Duyuru

Collapse

Devamını görüntüle
See less

Karamuk, Sarı Çalı, Kızamık, Berberine, Amberbaris, Berberitze, Berberis vulgaris,

Collapse
X
  • Filtrele
  • Zaman
  • Göster
Hepsini Sil
new posts

  • Karamuk, Sarı Çalı, Kızamık, Berberine, Amberbaris, Berberitze, Berberis vulgaris,

    Sarı Çalı, Kızamık, Berberine, Amberbaris, Berberitze, Berberis vulgaris

    SONUÇLAR

    Moleküler tanımlama.
    Maya suşlarından alınan nükleer ribozomal DNA'nın tüm ITS / 5.8S bölgesi (ITS1, 5.8S ve ITS2) amplifiye edildi ve sekanslandı ve sekanslar, GenBank veritabanında saklanan sekanslarla karşılaştırıldı (veriler gösterilmemiştir). BLAST araştırmaları, izolatlardan elde edilen sekansların, farklı izolatlar ve C. albicans ( n = 3), C. tropicalis ( n = 2), C. parapsilosis ( n = 2) ve Cryptococcus neoformans ( n = 4) suşları, gösterildiği gibi
    tablo 1.

    Berberin, FLC'ye dirençli Candida ve Cryptococcus neoformans suşlarının büyümesini inhibe eder .
    Candida ve Cryptococcus neoformans suşlarının flukonazole duyarlılık profilleri , daha önce tarif edildiği gibi bir mikrodilüsyon tekniği ile değerlendirildi (
    23 ).tablo 1Candida suşları için 16 ila 32 µg / ml arasında değişen MİK ve Cryptococcus neoformans suşları için 64 µg / ml olan MİK ile test edilen farklı suşların flukonazole duyarlılığındaki varyasyonu gösterir . İncelenen tüm suşlar berberin tarafından çeşitli derecelerde inhibe edildi.tablo 1berberinin, MIC'leri 8 ila 16 μg / ml arasında değişen klinik maya izolatlarına karşı potansiyel antifungal aktivitesini gösterir. Berberin için bu sonuçlar umut vericidir. Bu nedenle, berberinin Candida tropicalis suşları üzerindeki olası etki mekanizmasının akış sitometrik teknikler kullanılarak araştırılmasına karar verildi .

    Berberin, C. albicans'ta hücre canlılığı kaybına ve plazma zarı hasarına neden olur .
    Berberin, konsantrasyona bağlı bir şekilde test edilen tüm konsantrasyonlarda canlı C. albicans hücrelerinin sayısını azaltmıştır (
    Şekil 1). Ayrıca bileşik, FLC'ye dirençli maya suşlarında (İncir. 2). Da gösterildiği gibiŞekil 1, flukonazole dirençli suşların azole maruz kalması, kontrol için olana kıyasla canlı hücrelerin sayısında bir azalmaya neden olmamıştır.

    Metformin birkaç yüzyıl boyunca glikoz düşürücü bir ilaç olarak kullanılmaktadır ve şimdi tip 2 diyabetes mellitus (T2DM) için ilk basamak bir ilaçtır. AMP ile aktifleştirilen protein kinazı (AMPK) aktive ettiği ve kanser riskini azalttığı keşfinden beri metformin büyük ilgi gördü. Berberis vulgaris L.'den (kök) ekstrakte edilen başka bir ilaç, berberin, ishalin tedavisinde eski bir bitkisel ilaçtı. Devam eden deneysel ve klinik çalışmalar, berberinin glikoz ve lipit homeostazı, kanser büyümesi ve inflamasyonun düzenlenmesinde büyük potansiyelini aydınlatmıştır. Ayrıca, berberinin lipit düşürücü etkisi, geleneksel lipit ilaçlarıyla karşılaştırılabilir, ancak düşük toksisiteye sahiptir. Bu nedenle, berberinin faydalı etkilerini terapötik uygulamaya dönüştürmenin tam zamanı. Metformin ve berberin, farklı yapıya rağmen eylemlerde birçok özelliği paylaşır ve her ikisi de T2DM, obezite, kalp hastalıkları, tümör ve iltihap tedavisinde mükemmel ilaçlar olabilir. Bu bozukluklar sıklıkla bağlantılı olduğundan ve iki ilaç tarafından hedeflenebilecek ortak patojenik faktörleri içerdiğinden, eylemlerini anlamak bize klinik kullanımlarının genişlemesi için mantık verebilir.

    Metforminin keşfi 17. yüzyıla kadar uzanmaktadır. Fransız leylak olarak da bilinen Galega officinalis L., ortaçağda diyabetin neden olduğu yoğun idrara çıkmayı gidermek için bitkisel bir ilaç olarak kullanılmıştır. Guanidler, üç biguanid, metformin, fenformn ve buformin gelişimine yol açan, Fransız leylak ve kan glikozunu düşürmede temel bileşikler bakımından zengindir (Şekil 1). Bunlar arasında düşük toksisitesi nedeniyle metforminin en yararlı ilaç olduğu bulunmuştur. İlk olarak 1922'de sentezlendi, ancak 1950'lere kadar Avrupa'da diyabet tedavisi için ve 1994'te ABD'de FDA tarafından onaylandı. Fenformin ve buformin, 1970'lerde yüksek laktik asidoz sıklığı ve artan mortalite gibi dayanılmaz yan etkiler nedeniyle terk edildi. Birleşik Krallık Prospektif Diyabet Çalışması (UKPDS), metforminin T2DM'li hastalarda makrovasküler komplikasyonları azaltan tek oral anti-hiperglisemik ajan olduğunu ortaya koymuştur. İleri klinik araştırmalar ve uygulama, T2DM için ilk basamak ilaç olarak önerilmiştir. Ayrıca, obezite ve tümör gibi diğer hastalıkların tedavisine genişletilmiştir.



    Funda | 1-3 m | 5-6 Aylar | Ca, Na | Kök kab. Meyvesi | Otu

    Karamuk, Sarı Çalı, Kızamık, Amberbaris, Berberitze, Berberis vulgaris
    Sarı çalı
    Sarı ağaç
    Sarı odun

    Familyası: Karamukgillerden, Berberitzengewâchse, Berberidaceae

    Drugları: Karamuk; Berberidis radix
    Karamuk kabuğu; Berberidis radixis cortex
    Karamuk meyvesi; Berberidis fructus
    Karamuk gövde kabuğu; Berberidis cortex
    Karamukun genellikle kök kabukları çay ve natürel ilaç yapımında, kökleri ise tentür yapımında kullanılır. Meyveleri olgunlaşınca yenir veya reçeli yapılabilir.

    Giriş: Karamukgillerden olan bitkinin 500 alt türü mevcuttur ve bunlardan en önemlileri; Karamuk; Berberis vulgaris, Karamuk; Berberis cerataegina, Türkistan Karamuğu; Berbens heteropoda ve Azeri Karamuğu; Berberis orientalis'i sayabiliriz. Karamuk tarihte 1550'li yıllarda Paracersus tarafından kullanılmaya başlanmış ve onu diğer hekimlerin çalışmaları takip etmiştir. 1835 yılında birleşimindeki ana alkaloit Berberin keşfedilmiştir. Vatanı Avrupa'nın ılıman bölgeleri ve Asya'nın Balkanlar, Kafkaslar, Türkistan, Ukrayna, Rusya ve Türkiye'nin Kuzey ve Marmara bölgesidir. Günümüzde Amerika'da yetiştirilmektedir.

    Botanik: Karamuk 1-3m boyunda, dikine yükselen ve sonra şemsiye gibi yanlara sarkan bir çalıdır. Yaprakları ters yumurta şeklinde, ilkbaharda koyu yeşil renkli, yaz aylarında sarımsı yeşil renk alır. Yaprakları hafif kısa saplı, topluca bir arada ve kenarlarına narin dikenleri bulunur. Çiçekleri salkım gibi topluca bir arada, sarı renkli, saplı ve taç yaprakları 5 adet ve oval şekilde 5'i birden çanak gibi bir görüntü verir. Çiçeğin ortasında bir iğne ve onun etrafında 6-20adet döllenme tozluğu bulunur. Meyveleri Eylül-Ekim aylarında olgunlaşır. Kırmızı bir renk alır, 8-12mm uzunluğunda, kan kırmızımsı renkte silindir veya yumurta şeklindedir. Kök kabuklarının içi sarı, yeşilimsi sarı veya esmerimsi sarı, kök kabuklarının dışı grimsi esmer renktedir. Eskiden kök ve kök kabukları ile yün ve deriler boyanırdı.

    Yetiştirilmesi: Karamuk köklerinden ilkbaharda alınan bir parça uygun bir yere dikildiğinde orada kısa zamanda küme oluşturur.

    Hasat zamanı: İlkbahar ayları Mart-Nisan veya sonbahar ayları Ekim-Kasım'da kökleri sökülerek çıkarılır, temizlenir, kabukları soyularak, güneşli ve havadar bir yerde kurutularak, ince ince kıyılarak kaldırılır.

    Birleşimi: Birleşimindeki maddeleri önemine göre şöyle sıralayabiliriz;
    a) Alkaloit türevleri %8-13 arasında olup önemlileri;
    1) Izochinolitalkaloitler, Berberin %50-60, Columbamin, Palmitin, Jatrorrhizin, Berberrubin, Hidroksiberberin, Oksiberberin (Berlambin) ve Lambertin
    2) Bisbenzylizochinolinalkaloitler; Berbamin (Oxyberbarin) ve Oxycanthin (Oksiakantin)
    b) Reçineler, Taninler, Zamk ve eterik yağlar içerir.
    c) Gövde kabukları da bu alkaloitleri içerir fakat oranı düşüktür. (%3-5 gibi)
    Meyvelerinde; %0,01-0,015 Alkaloit, C-vitamini, Malik asit (elma asidi), Tartarik asit (Üzüm asidi), Sitrik asit (Limon asidi)

    Araştırmalar: Homeopati uzmanları kliniklerde ve 1800-1950'li yıllar arasında bir dizi araştırma yapmışlardır.
    1) Buchner ve WIBMER Karamuk kök kabuklarından elde ettikleri Berberinle şişkinlik ve ishali olan hastalar üzerinde tedavi denemesi yapmışlar ve olumlu sonuçlar elde etmişlerdir. (LBH.I.698)
    2) Karamuk kök kabuklarından elde edilen Berberinden sentetik olarak kazanılan Berberin Hidrochloridden 0,05gr hapla bakterilere (dizanteri) karşı tedavi denemesi yapmışlar ve olumlu netice elde etmişlerdir. (LBH.1.698)
    3) Kobaylar üzerinde yapılan deneylerde Karamuk kök kabuğundan elde edilen ekstrenin safrayı artırdığı tespit edilmiştir. (IV.H.H.B.491)
    4) En son yapılan araştırmalarda Karamuk kökünün birleşiminde ki BERBERİN in CANDİDAYA karşı etkili olduğu belgelenmiştir.

    Tesir şekli: Safra söktürücü, idrar artırıcı, müshil yapıcı, kasları çalıştırıcı, ateş düşürücü, iştah açıcı ve iltihapları önleyici özelliklere sahiptir.

    Kullanılması:
    a) Araştırmalara göre başta; CANDİDA (Bağırsak Mantarı), Diyabet, Karaciğer Yağlanması, kanlı ishal, dizanteri ve şişkinliğe karşı safra artırıcı olarak kullanılır.
    b) Komisyon E'ye göre Karamuk meyvesi böbrek ve idrar yolları, mide-bağırsak rahatsızlıkları, karaciğer ağrıları, bronşitli ağrılar, dalak ağrısı, kramplar ve kan dolaşımı rahatsızlıklarına karşı kullanılır.
    c) Homeopati'de başta; Gut hastalığı (nikris), artrit, romatizmalı ağrılar, böbrek kumları, böbrek ve safra sancısı, cinsel organlarda nevralji, bel ağrısı (böbrekten çevreye yayılır), lumbago ve sedef hastalıklarına karşı ayrıca idrar artırıcı olarak kullanılır.
    d) Halk arasında; karaciğer, safra, böbrek ve mesane rahatsızlıkları, romatizma, nikris, ödem (vücudun su toplaması) akut ve kronik göz kapaklarındaki iltihaplara ve göz alerjisine karşı kullanılır. Tabi ki göz için kullanılacak miktar göz damlasında ki belirtilen oranıdır.

    Açıklama: Karamuk kök kabuğunun birleşimindeki en önemli alkaloit Berberin olup bu da dışarı atılırken %70'i karaciğer ve safra yoluyla ve %30'u böbrekler ve mesane yoluyla dışarı atılır. Berberin asetil-cholinesteraz'ın oluşumunu azaltır ve böylece düz kaslar aktifleşir. Bilindiği gibi asetilcholinesteraz asetilcholin'i parçalayarak asetik asit ve cholin'e ayıran bir enzim türüdür. Berberin bu nedenle hem karaciğer-safra rahatsızlıklarına hem de böbrek-mesane rahatsızlıklarına karşı etkilidir.

    Çayı: Karamuk kök kabuğundan iki kahve kaşığı demliğe konur ve üzerine 300-500ml kaynar su ilave edilerek 5-10dk demlenmeye bırakıldıktan sonra süzülerek içilir.

    Çay Harmanları:

    Gökçek Kalp çayı (kalp zafiyeti)
    30 gr Karamuk kökü
    30 gr Alıç
    10 gr Biberiye yaprağı
    20 gr Civanperçemi otu
    10 gr Arnika çiçeği

    Gökçek Karaciğer çayı (karaciğer tıkanmasına);
    30 gr Zerdeçal
    20 gr Kızıl ot
    20 gr Karamuk kökü
    20 gr Şahtere
    10 gr Eğri kökü

    Gökçek akut egzama çayı;
    20 gr Menekşe otu
    20 gr Ceviz yaprağı
    20 gr Hamamelis
    20 gr Karamuk kökü
    20 gr Pıtrak kökü

    Gökçek kronik egzama çayı;
    25 gr Huş yaprağı
    25 gr Karamuk kökü
    25 gr Hamamelis
    25 gr Ceviz yaprağı

    Homeopati'de: Karamuk kök kabuğundan 20gr ince kıyılarak bir şişeye konur ve üzerine 80ml %70'lik alkol ilave edilerek 4-6hafta güneş ışınlarından uzakta muhafaza edilir ve arada bir çalkalanır. Bu süre sonunda süzülerek elde edilen tentüre Homeopati'de<>adı verilir. Bu tentürden günde 3-5defa 10-15damla 4-6hafta süre ile kullanılır.

    Hastalığın belirtileri (semptom):
    1) Böbrek, bel ve sırttan ağrıların yayılması, gezmesi
    2) İdrar sarı veya kırmızı, bulanık, karlı bir görünüm verirse
    3) Sağ kasıktan mideye doğru ağrı
    4) Ağrılar yer ve karakter değiştirebilir
    5) Bel ağrısının bacaklara kadar yayılması
    6) Hasta başının büyüdüğünü hisseder
    7) Uyandıktan sonra yorgun hissetme
    8) Aşırı idrar yapma isteği ve aynı zamanda böbreklerde, bel kalça ve bacaklara yanmanın yayılması

    Bu gibi hallerde Karamuk tentürü gerekir.

    Yan tesirleri: Olgunlaşmış meyvelerinde yukarıda izah ettiğimiz gibi çok az miktarda alkaloit içerdiğinden zehirsizdir. Kök ve gövde kabuklarında ise çok miktarda alkaloit olduğundan dikkatli kullanmak gerekir.




    Mustafa Korkmaz
    Kızımın AĞZI KOKUYORDU doktorlar bademciğinden diyorlardı kimyasal ilaçlar kullandık fayda etmedi siz bağırsaklardan kaynaklandığını söylediniz ve KARAMUK SETİ önerdiniz kızım seti düzenli olarak kullanmaya başladı çok şükür AĞIZ KOKUSU GEÇTİ.
    KAYNAK

  • #2
    Flukonazole Dirençli Patojenik Mayalarda Berberin Antifungal Aktivitesi: Candida spp.

    Anderson Ramos da Silva , bir João Batista de Andrade Neto , bir Cecília Rocha da Silva , bir Rosana de Sousa Campos , bir Rose Anny Costa Silva , bir Daniel Domingues Freitas , bir Francisca Bruna Stefany Aires do Nascimento , bir Larissa Nara Dantas de Andrade , a Letícia Serpa Sampaio , a Thalles Barbosa Grangeiro , b Hemerson Iury Ferreira Magalhães , c Bruno Coêlho Cavalcanti , d Manoel Odorico de Moraes ,d ve Hélio Vitoriano Nobre Júnior a
    Yazar bilgileri Makale notları Telif hakkı ve Lisans bilgileri Sorumluluk reddi
    Bu makale PMC'deki diğer makaleler tarafından alıntılanmıştır .

