrasyonlarda Ap oligomerlerinde, SFN (5 uM) ile tedavi fagositik aktivitede bir artışa neden oldu. Ek olarak, düşük doz Ap oligomerlerinde SFN'nin proinflamatuar mikroglia mediatörlerinin salınımını desteklemediği de gösterilmiştir. Bu nedenle, çalışma, SFN'nin Aβ agregatları nedeniyle azalan mikroglial fagositozu iyileştirebileceğini göstermiştir [ 58].]. Mikroglial aktivasyon, nöroinflamasyonda anahtar bir rol oynadığından, AD gibi merkezi sinir sistemini (CNS) içeren hastalıklara karşı koyabilen anti-inflamatuar stratejilere ihtiyaç vardır [ 59].]. Subedi et al. hem in vitro hem de in vivo olarak, darbeli elektrik alanına maruz kalma yoluyla elde edilen SFN ile zenginleştirilmiş brokoli filizlerinin, glukozinolat üretimini ve mirosinaz aktivitesini arttırmanın yanı sıra SFN seviyesini arttıran etkilerini gösterdi. SFN seviyesi, yüksek performanslı sıvı kromatografisi ile elde edildi ve enjeksiyon hacmi 10 μL idi. SFN'nin etkilerini göstermek için murin mikroglia hücreleri ve nöroblastom hücreleri kullanıldı. Gerçekten de, SFN tedavisinin, hücresel tepkilerde yer alan MAPK sinyalini aşağı regüle eden bir mekanizma yoluyla iltihabı azalttığı ve hücre canlılığını iyileştirdiği gösterilmiştir. Ayrıca, lipopolisakkarit (100 ng/mL) tarafından indüklenen mikroglial aktivasyonu takiben SFN'nin inflamasyonu inhibe ettiği de gösterilmiştir. Benzer şekilde, SFN'nin Nrf2 ve HO-1'i yukarı regüle ettiği bildirildi, oksidatif stresi ve apoptozu azaltır. Ek olarak, ICR farelerinde, brokoli filizinin (200 mg/kg) oral yoldan uygulanmasının, intraperitoneal skopolamin tedavisinin (1.2 mg/kg) neden olduğu bellek eksikliklerini, muhtemelen SFN'nin aracılık ettiği Nrf2 aktivasyonu yoluyla iyileştirdiği gösterilmiştir; özellikle, kaspaz-3'ün inhibisyonunu içeren ve böylece bir nöroprotektif etki uygulayan mekanizma yoluyla [60 ]. Ayrıca, Zhao ve ark. bir hücresel AD modelinde, SFN'nin Nrf2 aracılığıyla etkilerini nasıl gösterebileceğini gösterdi. İnsan mutant amiloid öncü proteinini barındıran nöroblastoma N2a hücreleri, 48 saat boyunca SFN (1.25 ve 2.5 μM) ile tedavi edildi ve kontrol grubuyla karşılaştırıldı. SFN ile tedavi , SFN konsantrasyonunun artmasıyla orantılı olarak hücre içi Ap 1-40 ve Ap 1-42 seviyelerini azalttı . Ayrıca, SFN, MDA'nın azalması ve süperoksit dismutazın (SOD) artmasıyla değerlendirilen oksidatif stresin azalmasına yol açtı. Ayrıca, SFN'nin proinflamatuar sitokinlerin azalması yoluyla değerlendirilen inflamasyonun azalmasına yol açtığı da gösterilmiştir. Bu nedenle, çalışma, SFN'nin anti-inflamatuar etkisini Nrf2 upregülasyonu yoluyla gerçekleştirdiğini doğruladı.61 ]. SFN'nin Ap monomerleri üzerindeki anti-enflamatuar etkisi ve bu etkinin altında yatan mekanizma, An ve ark. Aβ 1-42 (10 veya 20 μM) ile indüklenen insan THP-1 makrofajlarında . SFN (5 μM) ile tedavi, hem kaspaz-1 hem de katepsin B'ye bağlı iltihaplı Nod-Benzeri Reseptör Protein 3'ün aktivasyonunu inhibe etti. Ayrıca, SFN, fosforilasyonu içeren bir mekanizma yoluyla IL-1β salgılanmasını da azalttı. sinyal dönüştürücüsü ve transkripsiyon 1 aktivatörü ve sonuç olarak Nrf2/HO-1 yolunu da aktive eder. Benzer şekilde, SFN'nin anti-enflamatuar etkisinin altında yatan mekanizma, herbimisin A (1 μM) ön tedavisi ile doğrulandı, bu, SFN gibi sinyal dönüştürücünün aktivasyonunu ve Aβ tarafından indüklenen transkripsiyon 1 aktivatörünü azalttı.1-42 . Bu nedenle, SFN, AD'deki nöroinflamasyonu azaltmak için yararlı olabilir [ 62 ]. AD'de meydana gelen kronik inflamatuar süreç, Aβ tarafından düzenlenen ve fagositoz ve sitokin üretiminde yer alan Mer tirozin kinazın düzensizliğine de yol açabilir [ 63 ]. Mekanizma tam olarak anlaşılmasa da Jhang ve ark. SFN'nin insan THP-1 makrofajlarında Mer tirozin kinaz ekspresyonunu nasıl modüle ettiğini gösterdi. Yazarlar, Aβ 1-42'nin indüksiyonunun(5, 10 ve 20 μM) Mer tirozin kinaz seviyesini aşağı regüle edebilir, hücre içi kalsiyum artışını ve NF-κB aktivasyonunu destekleyebilir ve bunun sonucunda aşırı IL-1β ve TNF-α üretimine neden olabilir ve bu da negatif olarak hareket edebilir. Mer tirozin kinaz ekspresyonunun düzenleyicileri. Bunun aksine, SFN ile ön-muamele (5 uM) önemli ölçüde Ap etkisini tersine çevirmiştir 1-42 . Ayrıca Mer tirozin kinaz bloğunun SFN'nin antiinflamatuar etkisini azalttığı gösterilmiştir. Bu nedenle, Mer tirozin kinaz yoluyla hareket eden SFN, Ap 1-42 tarafından indüklenen nöroinflamasyona karşı bir anti-inflamatuar etki gösterebilir ve böylece hastalığa karşı koymak için yararlı bir strateji olduğunu kanıtlayabilir [ 64 ].

    SFN, hücre sağkalımı ve sinaptik plastisitede yer alan BDNF aracılığıyla koruyucu etkiler de gösterebilir. Kim et al. SFN'nin etkilerini hem in vitro hem de in vivo olarak göstermiştir. In vitro olarak, ICR farelerinin kortikal nöronlarında, SFN'nin (10 veya 20 uM) BDNF ekspresyonunu arttırdığı gösterildi. Ayrıca, SFN'nin postsinaptik yoğunluk proteini 95, mikrotübül ile ilişkili protein 2 ve sinaptofizin seviyelerini arttırdığı ve ayrıca tropomyozin ile ilişkili kinaz B sinyalleme bileşenlerini aktive ettiği de gösterilmiştir. Aynı şekilde in vitro olarak elde edilen sonuçlar in vivo olarak da doğrulanmıştır; aslında, 3 x Tg-AD farelerinde, sekiz hafta boyunca gavaj yoluyla SFN (10 veya 50 mg/kg/gün) tedavisinin, korteks ve hipokampusta BDNF seviyelerinde bir artış belirlediği gösterilmiştir. Ayrıca SFN, sinaptofizin gibi presinaptik proteinlerin seviyelerini de arttırdı. mikrotübül ile ilişkili protein 2 ve postsinaptik yoğunluk proteini 95. Kayda değer bir şekilde, kortekste olduğu gibi, SFN tedavisi ayrıca tropomiyosin ile ilişkili kinaz B sinyalleşme bileşenlerini aktive ederek nöronal hayatta kalmayı teşvik etti. Bu nedenle, BDNF promotör bölgelerinin histon asetilasyonunun azalmasının yanı sıra ekspresyon seviyelerinin artmasıyla gösterildiği gibi, SFN'nin etkisini BDNF aracılığıyla oynayabileceği doğrulandı.65 ].

    Ek olarak, AD hastalarının beyinlerinde, p75 nörotrofin reseptörünün (p75 NTR ) ekspresyon düzeylerinde bir azalma da gösterilmiştir [ 66 , 67 , 68 ]. SFN, AD'nin patogenezinde anahtar rol oynayan p75 NTR'nin ekspresyonunu da modüle edebilir [ 69 ]. Gerçekten de, p75 NTR geninin silinmesinin Ap agregatlarının artışını desteklediği gözlemlenmiştir [ 70 ]. Bu nedenle, p75 NTR'nin düzenlenmesibeyinde Aβ kümelerinin oluşumunu azaltmak için yararlı bir terapötik strateji olabilir. Zhang et al. SFN'nin nöroprotektif etkilerine p75 NTR'nin yukarı regülasyonu aracılık edip etmediği, hem in vitro hem de in vivo olarak araştırıldı . İnsan SH-SY5Y nöroblastom hücreleri, SFN (2 uM) ile ön işleme tabi tutuldu ve ardından farklı Ap konsantrasyonlarına (10-80 uM) maruz bırakıldı. SFN ile tedavi, Aβ (40 ve 80 uM) tarafından indüklenen hücre canlılığının azalmasını önledi. Ek olarak, SH-SY5Y hücrelerinde, SFN tedavisi hem mRNA'nın azalmasını hem de p75 NTR proteininin ekspresyon seviyesini korumuştur . Bu nedenle, SFN'nin etkisini p75 NTR'nin yukarı regülasyonu yoluyla da gösterebileceği gösterilmiştir., histon deasetilaz 1 ve 3'ün susturulmasıyla elde edilen sonuçları in vitro doğrulamak için çalışma in vivo olarak gerçekleştirilmiştir. Gerçekten de, APP/presenilin1 çift transgenik farede gavaj yoluyla SFN'nin (25 mg/kg) uygulanmasının kognitif eksiklikleri iyileştirdiği ve hayvanların korteksindeki Ap plak artışını koruduğu gösterilmiştir. Ayrıca Western Blot ve polimeraz zincir reaksiyonu analizi, kortekste SFN'nin mRNA ve p75 NTR protein ekspresyonunun azalmasıyla korunduğunu gösterdi . Bu nedenle çalışma, SFN'nin p75 NTR'yi yukarı doğru düzenleyerek ve histon asetilasyonunu düzenleyerek Aβ agregasyonunu önleyebileceğini ve dolayısıyla AD'de yararlı bir etki gösterebileceğini göstermiştir [ 71 ] (bkz.Tablo 2). Tablo 2

    Bu tablo, AD tedavisinde SFN'nin etkilerini bildiren in vitro çalışmaları göstermektedir. Tabloda özellikle deneysel çalışmalarda kullanılan modeller, tedavi tipi, dozaj ve elde edilen sonuçlar açıklanmaktadır.
    SH-SY5Y hücreleri ve 5xFAD
    ve
    3 x Tg-AD fareleri
    SFN (1 μM)
    SFN (5 veya 10 mg/kg)
    .
    intraperitoneal
    In vitro, SFN tedavisi amiloidogenezde ve oksidatif streste bir azalmaya yol açtı. İn vivo SFN uygulaması, bilişsel eksiklikleri iyileştirirken ve Aβ agregasyonunu azalttı [ 48 ]
    SH-SY5Y hücreleri Brokoli filizlerinin ham suları (10 μM) . Brokoli suları ile tedavi, hücre ölümünü ve Aβ kaynaklı oksidatif stresi azalttı [ 55 ]
    SH-SY5Y hücreleri SFN (1 μM, 2 μM ve 5 μM) . SFN, hücreleri Aβ 25 35 tarafından indüklenen sitotoksisite ve apoptozdan korudu . Ayrıca, SFN tedavisi oksidatif stresi azalttı [ 56 ]
    mikroglial hücreler SFN (5 µM) . SFN tedavisi, Aβ agregatları nedeniyle azaltılan mikroglia fagositozunu iyileştirdi [ 58 ]
    Murin mikroglia hücresi BV2 ve nöroblastom hücresi N2a
    ve
    erkek ICR fareleri
    SFN ile zenginleştirilmiş brokoli filizi 10 µl
    Brokoli filizi (200 mg/kg)
    .
    Oral
    In vitro, SFN tedavisi inflamasyonu, oksidatif stresi ve apoptozu azalttı. İn vivo iken, SFN uygulaması hafıza açıklarını iyileştirdi [ 60 ]
    Nöroblastom N2a hücreleri SFN (1,25 ve 2,5 μM) . SFN tedavisi , doza bağlı bir şekilde Ap 1 40 ve Aβ 1 42 seviyelerini azalttı . Ayrıca, SFN oksidatif stresi ve nöroinflamasyonu azalttı. [ 61 ]
    İnsan THP-1 makrofajları SFN (5 μM) . SFN tedavisi Aβ 1 42 ile indüklenen makrofajlarda nöroinflamasyonu azalttı [ 62 ]
    İnsan THP-1 makrofajları SFN (5 μM) . Mer tirozin kinaz yoluyla SFN, Aβ 1 42 tarafından indüklenen bir anti-inflamatuar etki gösterebilir [ 64 ]
    ICR farelerinin
    ve
    3 x Tg-AD farelerinin kortikal nöronları
    SFN (10 veya 20 µm)
    SFN (10 veya 50 mg/kg)
    .
    gavaj
    Hem in vitro hem de in vivo, SFN tedavisi korteks ve hipokampusta nörodejenerasyonun azalmasına yol açtı [ 65 ]
    APP/presenilin1 çift transgenik fare
    ve SH-SY5Y hücreleri
    SFN (25 mg/kg)
    SFN (2 μM)
    Gavaj
    .
    In vivo SFN, bilişsel eksiklikleri iyileştirdi ve korteksi Aβ agregatlarının artışından korudu. In vitro olarak, SFN hücre canlılığındaki azalmayı engelledi [ 71 ]
    Ayrı bir pencerede aç
    SFN: sülforafan; Ap: beta-amiloid; AD: Alzheimer hastalığı; APP: amiloid öncü proteini.