    ÖZ
    Mantar enfeksiyonlarının insidansı ve özellikle biyofilm oluşumu ile ilişkili mantar antibiyotik direnci insidansı, morbidite ve mortaliteye katkıda bulunarak önemli ölçüde artmıştır. Bu nedenle yeni tedavi stratejilerinin geliştirilmesi gerekmektedir. Bu bağlamda, doğal ürünler, olası antifungal ajanların ana kaynağı olarak ortaya çıkmıştır. Berberine, Berberis aquifolium , Berberis vulgaris , Berberis aristata ve Hydrastis canadensis ve Phellodendron amurense gibi doğal bitkilerin köklerinden, rizomlarından ve gövde kabuğundan izole edilen protoberin tipi bir izokinolin alkaloididir.. Berberinin geniş antibakteriyel ve antifungal aktiviteye sahip olduğu kanıtlanmıştır. Bu çalışmada, berberinin flukonazole dirençli Candida ve Cryptococcus neoformans suşlarına ve ayrıca Candida'nın biyofilm formuna karşı potansiyel antifungal etkisispp. değerlendirildi. Berberinin antifungal etkisi, bir sıvı mikrodilüsyon yöntemi (Klinik ve Laboratuvar Standartları Enstitüsü'nün M27-A3 yöntemi) ve bileşiğin olası etki mekanizmasının da değerlendirildiği akış sitometri teknikleriyle belirlendi. Biyofilm değerlendirmesi için, bir kolorimetrik 3- (4,5-dimetil-2-tiyazolil) -2,5-difenil-2H-tetrazolyum bromür (MTT) deneyi, sabit hücrelerin duyarlılığını belirlemek için kullanıldı. Çalışmada kullanılan izolatlar, Federal Ceará Üniversitesi Biyo prospeksiyon Laboratuvarı ve Maya Deneyleri Laboratuvarı'na (LABEL) aitti. 24 ve 72 saat sonra, flukonazole dirençli Candida ve Cryptococcus neoformanssuşlar, sırasıyla 8 μg / ml ve 16 μg / ml'ye eşit berberin MIC'leri göstermiştir. Sitometrik analiz, berberin ile tedavinin plazma ve mitokondriyal membranların bütünlüğünde değişikliklere ve muhtemelen apoptoz nedeniyle hücre ölümüne yol açan DNA hasarına neden olduğunu gösterdi. Muameleden sonra biyofilm oluşturan izolatların değerlendirilmesi, biyofilm hücre aktivitesinde istatistiksel olarak önemli düşüşler gösterdi ( P <0.001).

    GİRİŞ
    Mayalar, özellikle bağışıklığı baskılanmış hastaları etkileyen fırsatçı mantar enfeksiyonlarında en yaygın etkenlerdir ( 1 ). Candida mayaları, nozokomiyal enfeksiyonlarda görülen patojenlerdir. Candida spp. hastanelerde edinilen mantar enfeksiyonlarının en sık izole edilen üçüncü etkenidir ( 2 ) ve farklı tıp merkezlerindeki önemli prevalansları ve neden oldukları komplikasyonlar nedeniyle belirtilmektedir. Ayrıca bu enfeksiyonların teşhis edilmesi zordur ve% 50 ölüm oranlarına yol açar ( 3 , 4 ).

    Fırsatçı ve patojenik mantar Cryptococcus neoformans , yaşamı tehdit eden menenjite neden olabilir. Her yıl, dünya çapında yaklaşık 1 milyon yeni kriptokokal menenjit vakasının meydana geldiği tahmin edilmektedir ve bu da C. neoformans enfeksiyonunu küresel bir halk sağlığı sorunu haline getirmektedir ( 5 , 6 ). Kriptokokoz tedavisi için antifungal ilaçlar bulunmasına rağmen, özellikle C. neoformans'ın antifungal ajanlara direnci nedeniyle birçok nedenden dolayı sıklıkla başarısız olurlar ( 7 ).

    Diğer bir güncel sorun, biyofilmlerle ilişkili hastane enfeksiyonlarıdır. Bu enfeksiyonların tedavisi zordur çünkü bu mikrobiyal yapılar hem geleneksel antimikrobiyal ajanların aktivitesine hem de savunma mekanizmalarını barındırmaya dirençlidir. Candida spp. başlıca implante tıbbi cihazlarla ilişkili olan bu enfeksiyonlardan sorumlu ana organizmalardandır ( 2 ).

    Bu bağlamda bitkisel antifungal ajanlar doğal kökenlerinden dolayı önem kazanmıştır ( 8 ). Berberine, Berberis aquifolium , Berberis vulgaris , Berberis aristat a, Hydrastis canadensis , Phellodendron amurense , Coptis chinensis ve Tinospora cordifolia ( 9 , - 11 ). Bazı çalışmalarda berberin özütünün bakteri, virüs, protozoa, mantar ve mayalara karşı önemli antimikrobiyal aktiviteye sahip olduğu gösterilmiştir ( 12 ).

    Çalışmalar ayrıca berberinin Candida albicans suşlarına karşı önemli bir antifungal etkiye sahip olduğunu göstermiştir ( 13 , - 15 ).

    Bu çalışmanın amacı, berberinin farklı flukonazole dirençli Candida ve Cryptococcus neoformans suşlarına karşı antifungal potansiyelini değerlendirmektir . Ek olarak, berberinin C. albicans'a karşı etkisi ve Candida tropicalis tarafından üretilen biyofilmlere karşı aktivitesi , akış sitometri prosedürleri ve standart bir tek hücreli jel elektroforezi (kuyruklu yıldız) testi ile değerlendirildi.

    MALZEMELER VE YÖNTEMLER
    İzole eder.
    Merkezi Halk Sağlığı Laboratuvarı'nda (LACEN-CE) kan örneklerinden izole edilen ve Ceara Federal Üniversitesi Eczacılık Fakültesi'ne bağlı Maya Biyo prospeksiyon Laboratuvarı ve Maya Deneyleri Laboratuvarı'ndan Maya Koleksiyonunun bir parçası olan on bir Candida suşu ( LABEL / FF / UFC) ve iki ATCC suşu ( Candida parapsilosis ATCC 22019 ve Candida krusei ATCC 6258) kullanıldı. Suşlar, Sabouraud dekstroz agar (HiMedia, Mumbai, Hindistan) içinde aşılanmış ve 24 saat 37 ° C'de inkübe edilmiştir. Daha sonra suşlar , saflıklarını değerlendirmek için CHROMagar Candida (HiMedia) içinde büyütüldü .

    Moleküler tanımlama.
    Genomik DNA, daha önce tarif edildiği gibi ( 16 ) setiltrimetilamonyum bromür (CTAB) yüzey aktif maddesine dayanan bir protokol kullanılarak saflaştırıldı . Dahili kopyalanmış aralayıcı 1 (ITS1), ITS2 ve 5.8S rRNA genini içeren nükleer DNA bölgesi, ITS4 (5′-TCCTCCGCTTATTGATATGC-3 ′) ve ITS5 (5′-GCAAGTAAAAGTCGTAACAAGA-3 ′) primerleri kullanılarak PCR ile amplifiye edildi. White ve ark. ( 17 ). Amplifikasyon reaksiyonları (300 ng ila 400), 1 x GoTaq reaksiyon tamponu (Promega, Madison, WI, ABD), 1.5 mM MgC! Genomik DNA ihtiva 25 ul, nihai hacim içinde gerçekleştirilmiştir 2, Her biri 200 μM deoksinükleosit trifosfat (GE Healthcare Life Sciences, Piscataway, NJ, ABD), her bir primer için 0,5 μM ve 1,25 U GoTaq DNA polimeraz (Promega). Reaksiyonlar, bir başlangıç ​​denatürasyon adımı (95 ° C'de 2 dakika) için programlanmış bir Mastercycler gradyan termosiklörde (Eppendorf, Hamburg, Almanya) gerçekleştirildi, ardından 95 ° C'de 1 dakikalık 35 döngü, 60 ° C'de 1 dakika, ve 72 ° C'de 3 dakika. Son döngüyü 72 ° C'de 10 dakikalık bir son inkübasyon izledi. DNA hariç reaksiyon karışımının tüm bileşenlerini içeren kontrol örnekleri, DNA kontaminasyonunun meydana gelmediğini test etmek için kullanıldı. Amplifikasyon özgüllüğü,% 1.0 agaroz jel elektroforezi ( 18). Kalan amplifiye ürünler, bir Illustra GFX PCR DNA ve jel bant saflaştırma kiti (GE Healthcare Life Sciences) kullanılarak saflaştırıldı. Saflaştırılmış amplikonların konsantrasyonları, 260 nm'de 10 kat seyreltme emilimi ölçülerek belirlendi. DNA dizilimi, Sanger zincir sonlandırma yöntemi kullanılarak Macrogen Inc.'de (Seul, Güney Kore) gerçekleştirildi. Her amplikonun her iki ipliği, ITS4 ve ITS5 primerleri kullanılarak sekanslandı. Daha sonra, diziler Phred / Phrap / Consed paketi ( 19 , - 21 ) kullanılarak birleştirildi. ITS1 ve ITS2 dizilerinin başlangıcı ve bitişi, ITSoneDB ( 22 ) ve ITS2'den ( 23) veritabanları, sırasıyla. ITS / 5.8S dizileri GenBank veri tabanına kaydedildi ve BLAST programı ( 24 ) kullanılarak kamuya açık DNA dizisi veri tabanlarında bulunanlarla karşılaştırıldı .

    In vitro antifungal aktivite.
    Et suyu mikrodilüsyon (BMD) duyarlılık testi, 0.165 M MOPS (morfolinpropansülfonik asit) ile tamponlanmış RPMI 1640 sıvı besi yeri (pH 7.0) kullanılarak Klinik ve Laboratuvar Standartları Enstitüsü'nün (CLSI) ( 25 ) M27-A3 dokümanındaki yönergelere göre gerçekleştirilmiştir. (Sigma Chemical, St. Louis, MO). Flukonazol (FLC; Merck Sharp & Dohme, São Paulo, Brezilya) damıtılmış su içinde çözüldü ve berberin klorür çözeltisi (Sigma Chemical) dimetil sülfoksit (DMSO; Sigma Chemical) içinde hazırlandı. FLC ve berberin, 0.125 ila 64 ug / ml arasında değişen konsantrasyonlarda test edilmiştir. Mayalar ve bileşikler, 96 oyuklu kültür plakalarında 35 ° C'de 24 saat inkübe edildi ve sonuçlar CLSI tarafından önerildiği gibi görsel olarak incelendi ( 26). Her bileşiğin MIC'si, mantar büyümesini% 50 inhibe eden konsantrasyon olarak belirlendi. Kesme noktaları, CLSI dokümanı M27-S4 ( 26 ) ' deki bilgilere göre belirlendi . C. parapsilosis ATCC 22019 ve C. krusei ATCC 6258 suşları kontrol olarak kullanılmıştır ( 25 ).

    Etki mekanizması çalışmaları.
    Hücre yoğunluğunu, membran bütünlüğünü, mitokondriyal transmembran potansiyelini (m) ve DNA hasarını (kuyruklu yıldız testi) değerlendirmek için, flukonazole dirençli C. albicans 2 suşu, artan berberin konsantrasyonlarına (MIC, 2 × MIC, ve 4 × MIC). Tüm testler, üç bağımsız deneyde üç kez gerçekleştirildi.

    Maya süspansiyonunun hazırlanması.
    Hücre süspansiyonları, üslü büyüme fazındaki kültürlerden hazırlandı. Hücreler, santrifüjleme ile toplandı ( 4 ° C'de 10 dakika süreyle 1.600 x g ) ve 4 ° C'de 5 dakika süreyle 1.200 x g'de santrifüjleme yoluyla% 0.85 salin solüsyonu ile iki kez yıkandı . Daha sonra, bunlar (-10 yeniden süspansiyon haline getirildi 6 HEPES tampon içinde, hücre / ml),% 2 glikoz ile desteklenmiş (pH 7.2). Amfoterisin B (AMB; 4 μg / ml; Sigma Chemical), hücre ölümü kontrolü olarak kullanıldı ( 27 , 28 ).

    Hücre yoğunluğu ve zar bütünlüğünün belirlenmesi.
    Fungal suş hücre yoğunluğu ve membran bütünlüğü, 2 mg / litre propidyum iyodür (PI) dışlanarak değerlendirildi. Berberin, FLC ve AMB ile 24 saat inkübe edilen mayalardan alınan alikotlar, akış sitometrisi kullanılarak analiz edildi. Deney başına toplam 10.000 olay değerlendirildi ( n = 2) ve hücresel kalıntı analizden çıkarıldı. Hücre floresansı, bir Guava Easy Cyte minisystem sitometresi (Guava Technologies Inc., Hayward, CA, ABD) kullanılarak akış sitometrisi ile belirlendi ve sonuçlar CytoSoft (sürüm 4.1) yazılımı (
    29 , 30 ) kullanılarak analiz edildi .

    Δψm ölçümü.
    Um, 24 saatlik maruziyetten sonra maya hücrelerinin mitokondrileri tarafından rodamin 123 boya tutulmasının ölçülmesiyle belirlendi. Hücreler fosfat tamponlu salin (PBS) ile yıkandı, 5 mg / litre rodamin 123 ile 37 ° C'de karanlıkta 30 dakika süreyle inkübe edildi ve sonra iki kez PBS ile yıkandı. Floresans, akış sitometrisi (Guava EasyCyte minisystem) ile ölçüldü. Deney başına toplam 10.000 olay değerlendirildi ( n = 2) ve hücresel kalıntı analizden çıkarıldı ( 27 , 30 ).

    Maya alkali kuyruklu yıldız deneyi.
    Bir alkalin kuyruklu yıldız deneyi, esasen Miloshev ve ark. ( 31 ). Her lam üzerine 200 ul'ye kadar% 0.5 agaroz yayıldı ve bu destekleyici agaroz tabakası, hücre süspansiyonunun uygulanmasından önce havayla kurutuldu. C. albicans 2 hücreleri, 5 dakika boyunca bir Eppendorf mikrosantrifüjünde santrifüj yoluyla toplandı. Daha sonra, hücreler, damıtılmış su ile yıkanmış ve S tampon maddesi (1 M sorbitol, 25 mM KH içerisinde yeniden süspanse edildi 2 PO 4 , pH 6.5). Yaklaşık 5 alikotları x 10 4hücreler, 2 mg / ml Zymolyase 20T (Seikagaku Corp., Japonya) içeren% 0.7 düşük erime noktalı agaroz ile karıştırıldı ve ardından hücreler, slaytlar üzerine yayıldı. Slaytlar daha sonra lameller ile kapatıldı ve 20 dakika 30 ° C'de inkübe edildi. Endojen hücre enzim aktivitesini en aza indirmek için, tüm diğer prosedürler soğuk bir odada 8 ila 10 ° C'de gerçekleştirildi. Lameller çıkarıldı ve sferoplastları lize etmek için lamlar 30 mM NaOH, 1 M NaCl,% 0.1 laurilsarkosin ve 50 mM EDTA (pH 12.3) içinde 1 saat inkübe edildi. Lamlar, DNA'yı çözmek için 30 mM NaOH ve 10 mM EDTA (pH 12.4) içinde her seferinde 20 dakika boyunca üç kez durulanmıştır. Daha sonra, slaytlar aynı tamponda elektroforeze tabi tutuldu. Elektroforez, 0.5 V / cm ve 24 mA'da 20 dakika süreyle yapıldı. Elektroforezden sonra, jeller, slaytların 10 dakika boyunca 10 mM Tris-HCl, pH 7.5 içine daldırılmasıyla, ardından% 76 ve% 96 etanol içinde arka arkaya 10 dakikalık inkübasyonlar yoluyla nötralize edildi. Son olarak, slaytlar havada kurumaya bırakıldı, etidyum bromür (1 mg / ml) ile boyandı ve floresan mikroskobu (32 ). Ek DNA hasarını önlemek için yukarıda bahsedilen tüm adımlar karanlıkta gerçekleştirildi. Rasgele seçilen 100 hücrenin görüntüleri (iki kopya slaydın her birinden 50 hücre) her deney grubu için analiz edildi. Hücreler görsel olarak puanlandı ve kuyruk boyutuna göre beş sınıftan birine atandı (hasarsız [sınıf 0] 'dan azami hasarlı [sınıf 4]' e) ve her hücre örneği için bir hasar indeksi değeri hesaplandı. Bu nedenle hasar indeksi değerleri 0 (tamamen hasar görmemiş, 100 hücre × 0) ile 400 (maksimum hasar, 100 hücre × 4) ( 33 ) arasında değişiyordu . DNA hasarının bir göstergesi olarak kabul edilen kuyruklu hücrelerin sıklığı, kuyruklu hücre sayısı (DNA ipliği kopmaları) ve kuyruksuz hücre sayısı ( 28 ,29 ).

    Maya DNA'sının oksitlenmiş pürin ve pirimidin bazlarının analizi.
    Alkalin kuyruklu yıldız deneyi yukarıda tarif edildiği gibi yapıldı. Lamlar, liziz çözeltisinden çıkarıldı ve üç kez bir enzim tamponunda (40 mM HEPES, 100 mM KCl, 0.5 mM EDTA, 0.2 mg / ml bovin serum albümini, pH 8.0) yıkandı. Daha sonra drene edildiler ve 70 μl formamidopirimidin DNA-glikosilaz (FPG) ile 30 dakika 37 ° C'de inkübe edildi. Grup başına rastgele seçilen 100 hücrenin görüntüleri (iki kopya slaydın her birinden 50 hücre) görsel olarak analiz edildi. Oksitlenmiş pürinlerin (FPG'ye duyarlı bölgeler) sayısı, kontrol örneklerinde (sadece tamponla inkübe edilen örnekler) gözlenen iplik kopuşlarının miktarı, FPG inkübasyonundan sonra elde edilen toplam kırılma miktarından çıkarılarak belirlendi ( 27 , 29 ).

    Annexin V boyama.
    İşlemden geçirilmiş ve işlem görmemiş C. albicans hücreleri, santrifüjleme ile toplandı ve 2 mg / ml Zymolyase 20T (Seikagaku Corp., Japonya) ile potasyum fosfat tamponu (PPB) artı 1 M sorbitol (pH 6.0) ile 2 saat 30 ° C'de sindirildi. C. albicans protoplastları, bir FITC-anneksin V apoptoz saptama kiti (Guava Nexin kiti; Guava Technologies, Inc., Hayward, CA, ABD) kullanılarak floresein izotiyosiyanat (FITC) etiketli annexin V ve PI ile boyandı. Daha sonra hücreler, PPB ile yıkandı ve 5 ul / ml FITC-anneksin V ve 5 ul PI içeren bir anneksin bağlama tamponunda 20 dakika süreyle inkübe edildi. Hücreler daha sonra akış sitometrisi (Guava EasyCyte minisystem) ile analiz edildi. Her deney için ( n = 2), 10.000 olay değerlendirildi ve hücre döküntüsü analizden çıkarıldı (29 , 30 ).

    Biyofilm canlılığı.
    Biyofilm oluşumu, Pierce ve ark. (
    34 ), mikrotitre plakaları kullanarak modifikasyonlarla. Bu test için, Candida tropicalis suşu 2 (bkz.tablo 1) maya ekstraktı içinde inkübe edilmiş-pepton-dekstroz 35 ° C'de 20 ila 24 saat kullanıldı. Daha sonra hücreler, 3,000 x g'de 5 dakika süreyle santrifüjlenerek toplandı ve iki kez PBS tampon çözeltisi ile yıkandı. Peletler bir kez daha süspansiyon haline getirilmiş ve hücre yoğunluğu 1.0 x 10 'a ayarlanmıştır 6RPMI 1640 (Cultilab, São Paulo, Brezilya) içinde hücre / ml. 24 saat sonra oyuklar üç kez PBS ile yıkandı. Berberine, 4,68 ila 600 μg / ml arasındaki konsantrasyonlarda test edilmiştir. 24 saatlik canlı bir biyofilm içeren her kuyuya 200 ul ilaç solüsyonu eklenmiştir. Plakalar 24 saat 35 ° C'de inkübe edildi. Biyofilm hücrelerinin metabolik aktivitesinin ölçümü, 3- (4,5-dimetil-2-tiyazolil) -2,5-difenil-2H-tetrazolyum bromür (MTT; 1 mg / ml) kolorimetrik deney kullanılarak değerlendirildi. Sonuçların okunması bir mikroplaka okuyucusunda 540 nm'de ( 35 , 36 ) yapıldı.

    TABLO 1
    Berberinin FLC'ye dirençli Candida spp. ve C. neoformans , Brezilya, Ceara'da izole edilmiştir.
    Candida tropicalis 1 Kan KJ740185 32 8
    Candida tropicalis 2 Kan KJ740181 16 8
    Candida albicans 1 Kan KJ740176 16 8
    Candida albicans 2 Kan KJ740174 32 8
    Candida albicans 3 Kan KJ740179 32 8
    Candida parapsilosis 1 Kan KJ740191 32 8
    Candida parapsilosis 2 Kan KJ740188 16 8
    Cryptococcus neoformans 1 Kan KJ740165 64 16
    Cryptococcus neoformans 2 Kan KJ740167 64 16
    Cryptococcus neoformans 3 Kan KJ740166 64 16
    Cryptococcus neoformans 4 İdrar KJ740168 64 16
    Candida krusei ATCC 6258 16 4
    Candida parapsilosis ATTC 22019 1 16
    L929 hücre yetiştiriciliği.
    L929 hücreleri, Earle tuzları ile minimum temel ortamda standart koşullar altında yetiştirildi. Tüm kültür ortamı,% 10 fetal bovin serumu, 2 mM glutamin, 100 ug / ml penisilin, ve 100 ug / ml streptomisin ile takviye edilmiş ve hücreler,% 5 CO ile 37 ° C 'de kültürlenmiştir 2 . Sitotoksik etkilerin değerlendirilmesi için hücreler, test maddeleriyle tedaviden 2 gün önce büyütüldü. Daha sonra ortam, kontrol olarak test maddesini veya dimetil sülfoksit (DMSO) çözeltisini içeren taze ortam ile değiştirildi. Kültür ortamındaki nihai DMSO konsantrasyonu,% 0.1'den (hacim / hacim) daha düşük bir seviyede sabit tutuldu.

    MTT testi kullanılarak L929 hücre proliferasyon inhibisyonu.
    Hücre büyümesi, canlı hücrelerin sarı boya MTT'yi (Sigma-Aldrich) mor formazan ürününe indirgeme kapasitesi temelinde ölçüldü. V79 Hücreler, 96 gözlü levhalar (0.3 x 10 ekildi 6hücre / oyuk) ve% 0.1 DMSO içerisinde çözündürülmüş test bileşikleri (0.039 ila 25 ug / ml), her oyuğa ilave edildi, ardından standart yetiştirme koşulları altında 24 saat inkübasyon yapıldı. Daha sonra plakalar santrifüjlendi ve ortam 0.5 mg / ml MTT içeren taze ortam (150 ul) ile değiştirildi. Üç saat sonra, MTT formazan ürünü 150 ul DMSO içinde çözüldü ve absorbans, bir çoklu levha okuyucu (Spectra Count; Packard, Kanada) kullanılarak ölçüldü. Test maddelerinin etkileri, 595 nm'de indirgenmiş boyanın kontrol absorbans yüzdesi olarak ölçüldü. Deneyler ikili olarak yapıldı ve en az üç kez tekrarlandı ( 29 , 37 ).

    İstatistiksel analiz.
    In vitro duyarlılık deneyleri farklı günlerde en az üç kez tekrarlandı. MIC sonuçlarını karşılaştırmak için geometrik ortalamalar kullanıldı. Akış sitometrisi ve alkalin kuyruklu yıldız deneylerinden elde edilen veriler, tek yönlü varyans analizi (ANOVA) ve ardından Newman-Keuls testi ( P <0.05) kullanılarak karşılaştırıldı. Biyofilm canlılığı testinden elde edilen ortalama değerler parametrik ANOVA ve ardından Tukey testi ile analiz edildi ( P <0.05).

    Nükleotid dizisi erişim numaraları.
    ITS / 5.8S dizileri, KJ740185 , KJ740181 , KJ740176 , KJ740174 , KJ740179 , KJ740191 , KJ740188 , KJ740165 , KJ740167 , KJ740166 ve KJ740168 erişim numaraları altında GenBank veritabanına kaydedildi .

    SONUÇLAR
    Moleküler tanımlama.
    Maya suşlarından alınan nükleer ribozomal DNA'nın tüm ITS / 5.8S bölgesi (ITS1, 5.8S ve ITS2) amplifiye edildi ve sekanslandı ve sekanslar, GenBank veritabanında saklanan sekanslarla karşılaştırıldı (veriler gösterilmemiştir). BLAST araştırmaları, izolatlardan elde edilen sekansların, farklı izolatlar ve C. albicans ( n = 3), C. tropicalis ( n = 2), C. parapsilosis ( n = 2) ve Cryptococcus neoformans ( n = 4) suşları, gösterildiği gibi
    tablo 1.

    Berberin, FLC'ye dirençli Candida ve Cryptococcus neoformans suşlarının büyümesini inhibe eder .
    Candida ve Cryptococcus neoformans suşlarının flukonazole duyarlılık profilleri , daha önce tarif edildiği gibi bir mikrodilüsyon tekniği ile değerlendirildi (
    23 ).tablo 1Candida suşları için 16 ila 32 µg / ml arasında değişen MİK ve Cryptococcus neoformans suşları için 64 µg / ml olan MİK ile test edilen farklı suşların flukonazole duyarlılığındaki varyasyonu gösterir . İncelenen tüm suşlar berberin tarafından çeşitli derecelerde inhibe edildi.tablo 1berberinin, MIC'leri 8 ila 16 μg / ml arasında değişen klinik maya izolatlarına karşı potansiyel antifungal aktivitesini gösterir. Berberin için bu sonuçlar umut vericidir. Bu nedenle, berberinin Candida tropicalis suşları üzerindeki olası etki mekanizmasının akış sitometrik teknikler kullanılarak araştırılmasına karar verildi .

    Berberin, C. albicans'ta hücre canlılığı kaybına ve plazma zarı hasarına neden olur .
    Berberin, konsantrasyona bağlı bir şekilde test edilen tüm konsantrasyonlarda canlı C. albicans hücrelerinin sayısını azaltmıştır (
    Şekil 1). Ayrıca bileşik, FLC'ye dirençli maya suşlarında (İncir. 2). Da gösterildiği gibiŞekil 1, flukonazole dirençli suşların azole maruz kalması, kontrol için olana kıyasla canlı hücrelerin sayısında bir azalmaya neden olmamıştır.


    Resim, illüstrasyon vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı zac0061652290001.jpg'dir.
    ŞEKİL 1
    Berberinin C. albicans FLC'ye dirençli bir suşun canlı hücre sayısı üzerindeki etkisi . *, ANOVA ve ardından Newman-Keuls testi ile belirlenen kontrol sonuçlarına kıyasla P <0.05.

    Bir resim, illüstrasyon vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı zac0061652290002.jpg'dir.
    İNCİR. 2
    MIC, 2 × MIC ve 4 × MIC'de berberinin, test edilen C. albicans FLC'ye dirençli suşların hücre membranlarının stabilitesi üzerindeki etkisi . *, ANOVA ve ardından Newman-Keuls testi ile belirlenen kontrol sonuçlarına kıyasla P <0.05.

    Maya Δψm değişiklikleri berberin tarafından indüklenir.
    Flukonazole 24 saat maruz kaldıktan sonra, flukonazole dirençli C. albicans 2 suşunda maya mitokondriyal transmembran potansiyelinde (Δψm) değişiklikler gözlenmedi.Şekil 3). Bunun tersine, flukonazole dirençli bir C. albicans suşunda, çeşitli konsantrasyonlarda berberin ile tedaviden sonra mitokondriyal disfonksiyon gözlendi , bu da tedavinin mitokondriyal transmembran potansiyelinde bir azalmaya neden olduğunu düşündürüyor.Şekil 3).


    Bir resim, illüstrasyon vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı zac0061652290003.jpg'dir.
    ŞEKİL 3
    Flukonazole dirençli C. albicans suşlarının Δψm'sinin değerlendirilmesi . Hücreler rodamin 123 (50 nM) ile etiketlendi. Grafik, MIC, 2 × MIC ve 4 × MIC'de RPMI 1640 (kontrol), FLC (64 μg / ml), amfoterisin B (4 μg / ml) ve berberin ile 24 saat inkübe edilen suşların sonuçlarını göstermektedir. Mitokondriyal disfonksiyonu olan temsili FLC'ye dirençli Candida suşlarının hücrelerinin yüzdesi, 24 saat boyunca değerlendirildi. *, ANOVA ve ardından Newman-Keuls testi ile belirlenen kontrol sonuçlarına kıyasla P <0.05.

    Maya hücresi fosfatidilserin dışsallaştırması.
    24 saatlik maruziyetten sonra, flukonazol ile tek bir muameleden sonra haricileştirilmiş fosfatidilserinli hücrelerin yüzdesi, negatif kontrol kültürlerindekine çok yakındı (Şekil 4). 24 saatlik inkübasyondan sonra, MIC, 2 × MIC ve 4 × MIC'de berberin ile muamele edilen maya kültürleri , kontrol grubuna kıyasla apoptotik hücre yüzdesinde önemli artışlar ( P <0.05) gösterdi :% 22.64 ±% 7.52, Sırasıyla% 51,22 ±% 5,02 ve% 61,82 ±% 10,04.


    Bir resim, illüstrasyon vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı zac0061652290004.jpg'dir.
    ŞEKİL 4
    Apoptozun erken bir aşamasında gözlenen fosfatidilserin eksternalizasyonu, anneksin V boyaması ile gösterilmiştir. Prob, fosfatidilserin lokalizasyonunun iç zardan dış zara doğru değişiminin tespit edilmesini sağladı. Floresans yoğunluğu, MIC, 2 × MIC ve 4 × MIC'de berberin ile muamele edilmiş hücrelerdeki maruz kalan fosfatidilserin miktarını gösterir. Temsili FLC'ye dirençli C. albicans suşlarının anneksin V pozitif hücrelerinin yüzdesi, 24 saat boyunca değerlendirildi. *, ANOVA ve ardından Newman-Keuls testi ile belirlenen kontrol sonuçlarına kıyasla P <0.05.

    DNA hasarı.
    Şekil 5berberin ile indüklenen flukonazole dirençli C. albicans suşlarının DNA'sındaki hasar miktarını gösterir . DNA hasarı seviyeleri için tek hücrelerin analizi (Şekil 5), flukonazolün düşük seviyelerde DNA hasarına neden olduğunu gösterdi. Bunun tersine, 24 saatlik inkübasyondan sonra, C. albicans'ın berberine maruz kalması, DNA ipliği kırılma seviyelerinde önemli bir artışa ( P <0.05) neden olmuştur (Şekil 5). 24 saat boyunca MIC, 2 × MIC ve 4 × MIC'de berberin ile tedavi edilen hücreler, sırasıyla 32 ± 5.68, 71 ± 5.8 ve 104 ± 14.11'lik hasar indeksi değerleri (keyfi birimler) sergilemiştir. Pozitif kontrol olarak kullanılan amfoterisin B, yüksek DNA ipliği kırılma seviyelerini indükledi. Ayrıca, bileşikler ayrıca oksitlenmiş pürin ve pirimidin miktarlarında önemli ( P <0.05) artışları teşvik etti (Şekil 6).


    Bir resim, illüstrasyon vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı zac0061652290005.jpg'dir.
    ŞEKİL 5
    MIC, 2 × MIC ve 4 × MIC'de RPMI 1640 (kontrol), FLC (64 μg / ml), amfoterisin B (4 μg / ml) ve berberin ile 24 saatlik inkübasyonun DNA hasar indeksi üzerindeki etkisi. *, ANOVA ve ardından Newman-Keuls testi ile belirlenen kontrol sonuçlarına kıyasla P <0.05.

    Bir resim, illüstrasyon vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı zac0061652290006.jpg'dir.
    ŞEKİL 6
    FLC'ye dirençli C. albicans suşlarında oksidatif DNA hasarının dağılımı üzerinde farklı işlemlerin etkileri , kuyruklu yıldız testinin modifiye alkalin versiyonu (FPG ile) kullanılarak belirlenmiştir. Mayalar, MIC, 2 × MIC ve 4 × MIC'de RPMI 1640 (kontrol), FLC (64 μg / ml), amfoterisin B (4 μg / ml) ve berberine maruz bırakıldı. *, ANOVA ve ardından Newman-Keuls testi ile belirlenen kontrol sonuçlarına kıyasla P <0.05.

    Berberinin oluşan biyofilm üzerine etkisi.
    Sunulan sonuçlara göre Şekil 7C. tropicalis 2 izolatı için berberin MIC değeri 37,5 μg / ml'den azdır. Berberinin antifungal etkileri, biyofilm hücrelerinin hücresel aktivitesinde istatistiksel olarak anlamlı bir azalmaya neden oldu ( P <0.05), MIC, planktonik büyüme modunda aynı hücrelerle elde edilen MIC'den yaklaşık dört kat daha yüksekti.
    Resim, illüstrasyon vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı zac0061652290007.jpg'dir.
    Ayrı bir pencerede aç
    ŞEKİL 7
    MTT indirgeme testi ile analiz edilen, farklı berberin (A) ve flukonazol (B) konsantrasyonlarının, büyüyen ve olgunlaşan C. tropicalis biyofilmlerinin metabolik aktivitesi üzerindeki etkisi . *, ANOVA ve ardından Newman-Keuls testi ile belirlenen kontrol sonuçlarına kıyasla P <0.05.

    Berberinin memeli L929 hücrelerine karşı sitotoksik aktivitesi.