    Git: 4. Parkinson Hastalığının Deneysel Çalışmalarında Sülforafanın Etkileri

    PD, bradikinezi, kas sertliği ve titreme gibi bilişsel ve motor bozukluklarla karakterize nörodejeneratif bir hastalıktır. Hastalık, substantia nigra compacta'daki dopaminerjik nöronların ilerleyici kaybını ve ayrıca Lewy cisimcikleri olarak bilinen α-sinüklein inklüzyonlarını içerir [ 33 ]. PD hastalarının ölüm sonrası beyninde oksidatif stres ve substantia nigra'dan GSH kaybı gibi çeşitli zararlı olaylar tespit edilmiştir [ 72 , 73 ]. Aslında, oksidatif stres, yaşlanma ve apoptozu ve dopaminerjik nöronların ölümünü teşvik eden nörotoksik bileşiklere maruz kalma gibi uyaranlar yoluyla dopaminerjik nöronların hassasiyetini artıran patolojik bir değişikliktir [ 74].]. Bu nedenle, hem oksidatif stres hem de GSH kaybı, AD hastalarının ölüm sonrası beyninin önemli nigrasında bulunan nöronlarda nükleer seviyesinin artmasıyla ve ayrıca anormal varlığı ile gösterildiği gibi, Nrf2 aktivitesini indüklediği bilinen olaylardır. Lewy cisimciklerinde Keap1 [ 75 , 76 ]. PD'de Nrf2 aktivitesinin indüklendiğini doğrulamak için, Nrf2 tarafından düzenlenen bazı proteinlerin ekspresyonunun düzensiz olduğu da gösterildi. Gerçekten de, PD hastalarının beyninde yüksek NQO-1 ve HO-1 seviyeleri bulunmuştur [ 77 ]. Nrf2'nin endojen ekspresyonu hücre ölümünü önleyemediğinden, SFN gibi Nrf2 aktivatör bileşiklerine dayalı bir strateji, nörodejenerasyonu önlemek ve hastalığa karşı koymak için faydalı olabilir [ 78].]. Hem in vitro hem de in vivo birkaç deneysel çalışma, SFN'nin PD'deki etkinliğini göstermiştir. 4.1. Sülforafanın İn Vitro PD Modellerinde Etkileri

    Niso-Santano et al. PD'de Nrf2'nin rolünü in vitro olarak araştırdı. PD modelini indüklemek için SH-SY5Y insan nöroblastom hücreleri, 24 saat boyunca bir konsantrasyon aralığında (0-100 uM) parakuat ile tedavi edildi. Modelin uyarılması, apoptoz sinyal düzenleyici kinaz 1'in (ASK1, MAP3K5 olarak da bilinir) aktivasyonu ve ayrıca JNK ve p38'in aktivasyonu ile ilgili olarak ROS ve hücre ölümünün artmasına neden oldu. Buna karşılık, modeli indüklemeden önce SFN (5 uM) ön tedavisinin veya E vitamininin ASK1 sinyal yolunu bloke ettiği ve hem oksidatif stresi hem de hücre ölümünü önlediği gösterildi. PD'de E vitamini ile tedavi çelişkili sonuçlar gösterdiğinden, yazarlar tioredoksin seviyelerinin modülasyonu yoluyla fare embriyonik fibroblastları ve SH-SY5Y hücrelerindeki antioksidan kapasiteyi değerlendirdi. Nrf2'nin tioredoksinin gen ekspresyonunu modüle etmesi kayda değerdir; gerçekten de, Nrf2 eksikliği olan fibroblastlarda saptanamayan tioredoksin seviyeleri gösterildi. Aksine, SFN (5 uM) ile ön işleme tabi tutulmuş SH-SY5Y hücrelerinde ve hem yüksek düzeyde tioredoksin hem de hücre ölümünün azalması olan Keap1 eksikliği olan fibroblastlarda da gösterilmiştir. Bu nedenle çalışma, Nrf2/tioredoksin eksenini PD'de oksidatif stres ve nörodejenerasyona karşı koymak için yararlı bir terapötik hedef olarak tanımladı [79 ]. Bao et al. 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridinin toksik oksitlenmiş türlerini temsil eden 1-metil-4-fenil piridin (MPP + ) ile indüklenen PC12 farklılaşmamış hücrelerde SFN'nin etkisini gösterdi ( MPTP). Modeli indüklemek için, PC12 hücreleri MPP + (100, 300, 500 ve 700 µmol/L) ile farklı zaman periyotlarında (12, 24 ve 48 saat) inkübe edildi ve hücre canlılığı ve apoptoz değerlendirildi. . MPP + ile 24 maruziyetten önce bir saat boyunca SFN (0.5, 1.0, 2.5, 5.0 ve 10 µmol/L) ile ön tedavi(500 µmol/L), oksidatif stresin neden olduğu hücre hasarını önemli ölçüde azaltmıştır. Gerçekten de, SFN bu koruyucu etkiyi, MPP +'dan sonra azalan HO-1 ve NQO-1 ekspresyonunun azalmasındaki geri dönüşle gösterildiği gibi, muhtemelen Nrf2-ARE yolunun yukarı regülasyonu yoluyla uygulamıştır . Sonuç olarak, SFN ayrıca oksidatif stresi azaltmış ve hücre hasarını önlemiştir [ 80].]. SFN'nin nöroprotektif etkileri de Deng ve ark. 24 saat boyunca 6-hidroksidopamin (6-OHDA) (80 uM) ile indüklenen PC12 hücrelerinde. 6 saat boyunca SFN (0,1, 1 ve 5 uM) ön tedavisi, hücre canlılığında bir artışa yol açtı ve doza bağlı bir şekilde 6-OHDA'nın neden olduğu hücre ölümünü inhibe etti. Yazarlar ayrıca endoplazmik retikulum stresi ile ilgili moleküllerin ekspresyonunu değerlendirerek SFN'nin sitoprotektif etkilerini de gösterdiler. Endoplazmik retikulum, proteinlerin işlenmesi ve katlanmasında olduğu kadar kalsiyum sinyallemesinde de önemli olduğu için, PD'de oksidatif stresin endoplazmik retikulum fonksiyonunun ve ayrıca bunlarla ilişkili sinyal yollarında değişikliğe yol açabileceği gösterilmiştir. . Gerçekten de stres koşulları altında endoplazmik retikulumda, her iki değişiklik de kalsiyum homeostazında ve yanlış katlanmış proteinlerin birikmesinde meydana gelir ve bunun sonucunda katlanmamış protein tepki yolunun aktivasyonu gerçekleşir. Ek olarak, ökaryotik başlatma faktörü 2a'nın fosforilasyonunun, protein sentezinin azalmasını içerdiği bulundu. Benzer şekilde, Binding Immunoglobulin Protein gibi moleküler şaperonların aktivasyonu, doğru protein katlanmasında yer aldığı gösterilmiştir. Bununla birlikte, endoplazmik retikulum fonksiyonunun ciddi şekilde bozulup bozulmadığı, C/EBP homolog proteinindeki artışın gösterdiği gibi apoptotik yol aktive olur. Bunun yerine, SFN (5 uM) ile tedavi, her ikisi de 6-OHDA indüksiyonundan sonra değişen Binding Immunoglobulin Protein ve C/EBP homolog protein ekspresyon seviyeleri tarafından bildirildiği gibi, endoplazmik retikulumda stresi azaltarak sitoprotektif bir rol göstermiştir. Aynı şekilde Nrf2 aracılığıyla endoplazmik retikuluma uygulanan streste SFN'nin etki edebildiği gösterilmiştir. Gerçekten de, Nrf2 bloğunun, 6-OHDA ile indüklenen PC12 hücrelerinde SFN'nin sitoprotektif etkilerini önlediği gösterilmiştir.81]. Ek olarak, aynı araştırma grubu, 24 saat boyunca 6-OHDA (40 veya 80 uM) ile indüklenen PC12 hücrelerinde SFN'nin etkilerini gösterdi. 24 saat süreyle SFN (1 ve 5 uM) ön tedavisi, hücre canlılığı ve ayrıca kaspaz-3 aktivitesini azaltarak değerlendirilen hücre hasarını önledi. Ayrıca, SFN'nin sitoprotektif etkisini, Nrf2'nin aktivasyonu ve ardından çekirdeğe translokasyonu yoluyla uyguladığı ve bunun sonucunda fosfatidilinositol-3-kinaz (PI3K)/AKT yolunun aktivasyonunun aracılık ettiği HO-1 ekspresyon seviyesinde bir artış gösterdiği gösterilmiştir. SFN tarafından PI3K/Akt aktivasyonunun doğrulanması, SFN'nin yararlı etkilerini bloke eden LY294002 ile ön işleme tabi tutulmuş PC12 hücresinde gösterilmiştir. ifade seviyeleri. Öyleyse,82 ]. Oksidatif stres ve inflamasyon, PD'nin ilerlemesinde anahtar faktörlerdir; sonuç olarak, Nrf2 aktivitesini arttırma stratejileri, oksidatif stres ve nörodejenerasyona karşı koymak için faydalı olabilir [ 83]]. Sibert et al. 6-OHDA (100 nM) ile indüklenen organotipik sıçan nigrostriatal kültürlerinin dopaminerjik nöronlarında Nrf2 aktivatörleri, SFN ve tert-butilhidrokinonun etkilerini göstermiştir. Organotipik Kültürler, 16 saat boyunca SFN (5 uM) ve 6-OHDA (100 nM) ile kombine tedaviden önce 48 saat boyunca SFN (5 uM) ile işlendi. Aynı şekilde, tert-butilhidrokinonun (50 uM) etkileri, tert-bütilhidrokinon (50 uM) ve 6-OHDA'nın (100 nM) 16 saat daha kombine tedavisinden önce 8 saat süreyle test edildi. İmmünohistokimyasal analiz, hem SFN'nin hem de tert-butilhidrokinonun, 6-OHDA tarafından indüklenen nigrostriatal nörodejenerasyonu azalttığını gösterdi. Ayrıca, SFN ve tert-butilhidrokinonun kombine tedavisinin, nörodejenerasyon yoluyla nigrostriatal nöronları neredeyse tamamen koruduğu gösterilmiştir. muhtemelen NQO-1 gibi antioksidan enzimlerin aktivitesindeki artışın aracılık ettiği bir mekanizma yoluyla. Bu nedenle, SFN gibi Nrf2 aktivatörleri, PD'de dopaminerjik nöronların dejenerasyonuna karşı koymak için faydalı olabilir.84 ]. İzumi et al. 24 saat boyunca 6-OHDA (250 uM) ile indüklenen PC12 hücrelerinde ve ayrıca birincil mezensefalik kültürlerde, bir Nrf2 aktivatörü olan TPNA10168'in koruyucu etkilerini gösterdi. PC12 hücrelerinde TPNA10168 (0.1–30 uM) ile tedavi, NQO-1 yukarı regülasyonu yoluyla bir nöroprotektif etki göstermiştir. Benzer şekilde, birincil mezensefalik kültürlerde TPNA10168'in astrositlerde HO-1'i yukarı regüle ettiği ve böylece dopaminerjik nöronları nörodejenerasyondan koruduğu da gösterilmiştir. Ayrıca, TPNA10168, Nrf2'yi aktive etmede daha fazla etkinlik ve dolayısıyla daha iyi bir antioksidan etki ve ayrıca SFN'ye (0,1–10 µM) kıyasla daha düşük sitotoksisite gösterdi [ 85]. Vauzour et al. PD hastalarında da bulunan bir dopamin oksidasyon metaboliti olan 5-S-Sisteinil-dopamin (100 uM) ile indüklenen farenin birincil kortikal nöronlarında SFN'nin nöroprotektif etkilerini gösterdi. 5-S-Sisteinil-dopamin kaynaklı hücre ölümü ile 24 saat korunan nöronlar için SFN (0.01–1 μM) ön tedavisi. Ek olarak, SFN'nin Nrf2'nin yer değiştirmesini ve bunun sonucunda NQO-1 ve GSH-S-transferaz gibi antioksidan enzimlerin aktivitesindeki artışı indüklemesinden ayrı olarak, ERK 1/2 ve proteinin aktivasyonunu da içerdiği görülmüştür. hayatta kalma ve büyüme hücresinde yer alan kinaz B yolakları [ 86]. NQO-1 gibi antioksidan enzimlerin aktivasyonu, oksidatif stresin yanı sıra bunun sonucunda dopaminerjik nöron kaybına karşı koymak için çok önemlidir. Bu nedenle, SFN gibi güçlü NQO-1 aktivatörleri, dopaminin dopamin kinona oksidasyonunu ve ardından nöronal kırılganlığı önlemek için faydalıdır [ 87 , 88]]. Han ve ark. CATH.a ve SK-N-BE (2) C dopaminerjik hücre hatlarında ve (50 μM) veya tetrahidrobiopterin ile indüklenen 6-OHDA mezensefalik dopaminerjik nöronlarda SFN'nin (0.5, 1, 2.5 ve 5 μM) etkilerini gösterdi ( 200 uM). SFN ile ön tedavi, dopaminerjik nöronları ve mezensefalik nöronları 6-OHDA ve tetrahidrobiopterin tarafından indüklenen nörodejenerasyondan korudu, böylece dopamin kinon üretimi, oksidatif stres ve nöronal hasar önlendi. Ayrıca, SFN işleminin hem ROS üretimini hem de membran hasarını önlediği de gösterilmiştir. Sonuç olarak, SFN, NQO-1 aktivitesinin artmasını destekleyerek dopamin kinonunun hücre içi uzaklaştırılmasına ve böylece nörodejenerasyonun önlenmesine yol açmıştır [ 89].]. SFN'nin antioksidan etkisi Tarozzi ve ark. 3 saat süreyle hidrojen peroksit (H 2 O 2 ) (300 µmol/L) veya 6-OHDA (100 µmol/L) ile indüklenen SH-SY5Y nöroblastom hücrelerinde . SFN (0.63–5 μmol/L) ön tedavisi GSH, GSH transferaz ve NQO-1 düzeylerini artırdı. Benzer şekilde, SFN'nin sitoprotektif rolünü değerlendirmek için, butiyonin sülfoksimin ile tedavinin GSH aktivitesini ve dolayısıyla SFN'nin sitoprotektif etkilerini inhibe ettiği gösterilmiştir. Ayrıca, SFN tedavisi, kaspaz 9 ve 3'ün aktivasyonunu, DNA parçalanmasını ve mitokondriyal hasarı önleyerek nekroz ve apoptozu önledi. Bu nedenle birlikte ele alındığında, bu sonuçlar SFN'nin PD başlangıcını önlemek için yararlı olabileceğini göstermektedir [ 90].]. Dopaminerjik nöronların spesifik özelliklerini ve ayrıca ürotelyal, insan embriyonik böbrek hücreleri ve dopamin taşıyıcılarını dopaminerjik olmayan hücreler olarak aşırı ifade eden insan embriyonik böbrek gibi diğer hücre dizilerinde yeniden üretmek için Shavali ve ark. SH-SY5Y nöroblastom hücrelerinde SFN ve N-asetilsisteinin antioksidan etkilerini araştırdı. Deneysel modeli başlatmak için yazarlar, dopaminerjik hücrelerin nörodejenerasyonunu indüklemek için bir arsenit (10 μM) ve dopamin (100 μM) karışımı kullandılar. 24 saat süreyle (0,1-5 μM) aralığında SFN ile ön işlemin, arsenit karışımı ve dopamin tarafından indüklenen hücre ölümünü önemli ölçüde inhibe ettiği gösterilmiştir. Aynı şekilde, N-asetilsisteinin (100 μM, 1 mM ve 10 mM) arsenit karışımı ve dopamin ile inkübasyonu hücre ölümünün azalmasına neden oldu, doza bağımlı bir mekanizmaya göre. Bu nedenle, SFN ve N-asetilsisteinin antioksidan etkisine kısmen hücre içi olaylar aracılık etmiştir; aslında, dopamin-kinon redüktaz enzimini aktive eden SFN, canlılık kaybıyla SH-SY5Y hücrelerini korumuştur. Benzer şekilde, tiyol grubu aracılığıyla serbest radikal süpürücü olarak hareket eden N-asetilsistein, GSH sentezini geliştirerek oksidatif stresi azaltır ve böylece sonraki nöronal hasardan korunur.91]. Bu nedenle, Nrf2'nin aracılık ettiği dopaminerjik nöronlardaki GSH artışı, PD'ye karşı koymak için umut verici bir strateji olabilir. İkincisi durumunda, SFN gibi Nrf2 aktivatörleri ve erusin gibi metabolitleri, araştırmacılar tarafından faydalı etkileri için araştırıldı. Morroni et al. SFN ve erusin'in hem in vitro hem de in vivo etkilerini karşılaştırdılar. 6-OHDA (100 μM) ile indüklenen SH-SY5Y'de SFN (5 μM) ön tedavisi, erusin (5 μM) tedavisine kıyasla aktif nükleer Nrf2 proteininde daha fazla artış ve ayrıca apoptozda daha fazla azalma gösterdi. Bu etkiler ayrıca muhtemelen SFN'nin oligosomlarda DNA parçalanmasını azaltma yeteneğinden kaynaklanıyordu. Bunun yerine, aynı 5 μM dozda SFN ve erusin eşzamanlı tedavisi, muhtemelen ikincisinde, benzer koruyucu etkiler göstermiştir, SFN ve erusin, nükleer protein Nrf2 ve GSH seviyelerinin artışını önemli ölçüde arttırdı. İn vitro elde edilen sonuçları doğrulamak için, yazarlar çalışmayı tek taraflı olarak 6-OHDA'nın (2 μL) stereotaksik intrastriatal enjeksiyonu ile uygulanan erkek C57Bl/6 farelerinde gerçekleştirdiler. Çalışma sonuçları, yaralanmadan dört hafta sonra aynı dozda SFN (30 μmol/kg) veya erusin ile intraperitoneal tedavinin davranış testlerinde yanıtı iyileştirdiğini gösterdi. Ek olarak, müteakip immünohistokimyasal analiz, her iki izotiyosiyanatla yapılan tedavinin dopaminerjik nöronların kaybını ve apoptozu azalttığını göstermiştir. Çalışma sonuçları, yaralanmadan dört hafta sonra aynı dozda SFN (30 μmol/kg) veya erusin ile intraperitoneal tedavinin davranış testlerinde yanıtı iyileştirdiğini gösterdi. Ek olarak, müteakip immünohistokimyasal analiz, her iki izotiyosiyanatla yapılan tedavinin dopaminerjik nöronların kaybını ve apoptozu azalttığını göstermiştir. Çalışma sonuçları, yaralanmadan dört hafta sonra aynı dozda SFN (30 μmol/kg) veya erusin ile intraperitoneal tedavinin davranış testlerinde yanıtı iyileştirdiğini gösterdi. Ek olarak, müteakip immünohistokimyasal analiz, her iki izotiyosiyanatla yapılan tedavinin dopaminerjik nöronların kaybını ve apoptozu azalttığını göstermiştir.92 ] (bkz.Tablo 3). Tablo 3