    Berberinin memeli L929 hücrelerine karşı sitotoksik aktivitesi değerlendirildi. MTT testi ile analiz edildiği üzere, tedavi edilmeyen hücreler için olana ( P <0.05) kıyasla MIC'in% 95 güven aralığı 100 ug / ml'nin üzerinde olduğu için berberinin düşük sitotoksisite gösterdiğini vurgulamak ilginçtir .

    TARTIŞMA
    Bu çalışmanın sonuçları, berberinin flukonazole dirençli Candida ve Cryptococcus neoformans suşlarına karşı antifungal aktiviteye sahip olduğunu göstermektedir . Bazı çalışmalara göre berberin, Candida suşlarına karşı bu çalışmanın bulguları ile uyumlu olarak önemli antifungal aktivite göstermiştir ( 15 , 38 ). Flukonazole dirençli Cryptococcus neoformans suşları için 16 μg / ml'lik bir MIC elde edildi . Bazı çalışmalar, örneğin, kullanılan berberin türevleri, bir 9 - O -butil-13- (4-izopropilbenzil) berberin, berberin karşı mantar önleyici aktiviteye sahip olduğu rapor etmiştir C neoformanssuşlar ve önemli MIC'ler elde etti ( 39 , 40 ).

    Suşlar, sitoflorometrik işaretleyici propidyum iyodür (PI) varlığında berberine maruz bırakıldığında, tedavi için kullanılan konsantrasyonlarda (MIC, 2 × MIC ve 4 × MIC). Dolayısıyla bu bulgu, berberinin hücre zarı hasarına ve hücre fonksiyonunun olası bozulmasına neden olduğunu göstermektedir. Veriler, Dhamgaye ve ark. ( 15 ), berberinin hücre zarı geçirgenliğinde artışa neden olarak zar bütünlüğünde bir kayba neden olabileceğini gösterdi. Flukonazole dirençli Candida hücrelerinde artan PI emilimi , berberin bileşiklerinin hücre ölümünü desteklediğinin bir göstergesidir, bu markörün yalnızca ölü hücrelerin nükleer DNA'sına bağlanabileceği düşünüldüğünde ( 41).

    Bu çalışmanın sonuçları aynı zamanda berberin ile tedavi edilen hücrelerin Δψm değişikliklerini desteklediğini ve berberinin mitokondriyal solunum fonksiyonunu etkileyebileceğini, Δψm parçalanmasına ve mitokondride rodamin 123 birikiminin olmamasına neden olabileceğini düşündürmektedir ( 42 ). Δψm'nin çökmesi, zarlarda geçici gözenek açıklıklarına ve mitokondriyal proapoptotik faktörlerin sitozole salınmasına neden olabilir ( 43 ). Xu vd. ( 44 ), flukonazol ve berberin ile tedavinin flukonazole dirençli Candida albicans'ta Δψm'de bir artışa neden olduğunu göstermiş ve bu artışın, ATP sentaz aktivitesi inhibe edildiğinde düşük ATP seviyesi ile birleştiğini düşündürmüştür.

    Apoptozun geç evresinde, DNA parçalanması gibi morfolojik değişiklikler, bu tip hücre ölümünün geç bir belirteci olarak kabul edilir ( 45 ). Böylelikle berberinin flukonazole dirençli Candida albicans hücrelerinde apoptotik mekanizmayı tetikleyip tetiklemediği araştırıldı.

    Kuyruklu yıldız testinin alkalin versiyonu (standart protokol), tek ve çift iplikli kırılmalar dahil olmak üzere hücreye verilen farklı DNA hasarını ölçmek için kullanılan hassas bir prosedürdür ( 46 ). Bu çalışmanın sonuçları, MIC, 2 × MIC ve 4 × MIC'de berberin ile muamele edilen hücrelerin DNA zincirlerinin toplam kırılmalar gösterdiğini ve artan berberin konsantrasyonları ile DNA zincir kırılmalarının daha önemli olduğunu gösterdi. DNA'daki oksidatif hasarı daha fazla değerlendirmek için, kuyruklu yıldız testinin alkalin versiyonu FPG varlığında gerçekleştirildi ( 27 , 47). Bu çalışmanın sonuçları, negatif kontrol (işlenmemiş hücreler) ile karşılaştırıldığında FPG enzimi ile muameleden sonra DNA hasarı indeksi olarak ifade edilen önemli DNA hasarının berberin ile tedaviden kaynaklandığını doğrulamaktadır.

    DNA hasarındaki artış, muhtemelen FPG enziminin DNA içindeki purin bazlarını (adenin ve guanin) tanıma kapasitesinden kaynaklanıyordu. Li vd. ( 14 ) berberinin, C. albicans üzerinde güçlü bir antifungal etkiye sahip olduğunu , hücre döngüsü durmasına ve DNA hasarına neden olduğunu gösterdi. Diğer çalışmalar da berberinin DNA'ya bağlanabileceğini, DNA replikasyonunu ve transkripsiyonunu ve hücre döngüsünü etkileyebileceğini ileri sürdü ( 48 , 49 ).

    DNA yoğunlaşması ve parçalanması, hücre ölümünde geri dönüşü olmayan adımları temsil eder ( 43 ). Apoptozun erken bir aşamada saptanması annexin V kullanılarak belirlenebilir. Ca2 + varlığında , bu işaretleyici apoptotik hücre zarlarında fosfatidilserine yüksek bir afinite ile bağlanır ( 43 ). Bununla birlikte, FITC-konjuge anneksin V ve PI ile çift boyama, erken apoptoz ve nekroz arasında ayrım yapılmasına izin verir ( 50 ). Bu çalışmada elde edilen verilere göre berberin, flukonazole dirençli C. albicans hücrelerinin apoptoz ile ölümüne neden olmaktadır .

    Hastanelerde biyofilm oluşumu büyük bir problemdir, çünkü konukçu dokuda biyokütle oluşturmanın yanı sıra, Candida türleri hastanede yatan hastalarda implante tıbbi cihazlarda da büyüyebilir ( 51 ). Candida biyofilmlerinin önemli bir özelliği, genetik materyalin biyofilm hücreleri arasında aktarılmasıyla elde edilebilen veya elde edilebilen antifungal ajanlara dirençtir ( 52 ), bu da yeni tedavileri gerekli kılar.

    Bu çalışmanın sonuçları, hem planktonik hücreleri hem de önceden oluşturulmuş biyofilm hücrelerini inhibe etmek için gerekli olan berberin konsantrasyonunun benzer olduğunu gösterdi. Bu, berberinin planktonik hücrelerin büyümesini azaltabileceğini ve sırasıyla 8 μg / ml ve 37.5 μg / ml konsantrasyonlarda önceden oluşturulmuş biyofilmlerdeki hücrelerin canlılığını inhibe edebileceğini gösterir. Bu bulgu önemlidir, çünkü biyofilmler sıklıkla geleneksel antifungal ajanlara karşı azalmış duyarlılıkla ilişkilidir.

    MTT testi kullanılarak gerçekleştirilen memeli L929 hücreleri için berberinin sitotoksisite testlerinde, berberin düşük seviyelerde sitotoksisite göstermiştir. Bu çalışmanın sonuçları Gu ve ark. ( 53 ): berberin, L929 hücrelerinin morfolojisini yalnızca 100 μg / ml'den yüksek konsantrasyonlarda daha da değiştirdi. Bu bağlamda, bu bileşiğin gösterdiği antimikrobiyal aktivite ve düşük sitotoksik potansiyel, yeni bir antimikrobiyal olarak geliştirilmesi için umut verici bir kimyasal bileşik olduğunu ortaya koymaktadır.

    Sonuç.
    Bitki ürünlerinin geliştirilmesiyle ilgili çalışmalar eksiktir, ancak bu çalışma, flukonazole dirençli suşların böyle bir fitop ürün olan berberin ile tedavisinin, plazma ve mitokondriyal zarların bütünlüğünde muhtemelen hücre DNA'sına yakın belirli bölgelerde etki gösteren değişiklikleri teşvik ettiğini göstermiştir. apoptoz nedeniyle ölüme yol açar. Çalışma ayrıca berberinin, in vitro olarak yetiştirilen flukonazole dirençli Candida tropicalis hücrelerinin oluşturduğu biyofilmlerin canlılığını azaltabileceğini gösterdi . Bu nedenle, antimikrobiyal aktivitesi nedeniyle berberin, antifungal özelliklere sahip umut verici bir molekül kaynağıdır.

    FİNANSMAN BEYANI
    Bu çalışma, Ulusal Teknolojik ve Bilimsel Gelişim Konseyi (CNPq), Yüksek Seviye veya Eğitim Personelinin İyileştirilmesi için Koordinasyon (CAPES / Brezilya) ve Bilimsel ve Teknolojik Gelişim için Ceara Destek Vakfı (FUNCAP) tarafından sağlanan hibe ve burslarla desteklenmiştir. / Ceara).