    PD tedavisinde SFN'nin etkilerini değerlendiren in vitro çalışmaları özetledik. Spesifik olarak, kullanılan modelleri, dozajı, uygulama türünü ve sonuçları tanımladık.
    SH-SY5Y hücreleri
    ve
    Fare embriyonik fibroblastları
    SFN (5 µM) . SFN, oksidatif stresi ve hücre ölümünü azalttı [ 79 ]
    PC12 hücreleri SFN (0,5, 1,0, 2,5, 5,0 ve 10 µmol/L) . SFN ön tedavisi, oksidatif stresin neden olduğu hücre hasarını azalttı [ 80 ]
    PC12 hücreleri SFN (0,1, 1 ve 5 µM) . SFN, hücre canlılığında bir artışa yol açtı ve hücre ölümünü inhibe etti. Ek olarak, SFN ayrıca endoplazmik retikulumda stresi de azalttı. [ 81 ]
    PC12 hücreleri SFN (1 ve 5 µM) . SFN ile ön işlem, 6-OHDA'nın neden olduğu hücre hasarını önledi [ 82 ]
    organotipik sıçan nigrostriatal kültürlerinin dopaminerjik nöronları SFN (5 μM) . SFN ve tert-butilhidrokinon, nigrostriatal nörodejenerasyonu azalttı [ 84 ]
    PC12 hücreleri ve
    birincil mezensefalik kültürler
    TPNA10168 (0,1–30 µM)
    ve
    SFN ( 0,1–10 µM)
    . Hem TPNA10168 hem de SFN tedavisi, dopaminerjik nöronları nörodejenerasyondan korudu [ 85 ]
    farenin birincil kortikal nöronları SFN (0,01–1 μM) . SFN ön tedavisi nöronları hem hücre ölümünden hem de oksidatif stresten korudu [ 86 ]
    CATH.a
    ve SK-N-BE (2) C
    ve mezensefalik dopaminerjik nöronlar
    SFN (0,5, 1, 2,5 ve 5 μM) . SFN, nöronları nörodejenerasyondan korudu, oksidatif stresi azalttı ve NQO-1 aktivitesinin artışını destekledi [ 89 ]
    SH-SY5Y hücreleri SFN (0,63–5 µmol/L) . SFN ön tedavisi oksidatif stresi azalttı ve nekroz ve apoptozu önledi [ 90 ]
    SH-SY5Y hücreleri ve ayrıca ürotelyal, insan embriyonik böbrek hücrelerinde SFN (0,1–5 μM) . SFN ve N-asetilsistein ile tedavi, oksidatif stresi ve bunun sonucunda arsenit ve dopamin karışımının neden olduğu nöronal hasarı azalttı. [ 91 ]
    SH-SY5Y hücreleri
    ve
    C57Bl/6 fareleri
    SFN (5 μM)
    SFN (30 μmol/kg)
    .
    intraperitoneal
    In vitro, SFN ön tedavisi hücre sağkalımını arttırdı. İn vivo olarak, SFN davranışsal eksiklikleri iyileştirirken, dopaminerjik nöron ve apoptoz kaybını azalttı. [ 92 ]
    Ayrı bir pencerede aç
    SFN: sülforafan; 6-OHDA: 6-hidroksidopamin; NQO-1: nikotinamid adenin dinükleotid fosfat kinon oksidoredüktaz-1. 4.2. Sülforafanın In Vivo PD Modellerinde Etkileri

    Morroni et al. ayrıca SFN'nin etkilerini intrastriatal 6-OHDA (2 μL) enjeksiyonu ile uygulanan erkek C57Bl/6 farelerinde de göstermiştir. Model indüksiyonundan dört hafta sonra hayvanlar, intraperitoneal yoluyla SFN (5 mg/kg) ile tedavi edildi. SFN tedavisi, sonraki immünohistokimyasal analizlerle gösterildiği gibi, 6-OHDA'nın neden olduğu motor eksiklikleri iyileştirdi ve sustantia nigra'daki nöronları dejenerasyondan korudu. Aynı şekilde SFN, DNA parçalanmasını ve kaspaz-3 aktivasyonunu bloke ederek nöronal hücreleri apoptozdan korumuştur. Ek olarak, SFN'nin nöroprotektif rolü, GSH seviyelerinin ve enzimlerinin artmasıyla kolorimetrik analiz ve ayrıca Nrf2 up-regülasyonu ve ERK 1/2 yolunun modülasyonu yoluyla değerlendirildi. Bu nedenle çalışma, SFN'nin oksidatif stres ve apoptoz modülasyonu yoluyla,93]. Zhou et al. erkek C57BL/6 farelerinde intraperitoneal yolla uygulanan SFN'nin (50 mg/kg), art arda 60 gün boyunca uygulanan rotenon (30 mg/kg) ile oral yoldan indüklenen etkilerini araştırdı. SFN ile tedavi, rotenonun neden olduğu motor eksiklikleri ve dopaminerjik nöronal kaybı önledi. Ayrıca, Nrf2 yoluyla SFN'nin, MDA ve GSH seviyeleri ile değerlendirilen oksidatif stresi azalttığı gösterilmiştir. Ayrıca Western Blot analizi, hem Nrf2 ekspresyonunda hem de antioksidan enzimler NQO-1 ve HO-1'de bir artış gösterdi. Ek olarak, rotenon ile tedavi, hücre metabolizması, büyüme, çoğalma ve hayatta kalma ile ilgili mTor sinyal yolunu negatif olarak düzenleyerek hücre ölümüne ve düzensiz otofajiye neden oldu. Bu nedenle, SFN, bileşenleri aracılığıyla mTor sinyal yolunu aktive ederek etkilerini uygulayabilir, p70 S6 kinazın fosforilasyonu ve bunun aşağısında bulunan ökaryotik başlatma faktörü 4E. Ayrıca, SFN'nin rotenon ile indüksiyondan sonra artan kaspaz 3'ün aktivitesini bloke ederek apoptoza karşı koyabildiği de gösterilmiştir. Ayrıca SFN, rotenon ile tedaviyi takiben azalan LC3-II seviyelerindeki azalmayı bloke ederek otofajiyi de modüle edebilir.94 ]. PD patogenezinin altında yatan mekanizmalar tam olarak anlaşılmasa da diyet gibi çevresel faktörler de hastalık riskinin azaltılmasında yardımcı olmaktadır. Pu et al. bir gıda pelet olarak uygulanan SFN'nin öncüsü olan glukorafaninin, korpus striatumdaki dopaminerjik nöronların kaybını etkileyip etkilemediğini araştırdı. Erkek C57BL/6 fareleri, 28 gün boyunca glukorafaninden zenginleştirilmiş pelet veya normal pelet ile beslendi. Deneysel modeli indüklemek için hayvanlara intraperitoneal yoldan MPTP (10 mg/kg) infüze edildi ve kontrol hayvanları ile karşılaştırıldı. Çalışma sonuçları, %0.1 glukorafanin peletiyle yapılan tedavinin, dopaminerjik nöronları, tirozin hidroksilaz için immünoreaktivite yoluyla değerlendirilen nörodejenerasyondan koruduğunu göstermiştir [ 95].]. Ek olarak, Jazwa ve diğerleri, arka arkaya beş gün boyunca MPTP (30 mg/kg) ile intraperitoneal yolla indüklenen MPTP fare modelinde, intraperitoneal yolla uygulanan SFN'nin (50 mg/kg) nöro-koruyucu etkilerini göstermiştir. Çalışma, SFN'nin Nrf2 aracılığıyla etki ederek, MPTP tarafından indüklenen hem nigrostriatal nörodejenerasyonu hem de nöroinflamasyonu azalttığını göstermiştir. Gerçekten de, SFN, bazal gangliyonlarda Nrf2 seviyelerinde bir artışa ve bunun sonucunda NQO-1 ve HO-1'in yukarı regülasyonuna yol açarak oksidatif stresi azalttı. SFN'nin etkilerini uyguladığı etki mekanizması, Nrf2-KO fareleri kullanılarak açıklandı. Gerçekten de, Nrf2-KO farelerinde vahşi tip farelere kıyasla, SFN ile tedavinin hayvanları ne dopaminerjik nöronların nörodejenerasyonundan ne de nöroinflamasyondan korumadığı gösterilmiştir. astrogliosis, mikrogliozun azaltılması ve proinflamatuar sitokinlerin salınımı ile değerlendirilir. Ayrıca, aktivatörlerin yokluğunda Nrf2'nin kısa bir yarı ömre sahip olduğu; aslında Nrf2 sitoplazmik seviyesinde, UPS yoluyla bunun sonucunda bozunmasını belirleyen Keap1 proteini ile bir kompleks oluşturur. Bunun yerine, SFN gibi Nrf2 aktivatörleri, bunun çekirdeğe translokasyonunu ve ardından faz II genlerinin transkripsiyonunu indükler. Bu nedenle, SFN'nin potansiyel bir nöroprotektif indükleyici olarak enzimlerin ve faz II'nin antioksidan moleküllerinin etkileri, hastalığa karşı koymak için faydalı olabilir. UPS yoluyla bunun sonucunda bozunmasını belirleyen Keap1 proteini ile bir kompleks oluşturur. Bunun yerine, SFN gibi Nrf2 aktivatörleri, bunun çekirdeğe translokasyonunu ve ardından faz II genlerinin transkripsiyonunu indükler. Bu nedenle, faz II enzimlerinin ve antioksidan moleküllerinin potansiyel bir nöroprotektif indükleyicisi olarak SFN'nin etkileri, hastalığa karşı koymak için faydalı olabilir. UPS yoluyla bunun sonucunda bozunmasını belirleyen Keap1 proteini ile bir kompleks oluşturur. Bunun yerine, SFN gibi Nrf2 aktivatörleri, bunun çekirdeğe translokasyonunu ve ardından faz II genlerinin transkripsiyonunu indükler. Bu nedenle, faz II enzimlerinin ve antioksidan moleküllerinin potansiyel bir nöroprotektif indükleyicisi olarak SFN'nin etkileri, hastalığa karşı koymak için faydalı olabilir.96 ] (bkz.Tablo 4). Tablo 4

    Tablo, SFN'nin PD'deki etkilerini değerlendiren in vivo çalışmaları özetlemektedir. Özellikle kullanılan modelleri, dozajı, uygulama tipini ve sonuçları tanımladık.
    C57Bl/6 fare SFN (5 mg/kg) intraperitoneal SFN uygulaması motor açıkları iyileştirdi ve nöronları nörodejenerasyon ve apoptozdan korudu [ 93 ]
    C57Bl/6 fare SFN (50 mg/kg) intraperitoneal SFN tedavisi, motor açıkları ve dopaminerjik nöronların kaybını önledi. Ayrıca, SFN oksidatif stresi azalttı [ 94 ]
    C57Bl/6 fare %0.1 glukorafanin pelet Oral %0,1 glukofanin peletiyle yapılan tedavi, dopaminerjik nöronları nörodejenerasyondan korumuştur. [ 95 ]
    Yabani tip fareler
    ve
    Nrf2-KO fareleri
    SFN (50 mg/kg) intraperitoneal Yabani tip farelerde, Nrf2 aracılığıyla hareket eden SFN, hem nigrostriatal nörodejenerasyonu hem de nöroinflamasyonu hafifletti [ 96 ]
    SFN: sülforafan; Nrf2: nükleer faktör eritroid 2 ile ilgili faktör 2; KO: nakavt.

    Git: 5. Multipl Sklerozun Deneysel Çalışmalarında Sulforafanın Etkileri

    MS, esas olarak kadınlarda görülen otoimmün ve demiyelinizan nörodejeneratif bir hastalıktır. Hastalık, motor bozukluk, yorgunluk, ağrı, depresyon, görme sorunları ve mesane, bağırsak ve cinsel işlev bozukluğu gibi çeşitli semptomlarla karakterizedir [ 97 ]. MS, bağışıklık sistemi hücrelerinin infiltrasyonu, mikroglia aktivasyonu ve ilerleyici demiyelinizasyon ile ilişkili bir nöron kaybı ve ardından nörolojik hasarı gösterir [ 98]]. Demiyelinizasyon, kendi kendine reaktif T helper 1 ve T helper 17 lenfositler gibi bağışıklık sistemi hücrelerinin ve kan-beyin bariyerinin (BBB) ​​yıkılmasının ardından diğer bağışıklık hücrelerinin sızmasına izin verir. Gerçekten de, lenfositler miyelin antijenini tanır, KBB'yi geçer, böylece miyelin kılıfının lezyonuna yol açan bir dizi inflamatuar olayı tetikler [ 99].]. Elektrik sinyallerinin iletiminde yer alan miyelin kılıfı, aksonların elektriksel izolasyonunu sağlar. Ayrıca üretimi, merkezi sinir sisteminde bulunan nöroglia hücreleri olan oligodendrositlerle ilgilidir. Oligodendrositler, miyelin üretmeden önce, subventriküler bölge gibi alanlarda embriyonik gelişim sırasında üretilen oligodendrosit progenitör hücrelerden başlayarak beyne ve omuriliğe göç etmek üzere farklı farklılaşma aşamalarından geçerler [ 100 ]. Olgunlaşma sırasında, oligodendrosit progenitör hücreleri, olgun oligodendrositlerin morfolojik özelliklerini üstlenmek için çoğalma ve göç etme kapasitelerini kaybeder [ 101].]. İnflamatuar durum ve bunun sonucunda miyelin kaybı, olgun oligodendrositlere farklılaşmak ve böylece yeni miyelin üretmek için oligodendrositlerin öncüllerinin alımını belirler [ 102 ]. Bununla birlikte, demiyelinizasyonu, CNS'de sinir uyarılarını yeniden oluşturmak için oligodendrositlerin aksonları yeniden remiyelinleştirdiği miyelin onarımı izleyebilir [ 103 ]. Ayrıca remiyelinizasyonun MS'nin erken bir evresinde meydana gelebileceği de gösterilmiştir [ 104 ]. Ayrıca, miyelin onarımına inflamasyon aracılık ettiği de gösterilmiştir; aslında lezyon, aksonlarda miyelin kılıfı oluşturmak için olgun oligodendrositlere farklılaşabilen oligodendrosit progenitör hücrelerin uyarılmasına ve işe alınmasına izin verir [ 105 , 106]. Hastalığın etyopatogenezine birçok faktör katkıda bulunsa da, hem nöroinflamasyon hem de oksidatif stres, hastalıkta meydana gelen zarar verici olaylarda doğrudan rol oynuyor gibi görünmektedir. Gerçekten de, hastalığın patogenezinin, kontrolsüz ROS ve RNS üretimi yoluyla oksidatif stresi içerebildiği ve bunun da inflamasyonun ilerlemesini desteklediği gösterilmiştir [ 107 , 108 , 109 ]. Ek olarak, oksidatif stres lipid, protein ve DNA oksidasyonu yoluyla doğrudan demiyelinizasyona ve nörodejenerasyona yol açabilir, fakat aynı zamanda dolaylı olarak, düzensiz bağışıklık tarafından tercih edilen bir proinflamatuar yanıtı indükleyebilir [ 110 , 111 ].]. Bu nedenle, antioksidan ve faz II detoksifikasyon genlerinin modülatörü olarak rolü olan Nrf2/ARE sinyal yolunun MS için yararlı bir terapötik hedef olabileceği gösterilmiştir [ 112 ]. Gerçekten de, Nrf2/ARE yolunun aktivasyonu, proinflamatuar mediatörlerin aktivasyonunun aracılık ettiği doku hasarına karşı koruma sağlayabilir. Özellikle deneysel otoimmün ensefalomiyelit (EAE) farelerinde Nrf2 KO'nun interferon-y (IFN-y) ve IL-17'nin artışıyla değerlendirilen nöroinflamasyonu desteklediği ve ayrıca hastalığı kötüleştirdiği gösterilmiştir [ 113 ]. Benzer şekilde, SFN gibi Nrf2 aktivatörleri, Nrf2/ARE yolunu pozitif olarak modüle edebilir, böylece nöroinflamasyonu korur [ 114].]. Bu nedenle, SFN, antioksidan yanıtı modüle ederek, MS'yi karakterize eden oksidatif stres ve nöroinflamasyon gibi zararlı olaylara karşı koymak için faydalı olabilir [ 115 ]. 5.1. Sülforafanın İn Vivo MS Modellerinde Etkileri

    Birkaç deneysel çalışma, MS'de di SFN'nin etkilerini göstermiştir. Li ve ark. miyelin oligodendrosit glikoprotein peptid 35-55 (250 μg) ile deri altından indüklenen dişi EAE C57Bl/6 farelerinde, SFN'nin anti-inflamatuar etkilerinin yanı sıra hastalığın gelişiminde ve ilerlemesinde SFN etkisinin altında yatan mekanizmaları gösterdi. Model indüksiyonu ile 48 saat sonra SFN (50 mg/kg) ile intraperitoneal tedavi, MS'nin gelişimini ve ilerlemesini engelledi. Gerçekten de, SFN, Nrf2/ARE yolunu yukarı regüle etti, HO-1 ve NQO-1'in ekspresyon seviyelerini arttırdı, bu da oksidatif stresin azalmasına yol açtı. Ek olarak, SFN, T hücreleri tarafından indüklenen iltihabı inhibe etti ve ayrıca anti-enflamatuar sitokin IL-10 seviyelerini de artırdı. Ayrıca, SFN, sıkı bağlantı proteinleri okludin ve claudin-5 seviyeleri ile gösterildiği gibi, BBB'nin bütünlüğünü korumuştur,116 ]. Ayrıca, Yoo ve ark. miyelin oligodendrosit glikoprotein peptit 35-55 ile indüklenen EAE C57Bl/6 farelerinde SFN'nin anti-inflamatuar etkilerini araştırdı. Modelin başlatılmasından önce intraperitoneal yoluyla SFN (50 mg/kg/gün) ile 14 gün boyunca ön tedavi, kontrol farelerine kıyasla davranışsal eksikliklerde bir iyileşmeye yol açtı. Ayrıca, SFN'nin omurilikte hem inflamatuar hücrelerin infiltrasyonunu hem de T hücrelerinin aracılık ettiği demiyelinizasyonu azalttığı gösterilmiştir. Ek olarak, SFN tedavisi, NO seviyelerinin azalmasıyla kanıtlandığı gibi oksidatif stresi azalttı. Bu nedenle SFN, MS gibi nöroinflamatuar hastalıkların önlenmesinde ve ilerlemesinde yararlı olabilir [ 117 ] (bkz.Tablo 5). Tablo 5