    REFERANSLAR
    1. Storti LR, Pasquale G, Scomparim R, Galastri AL, Alterthum F, Gambale W, Rodrigues Paula C. 2012. Candida spp. Brezilya, São Paulo eyaleti, Jundiaí Tıp Fakültesi Üniversite Hastanesinin Pediatri Ünitesindeki yatan hastalardan, çevreden ve sağlık pratisyenlerinden izole edilmiştir . Rev Soc Bras Med Trop 45 : 225–231. doi: 10.1590 / S0037-86822012000200017. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    2. Sardi JCO, Scorzoni L, Bernardi T, Fusco-Almeida AM, Mendes MJSG. 2013. Candida türleri: mevcut epidemiyoloji, patojenite, biyofilm oluşumu, doğal antifungal ürünler ve yeni tedavi seçenekleri . J Med Microbiol 62 : 10-24. doi: 10.1099 / jmm.0.045054-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    3. Arnold HM, Micek ST, Shorr AF, Zilberberg MD, Labelle AJ, Kothari S. 2010. Hastane kaynak kullanımı ve kandideminin uygunsuz tedavisinin maliyetleri . Farmakoterapi 30 : 361–368. doi: 10.1592 / phco.30.4.361. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    4. Nucci M, Queiroz-Telles F, Alvarado-Matute T, Tiraboschi IN, Cortes J, Zurita J. 2013. Latin Amerika'da kandidemi epidemiyolojisi: laboratuar tabanlı bir anket . PLoS One 8 : e59373. doi: 10.1371 / journal.pone.0059373. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
    5. Dünya Sağlık Örgütü. 2011. Hızlı tavsiye: HIV ile enfekte yetişkinler, ergenler ve çocuklarda kriptokokal hastalığın teşhisi, önlenmesi ve yönetimi . Dünya Sağlık Örgütü, Cenevre, İsviçre. [ Google Scholar ]
    6. Park BJ, Wannemuehler KA, Marston BJ, Govender N, Pappas PG, Chiller TM. 2009. HIV / AIDS ile yaşayan kişiler arasında kriptokokal menenjitin mevcut küresel yükünün tahmini . AIDS 23 : 525–530. doi: 10.1097 / QAD.0b013e328322ffac. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    7. Pfaller MA. 2012. Antifungal ilaç direnci: mekanizmalar, epidemiyoloji ve tedavi için sonuçlar . Am J Med 125 : S3 – S13. doi: 10.1016 / j.amjmed.2011.11.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    8. Zhang H, Gao A, Li F, Zhang G, Ho HI, Liao W. 2009. Candida albicans ilaç akış pompalarının doğal bir inhibitörü olan tetrandrinin etki mekanizması . Yakugaku Zasshi 129 : 623–630. doi: 10.1248 / yakushi.129.623. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    9. Misik V, Bezakova L, Malekova L, Kostalova D. 1995. Mahonia aquifolium'dan izole edilen protoberberin ve aporfin alkaloidlerin lipoksijenaz inhibisyonu ve antiantitoksina özellikleri . Planta Med 61 : 372–373. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
    10. Bezakova L, Misik V, Malekova L, Svajdlenka E, Kostalova D. 1996. Mahonia aquifolium'dan izole edilen bisbenzilizokunolin alkaloidlerin lipoksijenaz inhibisyonu ve antioksidan özellikleri . Pharmazie 51 : 758–761. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
    11. Chen J, Zhao H, Wang X, Lee FS, Yang H, Zheng L. 2008. Rhizoma coptidis'teki başlıca alkaloidlerin, farklı arkaplan elektrolitleri ile uçuş kütle spektrometresinin kapiler elektroforez-elektrosprey zamanı ile analizi . Elektroforez 29 : 2135–2147. doi: 10.1002 / elps.200700797. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    12. Tan W, Li Y, Chen M, Wang Y. 2011. Berberin hidroklorür: antikanser aktivitesi ve nanopartikülat dağıtım sistemi . Int J Nanotıp 6 : 1773–1777. doi: 10.2147 / IJN.S22683. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
    13. Iwazaki RS, Endo EH, Ueda-Nakamura T, Nakamura CV, Garcia LB, Filho BP. 2010. Berberinin in vitro antifungal aktivitesi ve flukonazol ile sinerjizmi . Antonie Van Leeuwenhoek 97 : 201–205. doi: 10.1007 / s10482-009-9394-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    14. Li DD, Xu Y, Zhang DZ, Quan H, Mylonakis E, Hu DD, Li MB, Zhao LX, Zhu LH, Wang Y, Jiang YY. 2013. Flukonazol, flukonazole dirençli Candida albicans'ı öldürmek için berberine yardımcı olur . Antimicrob Agents Chemother 57 : 6016–6027. doi: 10.1128 / AAC.00499-13. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
    15. Dhamgaye S, Devaux F, Vandeputte P, Khandelwal NK, Sanglard D, Mukhopadhyay G, Prasad R. 2014. Candida albicans'ta bitkisel antifungal alkaloid berberinin moleküler etki mekanizmaları . PLoS One 9 : e104554. doi: 10.1371 / journal.pone.0104554. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
    16. Warner SAJ. 1996. Genomik DNA izolasyonu ve lambda kütüphanesi yapımı , s 51-73. Olarak Foster GD, Twell D (ed), Bitki geni izolasyonu: prensipler ve uygulama . John Wiley & Sons, West Sussex, Birleşik Krallık. [ Google Scholar ]
    17. White T, Bruns T, Lee S, Taylor J. 1990. Filogenetik için mantar ribozomal RNA genlerinin amplifikasyonu ve doğrudan sekanslanması , s 315-322. Gelen Innis MA, Gefland DH, Sninsky JJ, beyaz TJ (ed), PCR protokollerine: yöntem ve uygulamalar için bir rehber . Academic Press, San Diego, CA. [ Google Scholar ]
    18. Sambrook J, Fritsch EF, Maniatis T. 1989. Moleküler klonlama: bir laboratuvar el kitabı , 2. baskı Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY. [ Google Scholar ]
    19. Ewing B, Green P. 1998. Phred kullanılarak otomatikleştirilmiş sıralayıcı izlerinin temel çağrısı. II. Hata olasılıkları . Genome Res 8 : 186–194. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
    20. Ewing B, Hillier L, Wendl MC, Green P. 1998. Phred kullanarak otomatik sıralayıcı izlerinin temel çağrısı. I. Doğruluk değerlendirmesi . Genome Res 8 : 175–185. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
    21. Gordon D, Abajian C, Green P. 1998. Consed: sekans tamamlama için grafiksel bir araç . Genome Res 8 : 195–202. doi: 10.1101 / gr.8.3.195. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    22. Santamaria M, Fosso B, Consiglio A, De Caro G, Grillo G, Licciulli F, Liuni S, Marzano M, Alonso-Alemany D, Valiente G, Pesole G. 2012. Metagenomikte taksonomik atama için referans veritabanları . Kısa Biyoinform 13 : 682–695. doi: 10.1093 / bib / bbs036. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    23. Keller A, Schleicher T, Schultz J, Müller T, Dandekar T, Wolf M. 2009. 5.8S-28S rRNA etkileşimi ve HMM tabanlı ITS2 notasyonu . Gene 430 : 50-57. doi: 10.1016 / j.gene.2008.10.012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    24. Altschul SF, Gish W, Miller W, Myers EW, Lipman DJ. 1990. Temel yerel hizalama arama aracı . J Mol Biol 215 : 403–410. doi: 10.1016 / S0022-2836 (05) 80360-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    25. Klinik ve Laboratuvar Standartları Enstitüsü. 2008. Mayaların et suyu seyreltme antifungal duyarlılık testi için referans yöntem . Onaylı standart M27-A3 . Klinik ve Laboratuvar Standartları Enstitüsü, Wayne, PA. [ Google Scholar ]
    26. Klinik ve Laboratuvar Standartları Enstitüsü. 2012. Mayaların et suyu seyreltme antifungal duyarlılık testi için referans yöntem; 4. bilgilendirme eki . CLSI belgesi M27-S4 . Klinik ve Laboratuvar Standartları Enstitüsü, Wayne, PA. [ Google Scholar ]
    27. Da Silva CR, De Andrade Neto JB, Sidrim JJC, Ângelo MRF, Magalhães HIF, Cavalcanti BC, Brilhante RSN, Macedo DS, De Moraes MO, Pinto Lobo MD, Grangeiro TB, Nobre Junior HV. 2013. Amiodaron ve flukonazolün flukonazole dirençli Candida tropicalis üzerindeki sinerjik etkileri . Antimicrob Agents Chemother 57 : 1691–1700. doi: 10.1128 / AAC.00966-12. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
    28. Da Silva CR, de Andrade Neto JB, de Sousa Campos R, Figueiredo NS, Sampaio LS, Magalhães HI, Cavalcanti BC, Gaspar DM, de Andrade GM, Lima IS, de Barros Viana GS, de Moraes MO, Lobo MD, Grangeiro TB, Nobre Júnior HV. 2014. Flavonoid kateşin, kersetin veya epigallokateşin gallatın flukonazol ile sinerjik etkisi, flukonazole dirençli Candida tropicalis'te apoptozu indükler . Antimicrob Agents Chemother 58 : 1468-1478. doi: 10.1128 / AAC.00651-13. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
    29. Andrade Neto JB, da Silva CR, Neta MAS, Campos RS, Siebra JT, Silva RA, Gaspar DM, Magalhães HI, de Moraes MO, Lobo MD, Grangeiro TB, Carvalho TS, Diogo EB, da Silva Júnior EN, Rodrigues FA, Cavalcanti BC, Júnior HV. 2014. Farklı Candida türlerinin flukonazole dirençli suşlarına karşı in vitro naftokuinoid bileşiklerin antifungal aktivitesi : Candida tropicalis üzerindeki etki mekanizmalarına özel bir vurgu . PLoS One 9 : e93698. doi: 10.1371 / journal.pone.0093698. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
    30. Andrade Neto JB, Silva CR, Campos RS, Nascimento FBSA, Freitas DD, Josino MAA, Andrade LND, Gonçalves TB, Mesquita JRL, Magalhães HIF, Rodrigues FAR, Gaspar DM, Moraes MO, Lobo MDP, Moreno FBMB, Grangeiro TB , Gomes AOCV, Nascente LC, Romeiro LAS, Cavalcanti BC, Nobre Júnior HV. 2015. Piperonal nitro türevlerinin Candida türleri üzerindeki etkileri: flukonazole dirençli suşlara karşı antifungal aktivite, oksidatif DNA hasarı ile ilişkilidir . Int J Curr Microbiol Appl Sci 4 : 777–792. [ Google Scholar ]
    31. Miloshev G, Mihaylov I, Anachkova B. 2002. Tek hücreli elektroforezin maya hücrelerine uygulanması . Mutat Res 513 : 69–74. doi: 10.1016 / S1383-5718 (01) 00286-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    32. Pinkerton DM, Banwell MG, Garson MJ, Kumar N, De Moraes MO, Cavalcanti BC, Barros FWA, Pessoa C. 2010. Sentetik olarak türetilmiş tambjamin C ve EJ, BE-18591'in antimikrobiyal ve sitotoksik aktiviteleri ve deniz bakterisi Pseudoalteromonas tunicate . Chem Biodivers 7 : 1311–1324. doi: 10.1002 / cbdv.201000030. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    33. Collins AR. 2004. DNA hasarı ve onarımı için kuyruklu yıldız testi: ilkeler, uygulamalar ve sınırlamalar . Mol Biotechnol 26 : 249–261. doi: 10.1385 / MB: 26: 3: 249. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    34. Pierce CG, Uppuluri P, Tristan AR, Wormley FL Jr, Mowat E, Ramage G, Lopez-Ribot JL. 2008. Mantar biyofilmlerinin oluşumu ve antifungal duyarlılık testine uygulanması için basit ve tekrarlanabilir 96 kuyulu plaka tabanlı bir yöntem . Nat Protoc 3 : 1494–1500. doi: 10.1038 / nprot.2008.141. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
    35. Hawser SP, Douglas LJ. 1994. İn vitro kateter materyallerinin yüzeyinde Candida türleri tarafından biyofilm oluşumu . Infect Immun 62 : 915–921. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
    36. Rajput SB, Karuppayil SM. 2013. Acorus calamus rizomunun aktif bir prensibi olan β-Asarone, Candida albicans'ta morfogenezi, biyofilm oluşumunu ve ergosterol biyosentezini inhibe eder . Phytomedicine 20 : 139-142. doi: 10.1016 / j.phymed.2012.09.029. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    37. Cavalcanti BC, Bezerra DP, Magalhães HI, Moraes MO, Lima MA, Silveira ER, Câmara CA, Rao VS, Pessoa C, Costa-Lotufo LV. 2009. Kauren-19-oik asit, DNA hasarını ve ardından insan lösemi hücrelerinde apoptozu indükledi . J Appl Toxicol 29 : 560–568. doi: 10.1002 / jat.1439. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    38. Zhao M, Zhou ZT, Zhang WD. 2006. Radyoterapi veya kemoterapi ile baş ve boyun kanseri hastalarından izole edilen oral Candida'nın antifungal duyarlılık testi ve antifungal geleneksel Çin ilaçları taraması . Hua Xi Kou Qiang Yi Xue Za Zhi 24 : 131–134. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
    39. Park KD, Cho SJ, Moon JS, Kim SU. 2010. 13- (4-izopropilbenzil) berberin türevlerinin yeni bir serisinin sentezi ve antifungal aktivitesi . Bioorg Med Chem Lett 20 : 6551-6554. doi: 10.1016 / j.bmcl.2010.09.045. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    40. Bang S, Kwon H, Hwang HS, Park KD, Kim SU, Bahn YS. 2014. 9- O -Butil-13- (4-izopropilbenzil) berberin, KR-72, gen ekspresyonunu düzenleyerek Cryptococcus neoformans büyümesini inhibe eden güçlü bir antifungal ajandır . PLoS One 9 : e109863. doi: 10.1371 / journal.pone.0109863. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
    41. Xu C, Wang J, Gao Y, Lin H, Du L, Yang S, Long S, She Z, Cai X, Zhou S, Lu Y. 2010. Anthracenedion bileşiği bostrycin, Saccharomyces cerevisiae mayasında mitokondri aracılı apoptozu indükler. . FEMS Yeast Res 10 : 297–308. doi: 10.1111 / j.1567-1364.2010.00615.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    42. Ludovico P, Sansonetty F, Côrte-Real M. 2001. Akış sitometrisi ile maya hücre popülasyonlarında mitokondriyal membran potansiyelinin değerlendirilmesi . Mikrobiyoloji 147 : 3335–3343. doi: 10.1099 / 00221287-147-12-3335. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    43. Hwang I, Lee J, Jin HG, Woo ER, Lee DG. 2012. Amentoflavone, mitokondriyal disfonksiyonu uyarır ve Candida albicans'ta apoptotik hücre ölümüne neden olur . Mycopathologia 173 : 207–218. doi: 10.1007 / s11046-011-9503-x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    44. Xu Y, Wang Y, Yan L, Liang RM, Dai DD, Tang RJ, Gao PH, Jiang YY. 2009. Proteomik analiz, flukonazole dirençli Candida albicans'a karşı flukonazol ve berberinin sinerjik bir mekanizmasını ortaya koymaktadır: endojen ROS artışı . J Proteome Res 8 : 5296–5304. doi: 10.1021 / pr9005074. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    45. Schiller M, Blank N, Heyder P, Herrmann M, Gaipl US, Kalden JR, Lorenz HM. 2005. Primer insan kan hücrelerinde ve çeşitli tümör hücre hatlarında spermin metabolitleri tarafından apoptoz indüksiyonu . Apoptoz 10 : 1151–1162. doi: 10.1007 / s10495-005-1188-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    46. Burlinson B, Tice RR, Speit G, Agurell E, Brendler-Schwaab SY, Collins AR, Escobar P, Honma M, Kumaravel TS, Nakajima M, Sasaki YF, Thybaud V, Uno Y, Vasquez M, Hartmann A. 2007 . Genotoksitisi Test Dördüncü Uluslararası çalışma Grubu: sonuçları in vivo kuyruklu yıldız tahlil çalışma grubu . Mutat Res 627 : 31–35. doi: 10.1016 / j.mrgentox.2006.08.011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    47. Cavalcanti BC, Barros FW, Cabral IO, Ferreira JR, Magalhaes HI, Junior HV, Da Silva Junior EN, De Abreu FC, Costa CO, Goulart MO, Moraes MO, Pessoa C. 2011. Nor-betalapachonein insanının preklinik genotoksikolojisi kültürlenmiş lenfositler ve Çin hamsteri akciğer fibroblastları . Chem Res Toxicol 24 : 1560–1574. doi: 10.1021 / tx200180y. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    48. Bhadra K, Kumar GS. 2011. Nükleik asit bağlanma izokinolin alkaloidlerinin terapötik potansiyeli: ilaç tasarımı için bağlanma yönleri ve etkileri . Med Res Rev 31 : 821–862. doi: 10.1002 / med.20202. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    49. Yadav RC, Kumar GS, Bhadra K, Giri P, Sinha R, Pal S, Maiti M. 2005. Berberine, güçlü bir polirboadenilik asit bağlayıcı bitki alkaloidi: spektroskopik, viskometrik ve termodinamik çalışma . Bioorg Med Chem 13 : 165-174. doi: 10.1016 / j.bmc.2004.09.045. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    50. Kojic EM, Darouiche RO. 2004. Tıbbi cihazların Candida enfeksiyonları . Clin Microbiol Rev 17 : 255–267. doi: 10.1128 / CMR.17.2.255-267.2004. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
    51. Eisenberg, T, Carmona-Gutierrez D Buttner, S, Tavernarakis N, Madeo F. 2010. mayada Nekroz . Apoptoz 15 : 257–268. doi: 10.1007 / s10495-009-0453-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
    52. Fanning S, Mitchell AP. 2012. Mantar biyofilmleri . PLoS Pathog 8 : e1002585. doi: 10.1371 / journal.ppat.1002585. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
    53. Gu M, Xu J, Han C, Kang Y, Liu T, He Y, Huang Y, Liu C. 2015. Berberinin L929 murin fibroblast hücrelerinde hücre döngüsü, DNA, reaktif oksijen türleri ve apoptoz üzerindeki etkileri . Kanıta Dayalı Tamamlayıcı Alternat Med 2015 : 796306. doi: 10.1155 / 2015/796306. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

    <iframe width="640" height="360" src="https://www.youtube.com/embed/5aLzjmUX-AU" frameborder="0" allowfullscreen></iframe>

    Yorum yap


    • #3
      Metformin birkaç yüzyıl boyunca glikoz düşürücü bir ilaç olarak kullanılmaktadır ve şimdi tip 2 diyabetes mellitus (T2DM) için ilk basamak bir ilaçtır. AMP ile aktifleştirilen protein kinazı (AMPK) aktive ettiği ve kanser riskini azalttığı keşfinden beri metformin büyük ilgi gördü. Berberis vulgaris L.'den (kök) ekstrakte edilen başka bir ilaç, berberin, ishalin tedavisinde eski bir bitkisel ilaçtı. Devam eden deneysel ve klinik çalışmalar, berberinin glikoz ve lipit homeostazı, kanser büyümesi ve inflamasyonun düzenlenmesinde büyük potansiyelini aydınlatmıştır. Ayrıca, berberinin lipit düşürücü etkisi, geleneksel lipit ilaçlarıyla karşılaştırılabilir, ancak düşük toksisiteye sahiptir. Bu nedenle, berberinin faydalı etkilerini terapötik uygulamaya dönüştürmenin tam zamanı. Metformin ve berberin, farklı yapıya rağmen eylemlerde birçok özelliği paylaşır ve her ikisi de T2DM, obezite, kalp hastalıkları, tümör ve iltihap tedavisinde mükemmel ilaçlar olabilir. Bu bozukluklar sıklıkla bağlantılı olduğundan ve iki ilaç tarafından hedeflenebilecek ortak patojenik faktörleri içerdiğinden, eylemlerini anlamak bize klinik kullanımlarının genişlemesi için mantık verebilir.

      Metforminin keşfi 17. yüzyıla kadar uzanmaktadır. Fransız leylak olarak da bilinen Galega officinalis L., ortaçağda diyabetin neden olduğu yoğun idrara çıkmayı gidermek için bitkisel bir ilaç olarak kullanılmıştır. Guanidler, üç biguanid, metformin, fenformn ve buformin gelişimine yol açan, Fransız leylak ve kan glikozunu düşürmede temel bileşikler bakımından zengindir (Şekil 1). Bunlar arasında düşük toksisitesi nedeniyle metforminin en yararlı ilaç olduğu bulunmuştur. İlk olarak 1922'de sentezlendi, ancak 1950'lere kadar Avrupa'da diyabet tedavisi için ve 1994'te ABD'de FDA tarafından onaylandı. Fenformin ve buformin, 1970'lerde yüksek laktik asidoz sıklığı ve artan mortalite gibi dayanılmaz yan etkiler nedeniyle terk edildi. Birleşik Krallık Prospektif Diyabet Çalışması (UKPDS), metforminin T2DM'li hastalarda makrovasküler komplikasyonları azaltan tek oral anti-hiperglisemik ajan olduğunu ortaya koymuştur. İleri klinik araştırmalar ve uygulama, T2DM için ilk basamak ilaç olarak önerilmiştir. Ayrıca, obezite ve tümör gibi diğer hastalıkların tedavisine genişletilmiştir.





      Berberine, MÖ 3000 civarında Çin ve Ayurveda tıbbında kullanılmıştır (Şekil 1). Bitki kızamık (berberis vulgaris) ishal ve dizanteri tedavisinde bitkisel bir ilaçtı. Daha sonra bileşenleri çıkarıldı, aralarında berberin en aktif alkaloiddi. Berberine, protoberberinlerin yapısal sınıfına aittir ve Hydrastis Canadensis L., Coptis chinensis Franch, Arcangelisia flava (L.) Meer., B. aquifolium Pursh dahil olmak üzere diğer bitki türlerinin kabuklarında da bulunur. ve B. aristata D.C. ancak berberinin ekstraksiyon saflığı bitkiler arasında değişmektedir. Bugüne kadar, berberin diyare, dizanteri, stomatit ve karaciğer iltihabı için klinik olmayan reçetesiz bir ilaç olarak kullanılmaktadır. Özellikle T2DM, lipit metabolizması ve tümör üzerindeki diğer farmakolojik ve terapötik etkilerini çözmek için çok sayıda araştırma yapılmıştır.

      Günümüzde diyabet, komplikasyonların neden olduğu artan yaygınlık, morbidite ve mortalite nedeniyle en yaygın halk sağlığı sorunlarından biri haline gelmiştir. Düşük toksisiteye sahip etkili ajanları tanımlamak için muazzam miktarda çaba sarf edilmiştir. Birçok çalışma, berberinin metformine benzer şekilde hipoglisemik eylemler yaptığını göstermesine rağmen, diyabet tedavisinde yaygın olarak kullanılmamıştır. Ayrıca, her iki ilacın obezite ve tümör yönetimindeki potansiyelleri birçok araştırma ilgisini çekmiştir. Bu nedenle, bu derlemede, eylemlerinin mekanizmaları üzerine yapılan çalışmalardaki son gelişmeleri özetleyeceğiz ve diyabet, obezite, kardiyovasküler hastalıklar ve tümörler ve ayrıca iltihap gibi yaygın ve birbirine bağlı hastalıkların tedavisinde faydalarını karşılaştıracağız.

      Diabetes mellitus kronik, ilerleyici bir metabolik bozukluktur. Tip 2 diabetes mellitus (T1DM) ve tip 2 diabetes mellitus (T2DM) olmak üzere iki kategori vardır; bunların T2DM neredeyse% 90'ı içerir. T1DM, cells hücrelerinin tahrip olmasına yol açan erken başlangıçlı bir otoimmün hastalık olmasına rağmen, T2DM erken evrelerde karaciğer, kas ve yağda insülin direnci ve nihayetinde insüline bağımlı olmayan diyabetes mellitus olarak karakterize edilen β hücre yetmezliği gösterir. (NIDDM). T2DM'nin ilerlemesi genetik ve çevresel faktörlere atfedilen insülin direncinden başlar. İlk olarak insülin etkisindeki bozukluklar, kan şekeri homeostazını sürdürmek için hiperinsülinemi ile sonuçlanan artan insülin sekresyonu ile telafi edilebilir. Β hücrelerinin salgılama fonksiyonu daha fazla azalan insülin duyarlılığını telafi edinceye kadar, açık T2DM gelişir. Karaciğerde, insülin direnci, insülin varlığına bakılmaksızın, açlık durumunda aşırı glikoz üretimi (glukoneogenez) ve yemekten sonra bozulmuş glikoz alımıyla kendini gösterir, kasta ise, insülin direnci, hepsi postprandiyal hiperglisemiye yol açan azalmış glikoz alımını gösterir. Karaciğer, kas ve p hücrelerine başlangıçta T2DM'nin triumvirate denirdi ve geleneksel tedavilerin hedefleridir. Daha sonraki çalışmalar yağ, beyin, pankreas a-hücreleri, bağırsak hücreleri ve böbreğin de T2DM'nin ilerlemesinde önemli roller oynadığına dair kanıtlar sağlamıştır.

      Metformin hepatik glikoz üretimini baskılar ve kas ve yağda glikoz alımını uyarır, bu da hiperglisemi ve hiperlipideminin düzelmesine ve alkolsüz yağ karaciğer hastalığının (NAFLD) hafifletilmesine neden olur. Periferal dokularda insülin duyarlılığını artırmaya ek olarak, metformin β-adacıkları insülin sekresyonunu düzeltmek için lipotoksisite ve glukotoksisiteye karşı koruyabilir. Tanımlanan metforminin ilk hedefi 5′-AMP ile aktive edilmiş protein kinazdır (AMPK), ancak bazı etkilerin AMPK'dan bağımsız mekanizmalara aracılık ettiği bildirilmektedir.

      Berberinin T2DM üzerindeki etkileri ilk olarak 1986'da bildirilmiştir. Yin ve arkadaşları berberin ve metforminin etkilerini karşılaştırmışlardır. Üç aylık bir çalışmada 36 T2DM hastasına rasgele berberin veya metformin verildi. Berberinin hipoglisemik etkisinin metformin ile karşılaştırılabilir olduğu bulunmuştur. Deneme sonunda hemoglobin A1c (HbA1c), açlık ve postprandiyal glikoz seviyesi sırasıyla% 7.5,% 6.9 ve% 11.1 azaldı. Zhang ve ark.'nın bir klinik çalışmasında benzer bulgular bildirilmiştir. 21 klinik çalışmanın meta-analizi, berberinin T2DM, hiperlipidemi ve hipertansiyon üzerinde diğer terapötik rejimlerle karşılaştırılabilir terapötik etkilere sahip olduğunu ortaya koymuştur. Çalışmalar, metformine benzer şekilde berberinin, AMPK, MAPK, PKC, PPARa, PPARy dahil olmak üzere çeşitli efektörleri düzenleyerek işlevlerini yerine getirdiğini göstermiştir. Dikkat çekici olmak gerekirse, AMPK'nın aktivasyonu ile berberin, kas, karaciğer ve yağda glikoz alımını uyarabilir ve glukoneojenik enzimlerin (fosfoenolpiruvat karboksil kinaz ve glukoz-6-fosfataz) aşağı regülasyonu ile karaciğerdeki glukoneogenezi inhibe edebilir.

      Metforminin vücut ağırlığı ve NAFLD üzerindeki etkisi, sonuçsuz sonuçlar veren bir dizi çalışmada değerlendirilmiştir. T2MD ve obezitesi olan hastalar üzerinde yapılan 10 yıllık bir takip çalışması, metformin ile tedavi edilen gruplarda plaseboya kıyasla hafif vücut ağırlığı kaybı olduğunu göstermiştir. Bununla birlikte Seifarth ve arkadaşları, T2DM'siz obez bireylerde vücut ağırlığında azalma olduğunu göstermiş, bu süre zarfında metformin ile 6 ay boyunca tedavi ortalama 5.8 ± 7.0 kg kilo kaybına neden olmuşken, tedavi edilmemiş kontrol grubu ortalama 0.8 ± 3.5kg kazanmıştır. Le ve Lomba metforminin vücut ağırlığı ve NAFLD / NASH üzerindeki etkisi üzerine yapılan sekiz çalışmanın sonuçlarını özetlediler ve tutarlı sonuçlar göstermediler (% 50 ila% 50 oran önemi ve önemsizliği ile). deneysel tasarımlar.

      Berberinin, adipognez ve lipogenezin aşağı regülasyonu ile obeziteyi tedavi etmek için potansiyel bir ilaç olduğu gösterilmiştir. Berberin ile tedavi edilen farelerin büzülmüş adipositler içerdiği bulunmuştur. Bu anti-obez aktivite, berberinin 3T3-L1 adipositlerinde lipit damlacıklarının boyutlarını ve sayısını önemli ölçüde azalttığı bulgusu ile tutarlıdır. Berberine, uzun süreli vücut ağırlığı kaybetme etkisini, adipositlerde trigliseritlerin bazal lipoliz durumunu artıran AMPK aracılı ATGL ekspresyonunu arttırarak uygular. Ek olarak, berberin, preadipositlerin çoğalması ve farklılaşması üzerinde engelleyici bir etki gösterir. PPARy, adipogenezin önemli bir transkripsiyon faktörüdür ve berberin, PPARy ve C / EBPa yoluyla adiposit farklılaşmasını inhibe eder.

      Berberine'nin HepG2 hücrelerinde, bir insan hepatom hücre çizgisinde ve primer hepatositlerde kolesterol ve trigliserit sentezini inhibe ettiği bildirilmiştir. Berberinin NAFLD üzerindeki inhibe edici etkisine dair kanıtlar, yağ diyetiyle indüklenen kemirgen hayvan modellerinden gelmektedir. İnsanlarda berberinin NAFLD üzerindeki koruyucu etkisini gösteren doğrudan bir kanıt yoktur, ancak dolaylı bir klinik araştırma, berberin desteğinin T2DM'li hastalarda alanin ve aspartat transaminaz düzeylerini düşürdüğü için NAFLD'yi baskılayabildiğini göstermektedir.

      Kardiyovasküler hastalık (KVH) mortalite için önemli bir faktör olan T2DM'nin en ciddi komplikasyonlarından biri haline gelmiştir. Bu nedenle, T2DM'li hastalar için kardiyovasküler koruma son derece önemlidir. 1998'de UKPDS, metformin monoterapisinin aşırı kilolu T2DM hastalarında düşük KVH riski ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Çalışmalar metforminin, vücuttaki serbest yağ asidi, trigliserit ve çözünür vasküler hücre adezyon molekülü-1 (sVCAM-1) düzeylerini önemli ölçüde azalttığını göstermiştir; 7 yıllık bir takip çalışmasında Xu ve ark., Metforminin metabolit profilleri ve LDL kolesterol (LDL-c) üzerindeki etkilerini değerlendirmiştir. Sonuçlar metformin ile tedavi edilen T2DM hastalarında diğer gruplara kıyasla daha düşük kan LDL-c seviyesi olduğunu ortaya koydu. Hiperlipideminin, özellikle LDL-c'nin, koroner kalp hastalıkları için bir risk faktörü olduğu kanıtlanmıştır. Bu nedenle metformin, T2DM ile komplike olan koroner kalp hastalıkları riskini azaltabilir.

      Berberinin KVH üzerindeki yararlı etkilerinin belgelenmesi 1980'lere dayanmaktadır. Digitalis ve diüretiklere dirençli kalp yetmezliği olan 12 hastada intravenöz berberin infüzyonu periferik dirençte akut bir azalmaya ve kalp indeksinde artışa neden oldu. Bu bulgu araştırmacıların çıkarlarına ilham verdi. Berberinin ilk olarak LDLR gen ekspresyonunu ve LDLR mRNA'nın stabilitesini düzenleyerek ve böylece LDLR aracılı karaciğer klerensini artırarak CVD için bir risk faktörü olan LDL-c'yi düşürdüğü bildirilmiştir. Başka bir çalışma, statin intoleransı olan yaşlı hiperkolesterolemik hastalarda, berberinin hiperkolesterolemi ve plazma LDL-c düzeylerini düzeltebildiğini göstermiştir.

      Mekanizma ile ilgili olarak, berberinin LDLR'yi çeviri sonrası bir seviyede modüle ettiği bildirilmiştir. HepG2 hücrelerinde berberin, LDLR'nin bir doğa inhibitörü olan proprotein konvertaz subtilisin / keksin tip 9'un (PCSK9) kritik bir transkripsiyon aktivatörü olan hepatosit nükleer faktörünün (HNF1a) ubikuitinasyonu ve bozulmasına neden olur. PCSK9, LDLR'nin hücre dışı alanına bağlanır ve bozulmasına neden olur. Böylece, LDLR, PCSK9 ekspresyonunun azalması sonucunda aktive edilir. Ek olarak, berberin bağırsak emilimini, kolesterol alımını ve enterositin sekresyonunu inhibe ederek kan kolesterol seviyelerini düşürür. Berberinin amfipatik özelliği, bağırsak lümenindeki kolesterol mikellarizasyonuna müdahale ederek emilimi azaltır. Miseller üzerindeki etkiye benzer şekilde, bu fiziksel-kimyasal özellik enterosit membran ile etkileşime girerek kolesterol misellerinin geçirgenliğini azaltabilir ve daha sonra kolesterol alımını sağlayabilir. Enterositlere giren miselleri takiben, yeniden esterleştirme aşaması da engellenir, çünkü berberin, Asetil-CoA asetiltransferaz 2'nin gen ekspresyonunu aşağı doğru düzenler, bu da kolesterolün enterositlerden lenfatiklere salgılanmasının azalmasına yol açar. Bu sonuçlar berberin ile beslenen sıçanlarda toplam plazma kolesterol, LDL-c ve diyet kolesterol emilim oranlarının sırasıyla% 31,% 36 ve% 45 azaldığı gözlemlerine uygundur. Her şeyden önce, düşük toksisitesi ve statinler gibi ilaçlarla eşleşmesi nedeniyle berberin sesinin konvansiyonel lipit düşürücü ilaçlardan daha cazip etkisi hiperlipidemik hastaların terapötik etkinliğini ve yaşam kalitesini artırabilir.

      Metforminin tümör üzerindeki etkileri son on yıl boyunca sıcak bir konu olarak ortaya çıkmıştır. İlk seminal rapor, metformin alan T2DM hastalarında tümör insidansı üzerine retrospektif bir incelemedir ve bu da tümör tümör başlangıçlarında% 30 azalma olduğunu gösterir. Akciğer kanseri, pankreas kanseri ve meme kanseri gibi kanserli T2DM hastaları, metformin hipoglisemik bir ilaç olarak kullanıldığında daha iyi prognoz gösterdi. Çok sayıda in vitro çalışma, metforminin çeşitli mekanizmalar yoluyla tümör hücresi büyümesini inhibe ettiğini göstermiştir. Burada, AMPK, metforminin tümör baskılayıcı etkisine aracılık etmede önemli bir rol oynamaktadır. İlk olarak, aktivasyon döngüsünde Thr-172'yi fosforile eden AMPK'nin baskın bir yukarı akış kinazı olan karaciğer kinaz B1 (LKB1), bir tümör baskılayıcıdır. LKB1'in fonksiyon kaybı mutasyonları birçok kanser türünde bulunmuştur veya geni mutasyona uğramazsa hipermetillenmiştir ve bastırılmıştır. LKB1 metformin tarafından doğrudan etkinleştirilmemesine rağmen, AMPK'nın maksimum aktivasyonu için gereklidir. Bu haliyle, metforminin anti-proliferatif etkisi LKB1 olmayan tümör / hücrelerde tehlikeye girmektedir (Şekil 2) . Ayrıca metforminin, LKB1'in sitoplazmik translokasyonunu indüklediği ve AMPK aktivasyonunu arttırdığı bildirilmiştir. İkincisi, AMPK yolu, biri rapamisinin (mTOR) memeli hedefi olan, tümörü teşvik eden birçok anahtar sinyal yolunu hedefler. mTOR, protein translasyonunu ve hücre döngüsü ilerlemesini düzenleyen önemli bir protein kinazdır. Bu kinaz, mTOR kompleksi 1'i (mTORC1) oluşturmak için raptor gibi yardımcı proteinlerle bağlanır. Beyinde zenginleştirilmiş GTP'ye bağlı Ras homologu (Rheb), tüberoskleroz kompleksi 1 (TSC1) ve tüberoskleroz kompleksi 2 (TSC2) tarafından inhibe edilen gerekli bir mTOR aktivatörüdür. Bu iki protein, Rheb'e özgü bir GTPaz aktive edici protein (GAP) oluşturur. Akt aktive edilmiş tümör hücrelerinde, TSC2 fosforilasyon ile inhibe edilir, bu da Rheb-GTP ve mTOR aktivasyonunda bir artışa yol açar. AMPK, mTOR'u temel olarak iki mekanizma, TSC2'nin fosforilasyonu ve aktivasyonu ve Raptor'un fosforilasyonu ve inhibisyonu yoluyla inhibe eder. Ek olarak, hücre büyümesinde rol oynayan AMPK efektör proteinleri uzun bir listeye yükselmiştir. Bu nedenle, metformin ile LKB1 / AMPK yolunun aktivasyonu tümör tedavisi için anlamlı bir strateji sunar.



      Şekil 2: Metformin ve berberin tarafından tümör supresyonunun altında yatan temsili mekanizmalar. (1) LKB1 / AMPK / mTORC1 ekseni. PI3K / Akt, TSC1 / TSC2'yi inhibe ederek Rheb-GTP ve mTOR aktivasyonunda artışa neden olur. Metformin AMP seviyelerini arttırır ve böylece AMPK'nin T172'nin LKB1 fosforilasyonu yoluyla aktivasyonunu teşvik eder; (2) Hem metformin hem de berberin EMT'yi zayıflatabilir. Ek olarak, berberin, metformine benzer bir mekanizma ile hücresel fonksiyonları yerine getirmek için AMPK'yı aktive eder.

      Aynı şekilde, berberinin antitümör aktivitesi de giderek daha ilginç hale geldi. Şimdiye kadar PubMed'de “berberine ve kanser” girerek 600'den fazla yayın var. Berberinin, göğüs kanseri, mide kanseri, melanom ve hepatom dahil olmak üzere çok sayıda tümör tipinde hücre proliferasyonunu, metastazını ve anjiyogenezi baskılayarak çoklu yollardan antitümör etkileri gösterdiği gösterilmiştir. Yu ve arkadaşlarının çalışmaları, berberinin epitelyal mezenkimal geçişi (EMT) tersine çevirebildiğini ve fare melanom B16 hücrelerinin invazyonunu ve migrasyonunu sırasıyla% 50.5 ve% 67.53 baskıladığını göstermiştir. Berberine, fosforile PI3K (p-PI3K), p-AKT ve RARa seviyelerini düşürürken RARy, RARγ ve epitelyal işaretleyici E-kaderin seviyesini arttırır. RARa / y ve PI3K / AKT sinyal yolunun düzenlenmesi yoluyla berberin, sadece cerrahi ile iyileştirilemeyen metastatik melanom için bir adjuvan terapötik ajan olarak kullanılabilir. Benzer terapötik potansiyel üçlü negatif bazal benzeri meme kanserlerinde, çoğu malign meme kanseri alt tipinde önerilmektedir. Berberine, hücre göçüne aracılık eden ve yükseklik seviyesi kötü patolojik evre ile ilişkili olan vazodilatörle uyarılan fosfoproteini hedefleyebilir. EMT ve kanser metastazının inhibe edilmesindeki olası rol açısından berberin ve metforminin benzer etkileri olduğu görülmektedir.

      Günümüzde bağışıklığın düzensizliğinin diyabet, obezite, kardiyovasküler hastalıklar ve kanserde rol oynadığı kabul edilmektedir. Sitokinlerin salgılandığı makrofajlar ve nötrofiller gibi bağışıklık hücrelerinin etkilenen dokulara infiltrasyonu, hastalıkların patogenezinde önemli roller oynar. Berberinin anti-enflamatuar etkisi uzun tarih boyunca kabul edilmiştir. Güncel araştırmalar, berberinin, transkripsiyonlarını düzenleyerek ve dolayısıyla pro-enflamatuar sitokin kaynaklı bağırsak epitel hasarının, esas olarak AMPK aktivasyonu ve transkripsiyon faktörü aktivatör proteinin 1 inhibisyonu yoluyla iyileştirilerek bağırsak lümenindeki anti-enflamatuar aktiviteleri uyguladığını ortaya koymuştur ( AP1) ve NF-[B. Örneğin, berberin, bağırsak bağırsak hastalığı (IBD) ve ülseratif kolitin polimorfonükleer nötrofil infiltrasyonundan sorumlu olan interlökin-8'in (IL-8) mukozal üretimini inhibe eder. Metforminde de benzer etkiler gözlenmiştir. Koh ve arkadaşlarının çalışması, metforminin bağırsak epitel hücrelerinde NF-KB aktivasyonunu inhibe ettiğini ve kolite bağlı karsinogenezi iyileştirdiğini göstermektedir. IBD, kolit ve Crohn hastalığı, enfeksiyon veya otoimmün düzensizliğin neden olduğu kronik inflamasyon ile karakterizedir ve bu da kanser riskinin artmasına neden olur. Ayrıca, tümör dokularına makrofaj infiltrasyonunun tümör oluşumu ve tümör ilerlemesinde rol oynadığı gösterilmiştir. Yukarıda belirtilen anti-tümör aktiviteleri ışığında, berberin veya metformin ile aynı anda inflamasyon ve kanserin tedavisi daha iyi bir prognoz verebilir ve yeni bir araştırma alanına işaret edebilir.