    Bu tablo, MS'nin in vivo modellerinde SFN'nin etkilerini gösterir. Burada kullanılan modeller, dozajlar, uygulama tipi ve sonuçlar rapor edilmiştir.
    EAE C57Bl/6 fareler SFN (50 mg/kg) intraperitoneal SFN, antioksidan etkisi sayesinde oksidatif stresi azalttı ve iltihabı inhibe etti [ 116 ]
    EAE C57Bl/6 fareler SFN (50 mg/kg/gün) intraperitoneal SFN, davranışsal eksiklikleri iyileştirdi, ayrıca oksidatif stres ve nöroinflamasyonun azalmasını destekledi. [ 117 ]
    EAE: deneysel otoimmün ensefalomiyelit; SFN: sülforafan; MS: multipl skleroz. 5.2. Sülforafanın İn Vitro MS Modellerinde Etkileri

    Demiyelinizasyon, ROS ve TNF-α gibi sitotoksik aracıları serbest bırakan ve bunun sonucunda oligodendrosit kaybı ve aksonal hasarla sonuçlanan makrofajlar ve mikroglia gibi inflamatuar hücrelerin aktivasyonunu belirlediğinden, nöroinflamasyon ve nörodejenerasyonu önlemeye yönelik stratejiler gereklidir [ 118 , 119].]. Lim et al. SFN (5 µM), monometil fumarat (90 µM) ve bitkisel bir bileşik olan protandim'in (30 µg/mL) etkilerini, sıçanın primer glial kültürlerinden elde edilen kalıcı bir oligodendrosit hücre hattı olan OLN-93 hücrelerinde göstermiştir. Yazarlar, SFN, monometil fumarat ve protandimin, hidrojen peroksit tarafından indüklenen oksidatif stresin azalmasına yol açtığını ve HO-1, NQO-1 ve p62 seviyelerinin artmasıyla değerlendirildiğini gösterdi. Ayrıca, SFN ve protandim ile ön işlem, hidrojen peroksit tarafından indüklenen oligodendrosit hücre ölümünü önledi. Ek olarak, protandim, ROS seviyelerinin azaltılması yoluyla, oligodendrositlerin progenitör hücrelerinin farklılaşmasında daha etkili olduğunu göstermiş, böylece nöroprotektif etkilerini doğrulamıştır [ 120].]. Nrf2 aktivatörlerinin potansiyel anti-inflamatuar ve detoksifiye edici özelliklerini araştırmak için Wierinckx ve ark. lipopolisakkarit (100 ng/mL) ile indüklenen sıçanların astroglial ve mikroglial hücrelerinin birincil ortak kültürlerinde SFN (1, 5 veya 15 μM) ve dimetil fumaratın (5, 15 veya 30 μM) etkilerini göstermiştir. SFN veya dimetil fumarat ile tedavi, TNFa, IL-1p ve IL-6'nın üretimi ve salınımı ile değerlendirilen iltihabı azalttı. Ek olarak, SFN ve dimetil fumarat'ın da NQO-1 aktivitesini ve GSH seviyelerini arttırdığı gösterilmiştir. Sonuç olarak, hem SFN hem de dimetil fumarat, nöroinflamasyonu azalttı ve ayrıca lipopolisakkarit tarafından indüklenen astroglial ve mikroglial hücrelerin detoksifiye edici aktivitesini arttırdı [ 121 ] (bkz.Tablo 6). Tablo 6

    MS'in in vitro çalışmalarında SFN'nin etkilerini bildirdik. Ayrıca kullanılan modeller, dozajlar ve sonuçlar gösterildi.
    OLN-93 hücreleri SFN (5 µM) SFN, monometil fumarat ve Protandim ile tedavi, hidrojen peroksitin neden olduğu oksidatif stresi önledi [ 120 ]
    sıçanların astroglial ve mikroglial hücrelerinin birincil ortak kültürleri SFN (1, 5 veya 15 μM) SFN ve dimetil fumarat tek başına veya kombinasyon halinde iltihabı azalttı ve detoksifikasyon etkisini artırdı [ 121 ]
    SFN: sülforafan; MS: multipl skleroz.

    Git: 6. Sonuçlar

    Bu derlemenin amacı, AD, PD ve MS dahil olmak üzere ana nörodejeneratif hastalıklarda SFN'nin etkinliğini tanımlayan deneysel çalışmalara genel bir bakış sağlamaktır. Çalışmaların sonuçları, SFN'nin moleküler hedefi Nrf2 aracılığıyla antioksidan, anti-inflamatuar ve anti-apoptotik özelliklere sahip genleri ve molekülleri aktive ederek faydalı bir rol oynayabileceğini ileri sürdü. Bu nedenle, düşük nörotoksisitenin yanı sıra etkilerine bağlı olarak SFN, nörodejeneratif hastalıkların yönetimi için mevcut tedavilere destek olarak faydalı olabilir. Ayrıca, bazı mekanizmalar hala tam olarak bilinmemekle birlikte, Nrf2, AD, PD ve MS gibi nörodejeneratif hastalıkların ilerlemesine karşı koyabilecek yeni stratejiler geliştirmek için yararlı bir terapötik hedef olarak kabul edilebilir. Yine de,

    Git: Teşekkür

    Yazarlar, İtalya Sağlık Bakanlığı'na teşekkür eder.

    Git: Kısaltmalar

    SFN sülforafan
    AD Alzheimer hastalığı
    PD Parkinson hastalığı
    HANIM çoklu skleroz
    ESP epitiyobelirleyici
    GSH glutatyon
    Nrf2 nükleer faktör eritroid 2 ilgili faktör 2
    NQO-1 nikotinamid adenin dinükleotid fosfat kinon oksidoredüktaz 1
    HO-1 hem oksijenaz 1
    NS antioksidan tepki elemanları
    Keap1 Kelch benzeri ECH ilişkili protein 1
    GÜÇ KAYNAĞI ubikuitin-proteazom sistemi
    Maf kas aponörotik fibrosarkom onkogen homologu
    ROS reaktif oksijen türleri reaktif
    RNS azot türleri
    KO Nakavt
    TNF-α tümör nekroz faktörü-α
    IL interlökin
    iNOS indüklenebilir nitrik oksit sentetaz
    COX-2 siklooksijenaz-2
    HARİTA mitojenle aktive olan protein kinaz
    NF-KB nükleer faktör kappa-B
    ERK hücre dışı sinyalle düzenlenen kinaz
    JNK c-Jun N-terminal kinaz
    LC3-II hafif zincir 3-II
    ATP adenozin trifosfat
    BDNF Beyinden türetilen nörotrofik faktör
    WNT kanatsız tip
    beta-amiloid
    UYGULAMA amiloid öncü proteini
    β-sekretaz1 BACE-1
    MDA malondialdehit
    HSP ısı şoku proteini
    YONGA HSP70-etkileşimli proteinin C-ucu
    BCL-2 B hücreli lenfoma-2
    BAX BCL2-İlişkili X
    merkezi sinir sistemi Merkezi sinir sistemi
    SOD süperoksit dismutaz
    p75 NTR p75 nörotrofin reseptörü
    MPP + 1-metil-4-fenil piridin
    MPTP 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin
    6-OHDA 6-hidroksidopamin
    H 2 O 2 hidrojen peroksit
    PI3K/AKT fosfatidilinositol-3-kinaz
    ASK1/HARİTA3K5 apoptoz sinyal düzenleyici kinaz 1
    BBB Kan beyin bariyeri
    EAE deneysel otoimmün ensefalomiyelit
    IFN-y interferon-y
    Git: Yazar Katkıları

    Kavramsallaştırma, EM ve PB; yazma—orijinal taslak hazırlama, GS yazma—inceleme ve düzenleme, EM ve PB Tüm yazarlar makalenin yayınlanmış versiyonunu okumuş ve kabul etmiştir.

    Git: Finansman

    Bu çalışma, İtalya Sağlık Bakanlığı, Current Research Funds 2020 tarafından desteklenmiştir.

    Git: Çıkar çatışmaları

    Yazarlar çıkar çatışması olmadığını beyan eder.

    Git: Dipnotlar


    Yayıncının Notu: MDPI, yayınlanan haritalarda ve kurumsal bağlantılarda yargı yetkisi iddiaları konusunda tarafsız kalır.