      Obezite ile ilişkili insülin direnci ve β hücre disfonksiyonu ciddi inflamasyona neden olabilir. AMPK'nin aktivasyonu yoluyla berberin, yüksek yağlı diyetin neden olduğu yağ dokusunda antienflamatuar bir etki gösterebilir. Obeziteye, CD11c + makrofajlarının veya yağ dokusu makrofajlarının (ATM) ve nötrofillerin infiltrasyonu ile karakterize, düşük dereceli bir kronik inflamasyon durumu eşlik eder. ATM'den salınan temel iltihaplı sitokinler olarak IL-1p ve IL-18, obezite ile ilişkili insülin direncine katkıda bulunur. Berberine, makrofajdaki otofajik seviyeleri düzenleyerek ve CD11c + popülasyonunu azaltmak için ATM fenotipik anahtarını inhibe ederek insülin duyarlılığını artırır. Benzer şekilde metformin, makrofajlarda NF-κB aktivasyonunun inhibisyonu yoluyla nitrik oksit, prostaglandin E2 ve proenflamatuar sitokinlerin (IL-1β, IL-6 ve tümör nekroz faktörü (TNF) -α) üretimini azaltabilir. Berberin ve metforminin iltihap önleyici etkileri hastalıkların ilerlemesini engelleyerek hastalar için daha iyi sonuçlar verir.

      Metforminin ilk olarak AMPK aktivasyonu yoluyla işlevini yerine getirdiği bildirilmiştir. Bu, mitokondriyal solunum zincirindeki kompleks I'in inhibisyonu yoluyla meydana gelir ve AMP / ATP oranında bir artışa yol açar ve böylece AMP'nin AMPK'yi bağlamasına ve aktive etmesine izin verir. Bununla birlikte, bazı durumlarda, bu görüşe iki gözlemle itiraz edilmiştir. Birincisi, LKB1'in hepatik ablasyonu metforminin hepatik glukoneogenez üzerindeki inhibitör etkisini ortadan kaldırmaz. İkincisi, in vitro çalışmalar AMPK'nın aktivasyonu için gerekli olan metformin konsantrasyonunun hepatositlerde akut glukoneogenez inhibisyonundan daha fazla olduğunu ortaya koymuştur. Bu bulgular hepatik glukoneogenezin inhibisyonunun altında yatan mekanizmanın incelenmesine yol açmıştır. Böylece, Madiraju ve arkadaşları, metforminin mitokondriyal gliserol-3-fosfat dehidrogenazı inhibe ettiğini, mitokondriyal ve sitoplazmik redoks durumlarında ve glikoz sentezinde değişikliklere yol açtığını göstermişlerdir. Bu AMPK aktivasyonundan bağımsız olarak gerçekleşir. Ek olarak, AMP ilaçlı adenilat siklazın inhibisyonu gibi diğer mekanizmalar tanımlanmıştır; bu, metforminin AMPK'dan bağımsız bir eylem olan karaciğerde glukagon kaynaklı glikoz üretimini inhibe ettiği bir mekanizmadır. Hangi mekanizmanın hüküm sürdüğü muhtemelen belirli dokuların veya hücrelerin bağlamına ve işlevine bağlıdır. Glukoneogenez hepatositlerden başka hücrelerde önemsiz olduğundan, metforminin diğer birçok etkisine hala bu hücrelerde AMPK aracılık eder.

      Berberine'in AMP artışına ve ardından AMPK aktivasyonuna yol açabilecek mitokondriyal solunum kompleksi I'i inhibe ettiği gösterilmiştir. Bununla birlikte, yakın tarihli bir rapor, berberin kompleks I'i bloke ederek AMPK'dan bağımsız glikoz tüketimi ve laktat salınımında artışa neden olduğunu göstermektedir. Bu, berberin ve metforminin farklı yapı ve taşıyıcılara rağmen benzer mekanizmalar yoluyla hareket edebileceği ilginç bir olasılığı doğurmaktadır. Solunum zincirinin inhibisyonu stres koşullarına yol açtığından, berberin veya metformin ilavesi, AMPK aktivasyonuna bağlı veya bağımsız olabilecek p38 ve JNK yollarının aktivasyonu gibi hücresel stres tepkilerini ortaya çıkarabilir. Ayrıca, bu ilaçların uyandırdığı ekstra mitokondriyal olayları dışlayamayız. Metformin ve berberinin tüm eylemleri aynı mekanizmalarla mı, yoksa bazıları benzer ve diğer mekanizmalarla mı gerçekleştirdiği açık değildir.

      Metformin iyi oral biyoyararlanım ve farmakokinetik davranışları olan mükemmel bir ilaçtır. Genellikle vücudumuzda metabolize olmaz ve yarı ömrü yaklaşık 5 saattir. Sabit ilaç formları, 510 ± 120 ml / dakika böbrek klerensi ile idrarla atılır. Emilimin ardından metformin, plazma proteinlerine bağlanmadan çeşitli dokularda hızla dağıtılır ve daha sonra esas olarak organik katyon taşıyıcıları (OCT'ler) tarafından kontrol edilen hepatik alım ve renal atılım geçirir. Bu taşıyıcılar, metforminin kararlı durum konsantrasyonlarını korumak için farklı doku hücrelerinde metformin akışını ve akışını yönetir. OCT1 (SLC22A1) ve OCT3 (SLC22A3), hepatositlerin bazolateral membranlarında ve iskelet kasında eksprese edilir. Metformin klerensi böbrek tarafından tamamlanır. Metformin, renal tübüler hücrelerin bazolateral tarafında OCT1, OCT2 ve OCT3 ile proksimal tübüler astar hücrelerine taşınır. Daha sonra H (+) / organik katyon terlemeyi önleyiciler, çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyon 1 (MATE1) ve MATE2K, metforminin böbrek hücrelerinden tübül lümenindeki idrara taşınmasından sorumludur. Bu nedenle, karaciğer veya böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda metformin kullanmak dikkatli olmalıdır. Son zamanlarda, taşıyıcı genlerdeki genetik polimorfizmlerin hem metformin farmakokinetiği hem de farmakodinamiğinde önemli bir rol oynadığı gösterilmiştir.

      Dikkat edilmesi gereken, plazmada metforminin kararlı durum konsantrasyonları çok düşüktür. Yetişkin T2DM hastalarında oral yolla 1.5 ~ 2.5 g / gün (~ 30 mg / kg / gün) uygulanarak, plazma konsantrasyonu plazmada yaklaşık 10 μM'dir. Kemirgen hayvanlarda, insanların 5 kez enjeksiyon dozu (150 mg / kg, i.p.) veya 10 kez oral doz (250 ~ 300 mg / kg) insan benzer etkiler üreten 5 ~ 10 μM elde edecektir yonuna yol açmaya zorlanabilir. Bir açıklama metforminin bir katyon ve mitokondriyaya yavaşça taşınmasıdır, ancak AMPK aktivasyonu için yeterli olan yüksek konsantrasyonlarda (100 ~ 500 kat, yani 1 ~ 5 mM) birikir. Buna uygun olarak, in vitro olarak AMPK aktivasyonu için gerekli konsantrasyonlar mM düzeyindedir.

      İn vitro çalışmalarda etkili olan berberin konsantrasyonları, insanda oral alımdan sonra normal olarak elde edilenden binlerce kat daha fazla olan 10 ~ 100 μM arasında değişmektedir. Berberin, sulu çözelti içinde düşük çözünürlüğe sahiptir ve 370C'deki çözünürlüğü, pH'ın düşürülmesi ile azalan ve fosfat tamponunda maksimum 9.69 ± 0.37 mM'ye ulaşan pH'a bağlıdır. Düşük verim ile gastrointestinal sistemden emilir. Plazmada berberinin maksimum konsantrasyonu (Cm), sıçanlara 100 mg / kg oral uygulamadan sonra 12 nM'dir. Cm, sıçanlara 25 mg / kg oral uygulamadan 15 dakika sonra 50 nM'dir ve plazma konsantrasyonu 12 saat içinde hızla azalır. İnsanlarda, 500 mg berberin uygulamasının tek bir oral dozu plazmada 0.07 ± 0.01 nM üretirken, üç ay boyunca 15 mg / kg'lık kronik uygulamadan sonra Cm 4.0 ± 2.0 nM'dir. İn vivo olarak elde edilen bu gibi düşük konsantrasyonlar, etkili olup olmadıkları sorusunu gündeme getirir. İn vivo etkilere ulaşmak için berberinin metformine benzer şekilde hücrelerin içinde birikmesi mümkündür.

      Berberin kana taşınmasının düşük etkinliği, çoğunlukla çeşitli faktörler tarafından belirlenen zayıf oral biyoyararlanımdan sorumludur. İlk olarak, ilaç kendi kendine birikmesi çözünürlüğü azaltır. Berberin, özellikle düşük pH'da birikme eğilimindedir, bu da mide ve üst ince bağırsakta zayıf emilime yol açar. İkincisi, berberinin geçirgenliği düşüktür. Üçüncüsü, berberin, bağırsakta P-glikoprotein aracılı akışın bir substratı olup, emilim yönünde taşınmasını daha da sınırlandırır. Berberinin% 80'i CYP2D6 ile karaciğer ve bağırsakta metabolize edilir. Bunlar birlikte berberin verilmesindeki zorluğu tanımlar. Bu nedenle, etkinliği arttırmak için, ilacın yapısını değiştirerek veya katkı maddeleri ile geçirgenliği artırarak biyoyararlanımı arttırmak zorunludur.

      Hiperglisemi, hiperlipidemi, insülin direnci ve obezite topluca metabolik sendrom (MetS) olarak tanımlanır ve ilk olarak 1975'te Haller ve Hanefeld tarafından adlandırılır. Bu metabolik anormallikler güçlü bir şekilde ilişkilidir, iyileşmek diğerlerine fayda sağlayabilir. Aksi takdirde, sonuçlanan olumsuz sonuç T2DM, CVD ve tümör riskini önemli ölçüde artırır. Metformin kliniklerde yıllardır kullanılmaktadır ve yukarıda belirtildiği gibi çeşitli metabolik bozukluklar üzerindeki etkileri MetS terapilerinde öne çıkmaktadır. Son yıllarda, berberin, MetSin tedavisinde birçok yeni özelliği paylaştığı ve daha da önemlisi, düşük maliyetli olduğu için MetS tedavisinde çekici yeni bir ajan olarak ortaya çıkmaktadır. Bununla birlikte, zayıf oral biyoyararlanım uygulamasını sınırlayabilir. Metforminin optimal dozajda uygulanması, olumsuz gastrointestinal reaksiyonların gözlendiği OCT1 varyant hastalarında da önlenebilir. Metformine karşı dirençli veya dayanılmaz olması durumunda, berberin, toleransı artırmak ve yan etkileri en aza indirmek için alternatif veya katkı maddesi olarak kullanılabilir. Buna uygun olarak, altı aylık bir çalışmada, T2DM'li 60 hasta üzerinde rastgele bölünmüş berberin ve metformin veya metformin grupları ile yapılan yeni bir çalışma ve kombine tedavi grubunda daha iyi etkinlik gözlenmiştir. Berberin ve metforminin sinerjizm etkisinin, farklı taşıyıcı ve metabolizmaya rağmen benzer anti-diyabetik mekanizmalara atfedildiği varsayılmaktadır. Bu nedenle, bu iki ilacın kombinasyonu, berberinin oral biyoyararlanımı ve her birinin yan etkileri gibi sorunları çözmek için her bir ilacın dozajında ​​azalmaya izin verebilir.

      Metformin ve berberin, farklı yapıya rağmen eylem ve mekanizmalarda birçok yönü paylaşır. Metformin ilk basamak anti-diyabetik ilaç olmakla birlikte, berberin Batı ülkelerinde T2DM ve MetS tedavisinde yaygın olarak kullanılmamakla birlikte, reçetesiz bir ilaçtır ve deneysel çalışmalar umut verici sonuçlar göstermektedir. Birkaç çalışma, metformin ve berberinin T2DM ve MetS tedavisinde etkinliğini doğrudan karşılaştırmaktadır. Berberinin yan etkileri tolere edilebilir ve kontrol edilebilir olduğundan (genellikle gastrointestinal rahatsızlık), bu iki ilacı karşılaştırmak için klinik araştırmalar kesinlikle mümkündür. Umarım yakın gelecekte berberin kullanımı hakkında daha fazla klinik araştırma yapılacaktır.

      AMPK, AMP ile aktifleştirilen protein kinaz; ATM, yağ dokusu makrofajları; EMT, epitelyal ve mezenkimal geçiş; HbA1c, hemoglobin Alc; IL-lp, interlökin-lp; IL-6, interlökin-6; LDL-c düşük yoğunluklu lipoprotein-kolesterol; LDLR, düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü; LKB1, karaciğer kinaz Bl; MAPK, mitojenle aktifleştirilen protein kinaz; MATE, çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyonu; MetS, metabolik sendrom; mTOR, rapamisinin memeli hedefi; NAFLD, alkolsüz yağ karaciğer hastalığı; NASH, alkolsüz steatohepatit; NF-κB, nükleer faktör-kappa B; OCT, organik katyon taşıyıcı; PCSK9, proprotein konvertaz subtilisin / keksin tip 9; PKC, protein kinaz; PPARy, peroksizom proliferatör ile aktive edilen reseptör gama; RARy, retinoik asit reseptörü beta; T2DM, tip 2 diabetes mellitus; TSC1, tüberoz skleroz kompleksi 1; TSC2, tüberoz skleroz kompleksi; UKPDS, Birleşik Krallık Prospektif Diyabet Çalışması.

      HRW ve CZ çoğunlukla el yazması yazdı, YY ve YL bazı yazı ve düzenlemelere katkıda bulundu. DH ve ZL, belirtilen bilgi ve literatürün doğru olduğundan ve nihai yazma ve düzenlemeden sorumlu olduklarından emin olmuştur.

      Bu çalışma Çin Ulusal Doğa Bilimleri Vakfı (31660332, 81572753, 31460304 ve 81460374) ve Jiangxi Yabancı Uzmanlar Bürosu tarafından Jiangxi Girişimcilik ve Yenilik Model Merkezi hibesi ile desteklenmiştir.

      REFERANSLAR

      1. Witters LA. The blooming of the French lilac. J Clin Invest. 2001; 108:1105–1107.

      2. Thomas I, Gregg B. Metformin; a review of its history and future: from lilac to longevity. Pediatr Diabetes. 2017; 18:10–16.

      3. Hundal RS, Inzucchi SE. Metformin: new understandings, new uses. Drugs. 2003; 63:1879–1894.

      4. Xia X, Wang H, Niu X, Wang H, Liu Z, Liu Y, Qi Z, Wang S, Liu S, Liu S. Assessment of the anti-diarrhea function of compound Chinese herbal medicine Cangpo Oral Liquid. Afr J Tradit Complement Altern Med. 2014; 11:140–147.

      5. Chang Y. [Effectiveness of berberine in bacillary dysentery] [Article in Chinese]. Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 1959; 7:741–743.

      6. Singh J, Kakkar P. Antihyperglycemic and antioxidant effect of Berberis aristata root extract and its role in regulating carbohydrate metabolism in diabetic rats. J Ethnopharmacol. 2009; 123:22–26.

      7. Kumar A, Ekavali, Chopra K, Mukherjee M, Pottabathini R, Dhull DK. Current knowledge and pharmacological profile of berberine: An update. Eur J Pharmacol. 2015; 761:288-297.

      8. Jiang XW, Zhang Y, Zhu YL, Zhang H, Lu K, Li FF, Peng HY. Effects of berberine gelatin on recurrent aphthous stomatitis: a randomized, placebo-controlled, double-blind trial in a Chinese cohort. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2013; 115:212–217.

      9. Li HL, Han T, Liu RH, Zhang C, Chen HS, Zhang WD. Alkaloids from Corydalis saxicola and their anti-hepatitis B virus activity. Chem Biodivers. 2008; 5:777–783.

      10. Somogyi A. [Editorial comment: Diabetes complications] [Article in Hungarian]. Orv Hetil. 2011; 152:1143.

      11. Sen S, Chakraborty R. Treatment and Diagnosis of Diabetes Mellitus and Its Complication: Advanced Approaches. Mini Rev Med Chem. 2015; 15:1132–1133.

      12. DeFronzo RA. Lilly lecture 1987. The triumvirate: beta-cell, muscle, liver. A collusion responsible for NIDDM. Diabetes. 1988; 37:667–687.

      13. Jallut D, Golay A, Munger R, Frascarolo P, Schutz Y, Jequier E, Felber JP. Impaired glucose tolerance and diabetes in obesity: a 6-year follow-up study of glucose metabolism. Metabolism. 1990; 39:1068–1075.

      14. Zimmet P, Whitehouse S, Alford F, Chisholm D. The relationship of insulin response to a glucose stimulus over a wide range of glucose tolerance. Diabetologia. 1978; 15:23–27.

      15. Saad MF, Knowler WC, Pettitt DJ, Nelson RG, Mott DM, Bennett PH. Sequential changes in serum insulin concentration during development of non-insulin-dependent diabetes. Lancet. 1989; 1:1356–1359.