    Git: Referanslar

    1. Panjwani AA, Liu H., Fahey JW Crucifers ve nörolojik bozukluklar için ilgili sebzeler ve takviyeler: Kanıt nedir? Kör. Görüş. Klinik. Nutr. 2018; 21 :451-457. doi: 10.1097/MCO.0000000000000511. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    2. Vanduchova A., Anzenbacher P., Anzenbacherova E. Brokoli'den İzotiyosiyanat, Sulforaphane ve Özellikleri. J. Med. Gıda. 2019; 22 :121–126. doi: 10.1089/jmf.2018.0024. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    3. Perocco P., Bronzetti G., Canistro D., Valgimigli L., Sapone A., Affatato A., Pedulli GF, Pozzetti L., Broccoli M., Iori R., et al. Brokolide bulunan ve yaygın olarak övülen kemopreventif ajan sülforafanın biyolojik öncüsü olan glukoraphanin, Faz I ksenobiyotik metabolize eden enzimleri indükler ve sıçan karaciğerinde serbest radikal oluşumunu arttırır. Mutat. Araş. Funda. Mol. Makine mutajenler. 2006; 595 :125–136. doi: 10.1016/j.mrfmmm.2005.11.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    4. Ruhee RT, Suzuki K. Enflamasyonun, Oksidatif Stresin ve Yorgunluğun Önlenmesinde Sulforafanın Bütünleştirici Rolü: Potansiyel Koruyucu Bir Fitokimyasalın Gözden Geçirilmesi. Antioksidanlar. 2020; 9 :521. doi: 10.3390/antiox9060521. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    5. Clarke JD, Dashwood RH, Ho E. Sülforafan ile kanserin çok hedefli önlenmesi. Kanser Let. 2008; 269 :291–304. doi: 10.1016/j.canlet.2008.04.018. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    6. Manach C., Scalbert A., Morand C., Remesy C., Jimenez L. Polifenoller: Gıda kaynakları ve biyoyararlanım. NS. J. Clin. Nutr. 2004; 79 :727–747. doi: 10.1093/ajcn/79.5.727. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    7. Hu R., Hebbar V., Kim BR, Chen C., Winnik B., Buckley B., Soteropoulos P., Tolias P., Hart RP, Kong AN İn vivo farmakokinetik ve gen ekspresyon profillerinin izotiyosiyanat sülforafan ile düzenlenmesi sıçanda. J. Pharmacol. Tecrübe. orada. 2004; 310 :263-271. doi: 10.1124/jpet.103.064261. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    8. Uddin MS, Mamun AA, Jakaria M., Thangapandiyan S., Ahmad J., Rahman MA, Mathew B., Abdel-Daim MM, Aleya L. Nörolojik bozukluklara karşı sülforafan aracılı Nrf2 sinyal kaskadının ortaya çıkan vaadi. bilim Toplam Çevre. 2020; 707 :135624. doi: 10.1016/j.scitotenv.2019.135624. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    9. Zhang YS, Callaway EC Bir diyet antikarsinojeni olan sülforafanın yüksek hücresel birikimini, glutatyon konjugatı olarak hızlı taşıyıcı aracılı ihracat takip eder. Biyokimya. J. 2002; 364 :301–307. doi: 10.1042/bj3640301. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    10. Eggler AL, Gay KA, Mesecar AD Kemoprevansiyonda doğal ürünlerin moleküler mekanizmaları: Nrf2 ile sitoprotektif enzimlerin indüksiyonu. Mol. Nutr. Gıda Araş. 2008; 52 (Ek 1):S84–S94. doi: 10.1002/mnfr.200700249. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    11. Dhakshinamoorthy S., Jaiswal AK NAD(P)H:kinon oksidoredüktaz1 geninin antioksidan yanıt elemanı aracılı ekspresyonu ve antioksidan indüksiyonunda INrf2'nin fonksiyonel karakterizasyonu ve rolü. Onkogen. 2001; 20 :3906–3917. doi: 10.1038/sj.onc.1204506. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    12. McMahon M., Thomas N., Itoh K., Yamamoto M., Hayes JD Substrat adaptörlerinin dimerizasyonu, proteinlerin “Tethering” mekanizması ile cullin aracılı ubiquitilasyonunu kolaylaştırabilir Nrf2-Keap1 için iki bölgeli bir etkileşim modeli karmaşık. J. Biol. Kimya 2006; 281 :24756–24768. doi: 10.1074/jbc.M601119200. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    13. Zhang M., An C., Gao Y., Leak RK, Chen J., Zhang F. Nöroproteksiyonda Nrf2 ve faz II antioksidan enzimlerin ortaya çıkan rolleri. prog. Nörobiyol. 2013; 100 :30-47. doi: 10.1016/j.pneurobio.2012.09.003. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    14. Osburn WO, Wakabayashi N., Misra V., Nilles T., Biswal S., Trush MA, Kensler TW Nrf2, diquat aracılı süperoksit anyon oluşumunu takiben oksidatif hasara karşı koruma sağlayan adaptif bir yanıtı düzenler. Kemer Biyokimya. Biyofiz. 2006; 454 :7–15. doi: 10.1016/j.abb.2006.08.005. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    15. Kobayashi A., Kang MI, Watai Y., Tong KI, Shibata T., Uchida K., Yamamoto M. Oksidatif ve elektrofilik stresler, Keap1'in ubiquitination aktivitesinin inhibisyonu yoluyla Nrf2'yi aktive eder. Mol. Hücre. Biol. 2006; 26 :221–229. doi: 10.1128/MCB.26.1.221-229.2006. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    16. Itoh K., Tong KI, Yamamoto M. Elektrofillere adaptif yanıtın düzenlenmesinde Nrf2-Keap1 yolunu aktive eden moleküler mekanizma. Ücretsiz Radic. Biol. Med. 2004; 36 :1208–1213. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2004.02.075. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    17. Itoh K., Chiba T., Takahashi S., Ishii T., Igarashi K., Katoh Y., Oyake T., Hayashi N., Satoh K., Hatayama I., et al. Bir Nrf2 küçük Maf heterodimeri, antioksidan tepki elemanları yoluyla faz II detoksifiye edici enzim genlerinin indüklenmesine aracılık eder. Biyokimya. Biyofiz. Araş. Komün. 1997; 236 :313-322. doi: 10.1006/bbrc.1997.6943. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    18. Kensler TW, Egner PA, Agyeman AS, Visvanathan K., Groopman JD, Chen JG, Chen TY, Fahey JW, Talalay P. Keap1-nrf2 sinyali: Sülforafan tarafından kanserin önlenmesi için bir hedef. Tepe. Kör. Kimya 2013; 329 :163–177. doi: 10.1007/128_2012_339. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    19. Bergstrom P., Andersson HC, Gao Y., Karlsson JO, Nodin C., Anderson MF, Nilsson M., Hammarsten O. Astrositlerde tekrarlanan geçici sülforafan uyarımı, uzun süreli Nrf2 aracılı gen ekspresyonuna ve süperoksit kaynaklı korumaya yol açar hasar. Nörofarmakoloji. 2011; 60 :343–353. doi: 10.1016/j.neuropharm.2010.09.023. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    20. Mizuno K., Kume T., Muto C., Takada-Takatori Y., Izumi Y., Sugimoto H., Akaike A. Nükleer Faktör E2 ile İlgili Faktör 2 (Nrf2) Aktivasyonu Yoluyla Glutatyon Biyosentezi Antioksidan- Tepki Elemanı (ARE) Yolu, Sülforafan ve 6-(Metilsülfinil) Heksil İzotiyosiyanatın Nöroprotektif Etkileri İçin Esastır. J. Ecz. bilim 2011; 115 :320–328. doi: 10.1254/jphs.10257FP. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    21. Hong Y., Yan W., Chen S., Sun CR, Zhang JM Sıçanlarda ve farelerde travmatik beyin hasarından sonra antioksidanların ve detoksifiye edici enzimlerin düzenlenmesinde Nrf2 sinyalinin rolü. Acta Pharmacol. Günah. 2010; 31 :1421–1430. doi: 10.1038/aps.2010.101. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    22. Beal MF Parkinson hastalığında mitokondriyal disfonksiyona terapötik yaklaşımlar. Parkinsonizm İlişkisi. Bozukluk. 2009; 15 (Ek 3):S189–S194. doi: 10.1016/S1353-8020(09)70812-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    23. Klomparens EA, Ding Y. Sülforafanın nöroprotektif mekanizmaları ve etkileri. Beyin Çemberi. 2019; 5 :74-83. doi: 10.4103/bc.bc_7_19. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    24. Innamorato NG, Rojo AI, Garcia-Yague AJ, Yamamoto M., de Ceballos ML, Cuadrado A. Transkripsiyon faktörü Nrf2, beyin iltihabına karşı terapötik bir hedeftir. J. İmmünol. 2008; 181 :680–689. doi: 10.4049/jimmunol.181.1.680. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    25. Qin S., Yang C., Huang W., Du S., Mai H., Xiao J., Lu T. Sulforaphane, LPS'de MAPK/NF-kappaB sinyal yollarının aşağı regülasyonu yoluyla mikroglia aracılı nöronal nekroptozu hafifletir -aktive edilmiş BV-2 mikroglia. farmakol. Araş. 2018; 133 :218–235. doi: 10.1016/j.phrs.2018.01.014. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    26. Angeloni C., Malaguti M., Rizzo B., Barbalace MC, Fabbri D., Hrelia S. Sülforafanın metilglioksal sitotoksisiteye karşı nöroprotektif etkisi. Kimya Araş. Toksikol. 2015; 28 :1234–1245. doi: 10.1021/acs.chemrestox.5b00067. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    27. Pajares M., Jimenez-Moreno N., Garcia-Yague AJ, Escoll M., de Ceballos ML, Van Leuven F., Rabano A., Yamamoto M., Rojo AI, Cuadrado A. Transkripsiyon faktörü NFE2L2/NRF2 makrootofaji genlerinin düzenleyicisidir. Otofaji. 2016; 12 :1902–1916. doi: 10.1080/15548627.2016.1208889. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    28. Jo C., Kim S., Cho SJ, Choi KJ, Yun SM, Koh YH, Johnson GVW, Park SI Sulforaphane, nöronal hücrelerde ERK aktivasyonu yoluyla otofajiyi indükler. FEBS Lett. 2014; 588 :3081–3088. doi: 10.1016/j.febslet.2014.06.036. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    29. Lee JH, Jeong JK, Park SY Sülforafanın İndüklediği Otofaji Akışı, Ampk Yolu Yoluyla Prion Protein Aracılı Nörotoksisiteyi Önler. Sinirbilim. 2014; 278 :31-39. doi: 10.1016/j.neuroscience.2014.07.072. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    30. Denzer I., Munch G., Friedland K. Nükleer faktör eritroid-2 ile ilişkili faktör 2'nin gıda kaynaklı bileşikler tarafından aktivasyonu yoluyla nörodejeneratif hastalıklarda mitokondriyal disfonksiyonun modülasyonu. farmakol. Araş. 2016; 103 :80-94. doi: 10.1016/j.phrs.2015.11.019. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    31. Luis-Garcia ER, Limon-Pacheco JH, Serrano-Garcia N., Hernandez-Perez AD, Pedraza-Chaverri J., Orozco-Ibarra M. Sulforaphane, sıçan striatumunda kinolinik asit kaynaklı mitokondriyal disfonksiyonu önler. J. Biochem. Mol. Toksikol. 2017; 31 :e21837. doi: 10.1002/jbt.21837. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    32. Han Z., Xu Q., Li C., Zhao H. Sülforafanın nöral kök hücre proliferasyonu ve farklılaşması üzerindeki etkileri. Yaratılış. 2017: 55. doi: 10.1002/dvg.23022. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    33. Tarozzi A., Angeloni C., Malaguti M., Morroni F., Hrelia S., Hrelia P. Nörodejeneratif Hastalıklara Karşı Potansiyel Koruyucu Fitokimyasal Olarak Sulforaphane. Oksit. Med. Hücre. Longev. 2013; 2013 :415078. doi: 10.1155/2013/415078. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    34. Tannenberg RK, Scott HL, Tannenberg AEG, Dodd PR Alzheimer hastalığında sinaptik proteinlerin seçici kaybı: APOE epsilon ile artan şiddet için kanıt 4. Neurochem. Int. 2006; 49 :631-639. doi: 10.1016/j.neuint.2006.05.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    35. Uddin MS, Stachowiak A., Al Mamun A., Tzvetkov NT, Takeda S., Atanasov AG, Bergantin LB, Abdel-Daim MM, Stankiewicz AM Otofaji ve Alzheimer Hastalığı: Moleküler Mekanizmalardan Terapötik Etkilere. Ön. Yaşlanan Neurosci. 2018; 10 :4. doi: 10.3389/fnagi.2018.00004. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    36. Loewen CA, Feany MB Katlanmamış protein yanıtı in vivo tau nörotoksisitesinden korur. PLoS BİR. 2010; 5 :e13084. doi: 10.1371/journal.pone.0013084. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    37. Hoozemans JJM, Veerhuis R., Van Haastert ES, Rozemuller JM, Baas F., Eikelenboom P., Scheper W. Katlanmamış protein tepkisi Alzheimer hastalığında aktive edilir. Açta Nöropatol. 2005; 110 :165-172. doi: 10.1007/s00401-005-1038-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    38. Salon ML, Morelli L., Castano EM, Soto EF, Pasquini JM Alzheimer hastalığında serebral proteinlerin kusurlu ubiquitination. J. Neurosci. Araş. 2000; 62 :302–310. doi: 10.1002/1097-4547(20001015)62:23.0.Co;2-L. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    39. Hou TT, Yang HY, Wang W., Wu QQ, Tian YRH, Jia JP Sulforaphane, Amiloid-beta Oligomer Üretimini Engeller ve Alzheimer Hastalığında Mekansal Öğrenmeyi ve Belleği Destekler (PS1V97L) Transgenik Fareler. J. Alzheimer Dis. 2018; 62 :1803–1813. doi: 10.3233/Jad-171110. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    40. Wang W., Wei C., Quan M., Li T., Jia J. Sulforaphane, Amiloid-beta Oligomerlerinin İndüklediği Depresif-Benzeri Davranışı Tersine Çevirir. J. Alzheimer Dis. 2020 doi: 10.3233/JAD-200397. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    41. Zhang R., Miao QW, Zhu CX, Zhao Y., Liu L., Yang J., An L. Sulforaphane, Alzheimer benzeri lezyonları olan farelerde nörodavranışsal eksiklikleri iyileştirir ve beyni amiloid beta birikintilerinden ve peroksidasyondan korur. NS. J. Alzheimer Dis. Diğer Demans. 2015; 30 :183–191. doi: 10.1177/1533317514542645. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    42. Zhang R., Zhang JZ, Fang LD, Li X., Zhao Y., Shi WY, An L. Sülforafanın Alzheimer Hastalığı Benzeri Lezyonlu Farelerde Kolinerjik Nöronlar Üzerindeki Nöroprotektif Etkileri. Int. J. Mol. bilim 2014; 15 :14396–14410. doi: 10.3390/ijms150814396. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    43. Kim HV, Kim HY, Ehrlich HY, Choi SY, Kim DJ, Kim Y. Hayvan modelinde sülforafanın nöroprotektif etkisi ile Alzheimer hastalığının iyileştirilmesi. Amiloid. 2013; 20 :7–12. doi: 10.3109/13506129.2012.751367. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    44. Kanninen K., Malm TM, Jyrkkanen HK, Goldsteins G., Keksa-Goldsteine ​​V., Tanila H., Yamamoto M., Yla-Herttuala S., Levonen AL, Koistinaho J. Nuclear factor erythroid 2-ilişkili faktör 2 beta amiloide karşı korur. Mol. Hücre. Nörobilim. 2008; 39 :302–313. doi: 10.1016/j.mcn.2008.7.010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    45. Joshi G., Gan KA, Johnson DA, Johnson JA Otofaji modülasyonu yoluyla Nrf2'den yoksun APP/PS1 Delta E9 fare modelinde Alzheimer hastalığına benzer patolojiyi artırdı. Nörobiyol. yaşlanma 2015; 36 :664–679. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2014.09.004. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    46. Jo C., Gundemir S., Pritchard S., Jin YN, Rahman I., Johnson GV Nrf2, otofaji adaptör proteini NDP52'yi indükleyerek fosforlanmış tau proteini seviyelerini azaltır. Nat. Komün. 2014; 5 :3496. doi: 10.1038/ncomms4496. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    47. Calkins MJ, Johnson DA, Townsend JA, Vargas MR, Dowell JA, Williamson TP, Kraft AD, Lee JM, Li J., Johnson JA The Nrf2/ARE Pathway as a Potential Therapeutic Target in Neurodejenerative Disease. Antioksit. Redoks İşareti. 2009; 11 :497–508. doi: 10.1089/ars.2008.2242. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    48. Bahn G., Park JS, Yun UJ, Lee YJ, Choi Y., Park JS, Baek SH, Choi BY, Cho YS, Kim HK, et al. NRF2/ARE yolu, BACE1 ekspresyonunu negatif olarak düzenler ve fare Alzheimer modellerinde bilişsel eksiklikleri iyileştirir. Proc. Natl. Acad. bilim AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 2019; 116 :12516–12523. doi: 10.1073/pnas.1819541116. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    49. Youn K., Yoon JH, Lee N., Lim G., Lee J., Sang S., Ho CT, Jun M. Kinetik ve Hesaplamalı Çalışmalara Dayalı Güçlü Bir BACE1 İnhibitörü Olarak Sülforafanın Keşfi. Besinler. 2020; 12 : 26. doi: 10.3390/nu12103026. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    50. Lee S., Choi BR, Kim J., LaFerla FM, Park JHY, Han JS, Lee KW, Kim J. Sulforaphane, Isı Şoklu Protein Ko-Şaperon CHIP'i Arttırır ve Bir Fare Modelinde Amiloid-beta ve Tau'yu Temizler. Alzheimer hastalığı. Mol. Nutr. Gıda Araş. 2018; 62 :1800240. doi: 10.1002/Mnfr.201800240. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    51. Braak H., Del Tredici K. Otuz yaşın altındaki bireylerde Alzheimer hastalığının altında yatan patolojik süreç. Açta Nöropatol. 2011; 121 :171–181. doi: 10.1007/s00401-010-0789-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    52. Broca C., Varin E., Armanet M., Tourrel-Cuzin C., Bosco D., Dalle S., Wojtusciszyn A. Proteazom Disfonksiyonu, Kemirgen Beta Hücrelerinde ve İnsan Adacıklarında Yüksek Glikozla İndüklenen Apoptoza Aracılık Eder. PLoS BİR. 2014; 9 :e102652. doi: 10.1371/journal.pone.0102652. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    53. Butterfield DA, Di Domenico F., Barone E. Alzheimer hastalığının gelişimi için yüksek tip 2 diyabet riski: Beyindeki oksidatif stres için önemli bir rol. BBA Mol. Temel Dis. 2014; 1842 :1693-1706. doi: 10.1016/j.bbadis.2014.06.010. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    54. Pu D., Zhao Y., Chen J., Sun Y., Lv A., Zhu S., Luo C., Zhao K., Xiao Q. Sülforafanın Bilişsel Bozukluklar ve AD-benzeri Lezyonlar Üzerindeki Koruyucu Etkileri Diyabetik Fareler, Nrf2 Transkripsiyon Aktivitesinin Arttırılması ile İlişkilidir. Sinirbilim. 2018; 381 :35-45. doi: 10.1016/j.neuroscience.2018.04.017. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    55. Masci A., Mattioli R., Costantino P., Baima S., Morelli G., Punzi P., Giordano C., Pinto A., Donini LM, d'Erme M., et al. Brassica oleracea Filizlerinin Ham Suyu Alzheimer Hastalığının Hücresel Bir Modelinde Nöroprotektif Etkisi. Oksit. Med. Hücre. Longev. 2015; 2015 : 781938. doi: 10.1155/2015/781938. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    56. Lee C., Park GH, Lee SR, Jang JH NF-E2 ile ilişkili faktör 2'nin aktivasyonu yoluyla sülforafan ile beta-amiloid kaynaklı oksidatif hücre ölümünün zayıflaması. Oksit. Med. Hücre. Longev. 2013; 2013 : 313510. doi: 10.1155/2013/313510. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    57. Suganuma H., Fahey JW, Bryan KE, Healy ZR, Talalay P. Sülforafan ile fagositozun uyarılması. Biyokimya. Biyofiz. Araş. Komün. 2011; 405 :146-151. doi: 10.1016/j.bbrc.2011.01.025. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    58. Chilakala RR, Manchikalapudi AL, Kumar A., ​​Sunkaria A. Sulforaphane, Mikroglial Hücrelerin Fagositik Aktivitesinde A beta Oligomerleri Aracılıklı Azalmayı Azaltır. Sinirbilim. 2020; 429 :225–234. doi: 10.1016/j.neuroscience.2020.01.002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    59. Chen WW, Zhang X., Huang WJ Nörodejeneratif hastalıklarda nöroinflamasyonun rolü. Mol. Med. Rep. 2016; 13 :3391–3396. doi: 10.3892/mmr.2016.4948. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    60. Subedi L., Cho K., Park YU, Choi HJ, Kim SY Sülforafanla Zenginleştirilmiş Brokoli Filizleri Darbeli Elektrik Alanlarla Ön İşlemden Geçirildi Nöroinflamasyonu Azaltır ve Nrf2-HO-1 Aktivasyonu yoluyla Antioksidan Yeteneğiyle Fare Beyninde Skopolamin Neden Olduğu Amneziyi İyileştirir . Oksit. Med. Hücre. Longev. 2019; 2019 :3549274. doi: 10.1155/2019/3549274. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    61. Zhao F., Zhang J., Chang N. Nrf2'nin sülforafan ile epigenetik modifikasyonu, Alzheimer hastalığının hücresel bir modelinde antioksidan ve anti-inflamatuar kapasiteyi arttırır. Avro. J. Pharmacol. 2018; 824 :1–10. doi: 10.1016/j.ejphar.2018.01.046. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    62. Bir YW, Jhang KA, Woo SY, Kang JL, Chong YH Sulforaphane, anti-inflamatuar etkisini, insan THP-1 makrofajlarında STAT-1 fosforilasyonu ve Nrf2/HO-1 kaskadının aktivasyonu yoluyla amiloid-beta peptidine karşı uygular. Nörobiyol. yaşlanma 2016; 38 :1–10. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2015.10.016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    63. Behrens EM, Gadue P., Gong SY, Garrett S., Stein PL, Cohen PL Mer reseptör tirozin kinaz: Ekspresyon ve fonksiyon, doğuştan gelen bağışıklıkta bir rol olduğunu düşündürür. Avro. J. İmmünol. 2003; 33 :2160–2167. doi: 10.1002/eji.200324076. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    64. Jhang KA, Park JS, Kim HS, Chong YH Sulforaphane, insan THP-1 makrofajlarında anti-inflamatuar etkisi ile MerTK ekspresyonunda amiloid-beta peptit aracılı azalmayı kurtarır. J. Nöroinflamm. 2018; 15 : 75. doi: 10.1186/s12974-018-1112-x. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    65. Kim J., Lee S., Choi BR, Yang H., Hwang Y., Park JH, LaFerla FM, Han JS, Lee KW, Kim J. Sulforaphane, nöronal BDNF ifadesini ve TrkB sinyal yollarını epigenetik olarak geliştirir. Mol. Nutr. Gıda Araş. 2017; 61 gün : 10.1002/mnfr.201600194. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    66. Kordower JH, Gash DM, Bothwell M., Hersh L., Mufson EJ Sinir büyüme faktörü reseptörü ve kolin asetiltransferaz, Alzheimer hastalarının nükleus bazalisinde (Ch4) aynı yerde kalır. Nörobiyol. yaşlanma 1989; 10 :67-74. doi: 10.1016/S0197-4580(89)80013-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    67. Arendt T., Schindler C., Bruckner MK, Eschrich K., Bigl V., Zedlick D., Marcova L. Alzheimer hastalığı taşıyan apolipoprotein epsilon 4 aleli olan hastalarda plastik nöronal yeniden şekillenme bozulur. J. Neurosci. 1997; 17 :516–529. doi: 10.1523/JNEUROSCI.17-02-00516.1997. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    68. Salehi A., Ocampo M., Verhaagen J., Swaab DF P75 nörotrofin reseptörü, yaş, cinsiyet ve Alzheimer hastalığı ile ilgili olarak meynert'in bazal çekirdeğinde. Tecrübe. Nörol. 2000; 161 :245–258. doi: 10.1006/exnr.1999.7252. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    69. Zeng F., Lu JJ, Zhou XF, Wang YJ Alzheimer hastalığının patogenezinde p75NTR'nin rolleri: Yeni bir terapötik hedef. Biyokimya. farmakol. 2011; 82 :1500–1509. doi: 10.1016/j.bcp.2011.06.040. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    70. Yao XQ, Jiao SS, Saadipour K., Zeng F., Wang QH, Zhu C., Shen LL, Zeng GH, Liang CR, Wang J., et al. p75NTR ektodomain, Alzheimer hastalığının beyninde amiloid-beta toksisitesine karşı fizyolojik bir nöro-koruyucu moleküldür. Mol. Psikiyatrist. 2015; 20 :1301-1310. doi: 10.1038/mp.2015.49. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    71. Zhang JZ, Zhang R., Zhan ZP, Li XH, Zhou FY, Xing AP, Jiang CM, Chen YQ, An L. Sülforafan Tedavisinin Alzheimer Hastalığındaki Faydalı Etkileri, Azaltılmış HDAC1/3 ve Artan P75NTR İfadesi Yoluyla Aracılık Edebilir . Ön. Yaşlanan Neurosci. 2017; 9 :121. doi: 10.3389/fnagi.2017.00121. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    72. Pearce RK, Owen A., Daniel S., Jenner P., Marsden CD Parkinson hastalığında substantia nigra'da glutatyon dağılımındaki değişiklikler. J. Nöral Transm. 1997; 104 :661–677. doi: 10.1007/BF01291884. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    73. Dias V., Junn E., Mouradian MM Parkinson hastalığında oksidatif stresin rolü. J. Parkinson Dis. 2013; 3 :461-491. doi: 10.3233/JPD-130230. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    74. Huang C., Wu JJ, Chen DJ, Jin J., Wu Y., Chen Z. Sülforafanın merkezi sinir sistemi üzerindeki etkileri. Avro. J. Pharmacol. 2019; 853 :153–168. doi: 10.1016/j.ejphar.2019.03.010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    75. Ramsey CP, Glass CA, Montgomery MB, Lindl KA, Ritson GP, ​​Chia LA, Hamilton RL, Chu CT, Jordan-Sciutto KL Nrf2'nin nörodejeneratif hastalıklarda ifadesi. J. Nöropatol. Tecrübe. Nörol. 2007; 66 :75–85. doi: 10.1097/nen.0b013e31802d6da9. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    76. Tanji K., Maruyama A., Odagiri S., Mori F., Itoh K., Kakita A., Takahashi H., Wakabayashi K. Keap1, Çeşitli Nörodejeneratif Hastalıklarda Nöronal ve Glial Sitoplazmik İnklüzyonlarda Lokalizedir. J. Nöropatol. Tecrübe. Nörol. 2013; 72 :18-28. doi: 10.1097/NEN.0b013e31827b5713. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    77. Liddell JR Astrositler, Yaşlanma ve Nörodejenerasyonda Nrf2 Aktivasyonu için Baskın Hücre Tipi midir? Antioksidanlar. 2017; 6 : 65. doi: 10.3390/antiox6030065. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    78. Lasser-Katz E., Simchovitz A., Chiu WH, Oertel WH, Sharon R., Soreq H., Roeper J., Goldberg JA Mutant alfa-Sinüklein Aşırı Ekspresyonu, Parkinson Hastalığında Risk Altındaki Vagal Motonöronlarda Stressiz Kalp Pili Oluşturur. J. Neurosci. 2017; 37 :47-57. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1079-16.2016. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    79. Niso-Santano M., Gonzalez-Polo RA, Bravo-San Pedro JM, Gomez-Sanchez R., Lastres-Becker I., Ortiz-Ortiz MA, Soler G., Moran JM, Cuadrado A., Fuentes JM, et al. Apoptoz sinyal düzenleyici kinaz 1'in aktivasyonu, parakuat kaynaklı hücre ölümünde önemli bir faktördür: Nrf2/Trx ekseni ile modülasyon. Ücretsiz Radic. Biyo Med. 2010; 48 :1370-1381. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2010.02.024. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    80. Bao B., Zhang MQ, Chen ZY, Wu XB, Xia ZB, Chai JY, Yin XP Sulforaphane, PC12 hücrelerinin Nrf2 yolu yoluyla oksidatif hasar görmesini önler. Mol. Med. Rep. 2019; 19 :4890-4896. doi: 10.3892/aa.2019.10148. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    81. Deng C., Tao R., Yu SZ, Jin H. Nrf2 nükleer translokasyonunun aktivasyonu yoluyla sülforafan ile 6-hidroksidopamin kaynaklı endoplazmik retikulum stresinin inhibisyonu. Mol. Med. Cum. 2012; 6 :215–219. doi: 10.3892/mmr.2012.894. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    82. Deng C., Tao R., Yu SZ, Jin H. Sulforaphane, hem oksijenaz-1'in ekspresyonunu PI3K/Akt'ye bağlı bir şekilde artırarak 6-hidroksidopamin kaynaklı sitotoksisiteye karşı korur. Mol. Med. Cum. 2012; 5 :847-851. doi: 10.3892/aa.2011.731. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    83. Cao TT, Ma L., Kandpal G., Warren L., Hess JF, Seabrook GR Artan nükleer faktör-eritroid 2 p45 ile ilgili faktör 2 aktivitesi, SH-SY5Y hücrelerini oksidatif hasara karşı korur. J. Neurochem. 2005; 95 :406–417. doi: 10.1111/j.1471-4159.2005.03377.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    84. Siebert A., Desai V., Chandrasekaran K., Fiskum G., Jafri MS Nrf2 Aktivatörleri, Sıçan Organotipik Nigrostriatal Kokültürlerinde 6-Hidroksidopamin Toksisitesine Karşı Nöroproteksiyon Sağlar. J. Neurosci. Araş. 2009; 87 :1659-1669. doi: 10.1002/jnr.21975. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    85. Izumi Y., Kataoka H., Inose Y., Akaike A., Koyama Y., Kume T. Bir kimyasal kütüphaneden dopaminerjik nöronlar üzerinde tanımlanan bir Nrf2-ARE aktivatörünün nöroprotektif etkisi. Avro. J. Pharmacol. 2018; 818 :470–479. doi: 10.1016/j.ejphar.2017.11.023. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    86. Vauzour D., Buonfiglio M., Corona G., Chirafisi J., Vafeiadou K., Angeloni C., Hrelia S., Hrelia P., Spencer JPE Sulforaphane, kortikal nöronları 5-S-sisteinil-dopamin kaynaklı ERK1/2, Nrf-2'nin aktivasyonu ve detoksifikasyon enzimlerinin yukarı regülasyonu yoluyla toksisite. Mol. Nutr. Gıda Araş. 2010; 54 :532–542. doi: 10.1002/mnfr.200900197. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    87. Wang N., Wang Y., Yu G., Yuan C., Ma J. Quinoprotein eklentileri, yaşlı sıçanların önemli nigralarında birikir ve SH-SY5Y hücrelerinde dopamin kaynaklı toksisite ile ilişkilidir. Nörokimya. Araş. 2011; 36 :2169-2175. doi: 10.1007/s11064-011-0541-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    88. Yoon NS, Cho Y., Lee SY, Choi HJ, Hwang O. Aconitase'in Tetrahidrobiopterin ile DArgic Hücrelerinde İnaktivasyonu: PD ile İlişkisi. Tecrübe. Nörobiyol. 2010; 19 :23-29. doi: 10.5607/tr.2010.19.1.23. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    89. Han JM, Lee YJ, Lee SY, Kim EM, Moon Y., Kim HW, Hwang O. Sülforafanın dopaminerjik hücre ölümüne karşı koruyucu etkisi. J. Pharmacol. Tecrübe. Orada. 2007; 321 :249–256. doi: 10.1124/jpet.106.110866. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    90. Tarozzi A., Morroni F., Merlicco A., Hrelia S., Angeloni C., Cantelli-Forti G., Hrelia P. Sulforaphane, bir glutatyon indükleyicisi olarak dopaminerjik benzeri bir nöroblastomda oksidatif stres kaynaklı hücre ölümünü önler hücre çizgisi. J. Neurochem. 2009; 111 :1161–1171. doi: 10.1111/j.1471-4159.2009.06394.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    91. Shavali S., Sens DA İnsan dopaminerjik nöroblastom SH-SY5Y hücrelerinde arsenik ve dopaminin sinerjistik nörotoksik etkileri. Toksikol. bilim Kapalı. J. Soc. Toksikol. 2008; 102 :254–261. doi: 10.1093/toxsci/kfm302. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    92. Morroni F., Sita G., Djemil A., D'Amico M., Pruccoli L., Cantelli-Forti G., Hrelia P., Tarozzi A. Adaptif Nöroprotektif Mekanizmaların Sulforaphane ve Interconversion Product Erucin'de Karşılaştırılması Parkinson Hastalığının in Vitro ve in Vivo Modelleri. J. Agric. Gıda Kimyası 2018; 66 :856-865. doi: 10.1021/acs.jafc.7b04641. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    93. Morroni F., Tarozzi A., Sita G., Bolondi C., Zolezzi Moraga JM, Cantelli-Forti G., Hrelia P. Parkinson hastalığının 6-hidroksidopamin lezyonlu fare modelinde sülforafanın nöroprotektif etkisi. Nörotoksikoloji. 2013; 36 :63-71. doi: 10.1016/j.neuro.2013.03.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    94. Zhou Q., Chen B., Wang XD, Wu LX, Yang Y., Cheng XL, Hu ZL, Cai XT, Yang J., Sun XY, et al. Sülforafan, in vivo olarak rotenon kaynaklı nörotoksisiteye karşı koruma sağlar: mTOR, Nrf2 ve otofaji yollarının katılımı. bilim Rep. 2016; 6 :32206. doi: 10.1038/srep32206. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    95. Pu Y., Qu Y., Chang L., Wang SM, Zhang K., Ushida Y., Suganuma H., Hashimoto K. Glukorafaninin diyetle alınması, tekrarlanan uygulamadan sonra fare striatumundaki dopamin taşıyıcısının azalmasını önler. MPTP. Nöropsikofarmakol. Rep. 2019; 39 :247–251. doi: 10.1002/npr2.12060. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    96. Jazwa A., Rojo AI, Innamorato NG, Hesse M., Fernandez-Ruiz J., Cuadrado A. Bazal Ganglia'da Transkripsiyon Faktörü Nrf2'nin Farmakolojik Hedeflenmesi, Deneysel Parkinsonizm için Hastalığı Değiştirici Tedavi Sağlar. Antioksit. Redoks İşareti. 2011; 14 :2347–2360. doi: 10.1089/ars.2010.3731. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    97. Frohman EM, Racke MK, Raine CS Multipl skleroz – plak ve patogenezi. N. İngilizce J. Med. 2006; 354 :942–955. doi: 10.1056/NEJMra052130. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    98. Compston A., Coles A. Multipl skleroz. Lancet. 2008; 372 :1502–1517. doi: 10.1016/S0140-6736(08)61620-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    99. Legroux L., Arbor N. Multipl Skleroz ve T Lenfositler: Dolaşmış Bir Öykü. J. Neuroimmune Pharmacol. Kapalı. J. Soc. Nöroimmün İlaç. 2015; 10 :528–546. doi: 10.1007/s11481-015-9614-0. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    100. Barateiro A., Fernandes A. Temporal oligodendrosit soyunun ilerlemesi: Proliferasyon, farklılaşma ve miyelinasyonun in vitro modelleri. Biyokimya. Biyofiz. Acta. 2014; 1843 : 1917-1929. doi: 10.1016/j.bbamcr.2014.04.018. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    101. de Castro F., Bribian A. Gelişme sırasında oligodendrosit öncüllerinin göçünün moleküler orkestrası. Beyin Araş. Beyin Araş. Rev. 2005; 49 :227–241. doi: 10.1016/j.brainresrev.2004.12.034. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    102. Coppi E., Cellai L., Maraula G., Dettori I., Melani A., Pugliese AM, Pedata F. Oligodendrosit öncü olgunlaşmasında adenosinin rolü. Ön. Hücre. Nörobilim. 2015; 9 :155. doi: 10.3389/fncel.2015.00155. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    103. Patrikios P., Stadelmann C., Kutzelnigg A., Rauschka H., Schmidbauer M., Laursen H., Sorensen PS, Bruck W., Lucchinetti C., Lassmann H. Remiyelinizasyon, multipl skleroz hastalarının bir alt grubunda kapsamlıdır. . Beyin J. Neurol. 2006; 129 :3165–3172. doi: 10.1093/beyin/awl217. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    104. Franklin RJ, Ffrench-Constant C. CNS'de Remiyelinizasyon: Biyolojiden tedaviye. Nat. Rev. Neurosci. 2008; 9 :839-855. doi: 10.1038/nrn2480. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    105. Setzu A., Lathia JD, Zhao C., Wells K., Rao MS, Ffrench-Constant C., Franklin RJ Inflammation, nakledilen oligodendrosit öncü hücreleri tarafından miyelinasyonu uyarır. glia. 2006; 54 :297–303. doi: 10.1002/glia.20371. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    106. Scolding N., Franklin R., Stevens S., Heldin CH, Compston A., Newcombe J. Oligodendrosit progenitörleri, normal yetişkin insan CNS'sinde ve multipl skleroz lezyonlarında bulunur. Beyin J. Neurol. 1998; 121 :2221–2228. doi: 10.1093/beyin/121.12.2221. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    107. Adamczyk B., Adamczyk-Sowa M. Multipl Sklerozun Patofizyolojisinde ve Tedavisinde Oksidatif Stres Mekanizmalarının Rolüne Yeni Bakışlar. Oksit. Med. Hücre. Longev. 2016; 2016 :1973834. doi: 10.1155/2016/1973834. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    108. Fetisova E., Chernyak B., Korshunova G., Muntyan M., Skulachev V. Multipl Skleroz için Prospektif Terapötik Strateji olarak Mitokondri Hedefli Antioksidanlar. Kör. Med. Kimya 2017; 24 :2086-2114. doi: 10.2174/092986732466617031611452. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    109. Carvalho AN, Firuzi O., Gama MJ, van Horssen J., Saso L. Nörolojik Hastalıklarda Oksidatif Stres ve Antioksidanlar: Hala Umut Var mı? Kör. İlaç Hedefleri. 2017; 18 :705–718. doi: 10.2174/1389450117666160401120514. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    110. Solleiro-Villavicencio H., Rivas-Arancibia S. Kronik Oksidatif Stresin Nörodejeneratif Hastalıklarda CD4(+)T Hücrelerinin Aracılık Ettiği Nöroinflamatuar Yanıt Üzerindeki Etkisi. Ön. Hücre. Nörobilim. 2018; 12 :114. doi: 10.3389/fncel.2018.00114. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    111. Valacchi G., Virgili F., Cervellati C., Pecorelli A. OxInflammation: Subklinik Durumdan Patolojik Biyobelirtere. Ön. Fizyol. 2018; 9 :858. doi: 10.3389/fphys.2018.00858. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    112. Michalickova D., Hrncir T., Canova NK, Slanar O. Multipl sklerozda Keap1/Nrf2/ARE sinyal yolunu hedefleme. Avro. J. Pharmacol. 2020; 873 :172973. doi: 10.1016/j.ejphar.2020.172973. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    113. Johnson DA, Amirahmadi S., Ward C., Fabry Z., Johnson JA Pro-antioksidan transkripsiyon faktörü Nrf2'nin yokluğu, deneysel otoimmün ensefalomiyeliti şiddetlendirir. Toksikol. bilim Kapalı. J. Soc. Toksikol. 2010; 114 :237–246. doi: 10.1093/toxsci/kfp274. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    114. Linker RA, Lee DH, Ryan S., van Dam AM, Conrad R., Bista P., Zeng W., Hronowsky X., Buko A., Chollate S., et al. Fumarik asit esterleri, Nrf2 antioksidan yolunun aktivasyonu yoluyla nöroinflamasyonda nöroprotektif etkiler gösterir. Beyin J. Neurol. 2011; 134 :678–692. doi: 10.1093/beyin/awq386. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    115. Ahmed SM, Luo L., Namani A., Wang XJ, Tang X. Nrf2 sinyal yolu: Enflamasyonda önemli roller. Biyokimya. Biyofiz. Acta Mol. Temel Dis. 2017; 1863 : 585–597. doi: 10.1016/j.bbadis.2016.11.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    116. Li B., Cui W., Liu J., Li R., Liu Q., Xie XH, Ge XL, Zhang J., Song XJ, Wang Y., et al. Sülforafan, farelerde oksidatif stresi ve Th17 ile ilişkili iltihabı antagonize ederek deneysel otoimmün ensefalomiyelit gelişimini iyileştirir. Tecrübe. Nörol. 2013; 250 :239–249. doi: 10.1016/j.expneurol.2013.10.002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    117. Yoo IH, Kim MJ, Kim J., Sung JJ, Park ST, Ahn SW Deneysel Otoimmün Ensefalomiyelitli Farelerde Sulforafanın Anti-inflamatuar Etkisi. J. Kore Med. bilim 2019; 34 :e197. doi: 10.3346/jkms.2019.34.e197. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    118. Lassmann H., van Horssen J. Multipl sklerozda nörodejenerasyonun moleküler temeli. FEBS Lett. 2011; 585 :3715–3723. doi: 10.1016/j.febslet.2011.08.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    119. Lassmann H., van Horssen J., Mahad D. Progresif multipl skleroz: Patoloji ve patogenez. Nat. Rev. Neurol. 2012; 8 :647–656. doi: 10.1038/nrneurol.2012.168. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    120. Lim JL, van der Pol SM, Baron W., McCord JM, de Vries HE, van Horssen J. Protandim Oligodendrositleri Oksidatif Hakarete Karşı Korur. Antioksidanlar. 2016; 5 : 30. doi: 10.3390/antiox5030030. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    121. Wierinckx A., Breve J., Mercier D., Schultzberg M., Drukarch B., Van Dam AM Detoksikasyon enzim indükleyicileri, sıçan karışık glial hücrelerinde sitokin üretimini değiştirir. J. Nöroimmünol. 2005; 166 :132–143. doi: 10.1016/j.jneuroim.2005.05.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
Hazırlanıyor...
X