      16. Defronzo RA. Banting Lecture. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes. 2009; 58:773–795.

      17. Smith BK, Marcinko K, Desjardins EM, Lally JS, Ford RJ, Steinberg GR. Treatment of nonalcoholic fatty liver disease: role of AMPK. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2016; 311:E730–E740.

      18. Yang X, Xu Z, Zhang C, Cai Z, Zhang J. Metformin, beyond an insulin sensitizer, targeting heart and pancreatic beta cells. Biochim Biophys Acta. 2017; 1863:1984–1990.

      19. Coughlan KA, Valentine RJ, Ruderman NB, Saha AK. AMPK activation: a therapeutic target for type 2 diabetes? Diabetes Metab Syndr Obes. 2014; 7:241–253.

      20. Lupi R, Del Guerra S, Fierabracci V, Marselli L, Novelli M, Patane G, Boggi U, Mosca F, Piro S, Del Prato S, Marchetti P. Lipotoxicity in human pancreatic islets and the protective effect of metformin. Diabetes. 2002; 51 Suppl 1:S134–137.

      21. Lupi R, Del Guerra S, Tellini C, Giannarelli R, Coppelli A, Lorenzetti M, Carmellini M, Mosca F, Navalesi R, Marchetti P. The biguanide compound metformin prevents desensitization of human pancreatic islets induced by high glucose. Eur J Pharmacol. 1999; 364:205–209.

      22. Pernicova I, Korbonits M. Metformin--mode of action and clinical implications for diabetes and cancer. Nat Rev Endocrinol. 2014; 10:143–156.

      23. Madiraju AK, Erion DM, Rahimi Y, Zhang XM, Braddock DT, Albright RA, Prigaro BJ, Wood JL, Bhanot S, MacDonald MJ, Jurczak MJ, Camporez JP, Lee HY, et al. Metformin suppresses gluconeogenesis by inhibiting mitochondrial glycerophosphate dehydrogenase. Nature. 2014; 510:542–546.

      24. He H, Ke R, Lin H, Ying Y, Liu D, Luo Z. Metformin, an old drug, brings a new era to cancer therapy. Cancer J. 2015; 21:70–74.

      25. Pang B, Zhao LH, Zhou Q, Zhao TY, Wang H, Gu CJ, Tong XL. Application of berberine on treating type 2 diabetes mellitus. Int J Endocrinol. 2015; 2015:905749.

      26. Chen QM, Xie MZ. [Studies on the hypoglycemic effect of Coptis chinensis and berberine] [Article in Chinese]. Yao Xue Xue Bao. 1986; 21:401–406.

      27. Yin J, Xing H, Ye J. Efficacy of berberine in patients with type 2 diabetes mellitus. Metabolism. 2008; 57:712–717.

      28. Zhang H, Wei J, Xue R, Wu JD, Zhao W, Wang ZZ, Wang SK, Zhou ZX, Song DQ, Wang YM, Pan HN, Kong WJ, Jiang JD. Berberine lowers blood glucose in type 2 diabetes mellitus patients through increasing insulin receptor expression. Metabolism. 2010; 59:285–292.

      29. Lan J, Zhao Y, Dong F, Yan Z, Zheng W, Fan J, Sun G. Meta-analysis of the effect and safety of berberine in the treatment of type 2 diabetes mellitus, hyperlipemia and hypertension. J Ethnopharmacol. 2015; 161:69–81.

      30. Kong WJ, Zhang H, Song DQ, Xue R, Zhao W, Wei J, Wang YM, Shan N, Zhou ZX, Yang P, You XF, Li ZR, Si SY, et al. Berberine reduces insulin resistance through protein kinase C-dependent up-regulation of insulin receptor expression. Metabolism. 2009; 58:109–119.

      31. Xia X, Yan J, Shen Y, Tang K, Yin J, Zhang Y, Yang D, Liang H, Ye J, Weng J. Berberine improves glucose metabolism in diabetic rats by inhibition of hepatic gluconeogenesis. PLoS One. 2011; 6:e16556.

      32. Knowler WC, Fowler SE, Hamman RF, Christophi CA, Hoffman HJ, Brenneman AT, Brown-Friday JO, Goldberg R, Venditti E, Nathan DM, and Diabetes Prevention Program Research Group. 10-year follow-up of diabetes incidence and weight loss in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Lancet. 2009; 374:1677–86.

      33. Seifarth C, Schehler B, Schneider HJ. Effectiveness of metformin on weight loss in non-diabetic individuals with obesity. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2013; 121:27–31.

      34. Le TA, Loomba R. Management of Non-alcoholic Fatty Liver Disease and Steatohepatitis. J Clin Exp Hepatol. 2012; 2:156–173.

      35. Zhang Z, Zhang H, Li B, Meng X, Wang J, Zhang Y, Yao S, Ma Q, Jin L, Yang J, Wang W, Ning G. Berberine activates thermogenesis in white and brown adipose tissue. Nat Commun. 2014; 5:5493.

      36. Jiang D, Wang D, Zhuang X, Wang Z, Ni Y, Chen S, Sun F. Berberine increases adipose triglyceride lipase in 3T3-L1 adipocytes through the AMPK pathway. Lipids Health Dis. 2016; 15:214.

      37. Evans RM, Barish GD, Wang YX. PPARs and the complex journey to obesity. Nat Med. 2004; 10:355–361.

      38. Huang C, Zhang Y, Gong Z, Sheng X, Li Z, Zhang W, Qin Y. Berberine inhibits 3T3-L1 adipocyte differentiation through the PPARgamma pathway. Biochem Biophys Res Commun. 2006; 348:571–578.

      39. Brusq JM, Ancellin N, Grondin P, Guillard R, Martin S, Saintillan Y, Issandou M. Inhibition of lipid synthesis through activation of AMP kinase: an additional mechanism for the hypolipidemic effects of berberine. J Lipid Res. 2006; 47:1281–1288.

      40. Ge Y, Zhang Y, Li R, Chen W, Li Y, Chen G. Berberine regulated Gck, G6pc, Pck1 and Srebp-1c expression and activated AMP-activated protein kinase in primary rat hepatocytes. Int J Biol Sci. 2011; 7:673–684.

      41. Kim WS, Lee YS, Cha SH, Jeong HW, Choe SS, Lee MR, Oh GT, Park HS, Lee KU, Lane MD, Kim JB. Berberine improves lipid dysregulation in obesity by controlling central and peripheral AMPK activity. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2009; 296:E812-819.

      42. Zhao Z, Cheng X, Wang Y, Han R, Li L, Xiang T, He L, Long H, Zhu B, He Y. Metformin inhibits the IL-6-induced epithelial-mesenchymal transition and lung adenocarcinoma growth and metastasis. PLoS One. 2014; 9:e95884.

      43. Chang X, Yan H, Fei J, Jiang M, Zhu H, Lu D, Gao X. Berberine reduces methylation of the MTTP promoter and alleviates fatty liver induced by a high-fat diet in rats. J Lipid Res. 2010; 51:2504–2515.

      44. Zhou JY, Zhou SW, Zhang KB, Tang JL, Guang LX, Ying Y, Xu Y, Zhang L, Li DD. Chronic effects of berberine on blood, liver glucolipid metabolism and liver PPARs expression in diabetic hyperlipidemic rats. Biol Pharm Bull. 2008; 31:1169–1176.

      45. Zhang X, Zhao Y, Zhang M, Pang X, Xu J, Kang C, Li M, Zhang C, Zhang Z, Zhang Y, Li X, Ning G, Zhao L. Structural changes of gut microbiota during berberine-mediated prevention of obesity and insulin resistance in high-fat diet-fed rats. PLoS One. 2012; 7:e42529.

      46. Zhang BJ, Xu D, Guo Y, Ping J, Chen LB, Wang H. Protection by and anti-oxidant mechanism of berberine against rat liver fibrosis induced by multiple hepatotoxic factors. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2008; 35:303–309.

      47. Di Pierro F, Villanova N, Agostini F, Marzocchi R, Soverini V, Marchesini G. Pilot study on the additive effects of berberine and oral type 2 diabetes agents for patients with suboptimal glycemic control. Diabetes Metab Syndr Obes. 2012; 5:213-217.

      48. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet. 1998; 352:854–865.

      49. Abbasi F, Chu JW, McLaughlin T, Lamendola C, Leary ET, Reaven GM. Effect of metformin treatment on multiple cardiovascular disease risk factors in patients with type 2 diabetes mellitus. Metabolism. 2004; 53:159–164.

      50. Xu T, Brandmaier S, Messias AC, Herder C, Draisma HH, Demirkan A, Yu Z, Ried JS, Haller T, Heier M, Campillos M, Fobo G, Stark R, et al. Effects of metformin on metabolite profiles and LDL cholesterol in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2015; 38:1858–1867.

      51. Ansell BJ, Watson KE, Fogelman AM. An evidence-based assessment of the NCEP Adult Treatment Panel II guidelines. National Cholesterol Education Program. JAMA. 1999; 282:2051–2057.

      52. Marin-Neto JA, Maciel BC, Secches AL, Gallo Junior L. Cardiovascular effects of berberine in patients with severe congestive heart failure. Clin Cardiol. 1988; 11:253–260.

      53. Kong W, Wei J, Abidi P, Lin M, Inaba S, Li C, Wang Y, Wang Z, Si S, Pan H, Wang S, Wu J, Wang Y, et al. Berberine is a novel cholesterol-lowering drug working through a unique mechanism distinct from statins. Nat Med. 2004; 10:1344–1351.

      54. Abidi P, Zhou Y, Jiang JD, Liu J. Extracellular signal-regulated kinase-dependent stabilization of hepatic low-density lipoprotein receptor mRNA by herbal medicine berberine. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005; 25:2170–2176.

      55. Marazzi G, Cacciotti L, Pelliccia F, Iaia L, Volterrani M, Caminiti G, Sposato B, Massaro R, Grieco F, Rosano G. Long-term effects of nutraceuticals (berberine, red yeast rice, policosanol) in elderly hypercholesterolemic patients. Adv Ther. 2011; 28:1105–1113.

      56. Li H, Dong B, Park SW, Lee HS, Chen W, Liu J. Hepatocyte nuclear factor 1alpha plays a critical role in PCSK9 gene transcription and regulation by the natural hypocholesterolemic compound berberine. J Biol Chem. 2009; 284:28885–28895.

      57. Cameron J, Ranheim T, Kulseth MA, Leren TP, Berge KE. Berberine decreases PCSK9 expression in HepG2 cells. Atherosclerosis. 2008; 201:266–273.

      58. Wang Y, Yi X, Ghanam K, Zhang S, Zhao T, Zhu X. Berberine decreases cholesterol levels in rats through multiple mechanisms, including inhibition of cholesterol absorption. Metabolism. 2014; 63:1167–1177.

      59. Luo Z, Saha AK, Xiang X, Ruderman NB. AMPK, the metabolic syndrome and cancer. Trends Pharmacol Sci. 2005; 26:69–76.

      60. Luo Z, Zang M, Guo W. AMPK as a metabolic tumor suppressor: control of metabolism and cell growth. Future Oncol. 2010; 6:457–470.

      61. Evans JM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, Alessi DR, Morris AD. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients. BMJ. 2005; 330:1304–1305.

      62. Wan G, Yu X, Chen P, Wang X, Pan D, Wang X, Li L, Cai X, Cao F. Metformin therapy associated with survival benefit in lung cancer patients with diabetes. Oncotarget. 2016; 7:35437–35445. https://doi.org/10.18632/oncotarget.8881.

      63. Cerullo M, Gani F, Chen SY, Canner J, Pawlik TM. Metformin Use Is Associated with Improved Survival in Patients Undergoing Resection for Pancreatic Cancer. J Gastrointest Surg. 2016; 20:1572–1580.

      64. Cabello P, Pineda B, Tormo E, Lluch A, Eroles P. The Antitumor Effect of Metformin Is Mediated by miR-26a in Breast Cancer. Int J Mol Sci. 2016; 17.

      65. Esteller M, Avizienyte E, Corn PG, Lothe RA, Baylin SB, Aaltonen LA, Herman JG. Epigenetic inactivation of LKB1 in primary tumors associated with the Peutz-Jeghers syndrome. Oncogene. 2000; 19:164–168.

      66. Sun R, Li J, Wang B, Guo Y, Ma L, Quan X, Chu Z, Li T. Liver kinase B1 promoter CpG island methylation is related to lung cancer and smoking. Int J Clin Exp Med. 2015; 8:14070–14074.

      67. Deepa SS, Zhou L, Ryu J, Wang C, Mao X, Li C, Zhang N, Musi N, DeFronzo RA, Liu F, Dong LQ. APPL1 mediates adiponectin-induced LKB1 cytosolic localization through the PP2A-PKCzeta signaling pathway. Mol Endocrinol. 2011; 25:1773–1785.

      68. Zoncu R, Efeyan A, Sabatini DM. mTOR: from growth signal integration to cancer, diabetes and ageing. Nat Rev Mol Cell Biol. 2011; 12:21–35.

      69. LoPiccolo J, Blumenthal GM, Bernstein WB, Dennis PA. Targeting the PI3K/Akt/mTOR pathway: effective combinations and clinical considerations. Drug Resist Updat. 2008; 11:32-50.

      70. Garcia D, Shaw RJ. AMPK: Mechanisms of Cellular Energy Sensing and Restoration of Metabolic Balance. Mol Cell. 2017; 66:789–800.

      71. Su K, Hu P, Wang X, Kuang C, Xiang Q, Yang F, Xiang J, Zhu S, Wei L, Zhang J. Tumor suppressor berberine binds VASP to inhibit cell migration in basal-like breast cancer. Oncotarget. 2016; 7:45849–45862. https://doi.org/10.18632/oncotarget.9968.

      72. Wang J, Yang S, Cai X, Dong J, Chen Z, Wang R, Zhang S, Cao H, Lu D, Jin T, Nie Y, Hao J, Fan D. Berberine inhibits EGFR signaling and enhances the antitumor effects of EGFR inhibitors in gastric cancer. Oncotarget. 2016; 7:76076–76086. https://doi.org/10.18632/oncotarget.12589.

      73. Kou Y, Li L, Li H, Tan Y, Li B, Wang K, Du B. Berberine suppressed epithelial mesenchymal transition through cross-talk regulation of PI3K/AKT, RARalpha/RARbeta in melanoma cells. Biochem Biophys Res Commun. 2016; 479:290–296.

      74. Yang X, Huang N. Berberine induces selective apoptosis through the AMPKmediated mitochondrial/caspase pathway in hepatocellular carcinoma. Mol Med Rep. 2013; 8:505–510.

      75. Pierpaoli E, Damiani E, Orlando F, Lucarini G, Bartozzi B, Lombardi P, Salvatore C, Geroni C, Donati A, Provinciali M. Antiangiogenic and antitumor activities of berberine derivative NAX014 compound in a transgenic murine model of HER2/neu-positive mammary carcinoma. Carcinogenesis. 2015; 36:1169–1179.

      76. Ho YT, Yang JS, Lu CC, Chiang JH, Li TC, Lin JJ, Lai KC, Liao CL, Lin JG, Chung JG. Berberine inhibits human tongue squamous carcinoma cancer tumor growth in a murine xenograft model. Phytomedicine. 2009; 16:887–890.

      77. Zhao H, Halicka HD, Li J, Darzynkiewicz Z. Berberine suppresses gero-conversion from cell cycle arrest to senescence. Aging (Albany NY). 2013; 5:623–636. https://doi.org/10.18632/aging.100593.

      78. Patil JB, Kim J, Jayaprakasha GK. Berberine induces apoptosis in breast cancer cells (MCF-7) through mitochondrial-dependent pathway. Eur J Pharmacol. 2010; 645:70–78.

      79. Yu YN, Yu TC, Zhao HJ, Sun TT, Chen HM, Chen HY, An HF, Weng YR, Yu J, Li M, Qin WX, Ma X, Shen N, et al. Berberine may rescue Fusobacterium nucleatum-induced colorectal tumorigenesis by modulating the tumor microenvironment. Oncotarget. 2015; 6:32013–32026. https://doi.org/10.18632/oncotarget.5166.

      80. Dertsiz L, Ozbilim G, Kayisli Y, Gokhan GA, Demircan A, Kayisli UA. Differential expression of VASP in normal lung tissue and lung adenocarcinomas. Thorax. 2005; 60:576–581.

      81. Hirsch HA, Iliopoulos D, Tsichlis PN, Struhl K. Metformin selectively targets cancer stem cells, and acts together with chemotherapy to block tumor growth and prolong remission. Cancer Res. 2009; 69:7507–7511.

      82. Lin H, Li N, He H, Ying Y, Sunkara S, Luo L, Lv N, Huang D, Luo Z. AMPK Inhibits the Stimulatory Effects of TGF-beta on Smad2/3 Activity, Cell Migration, and Epithelial-to-Mesenchymal Transition. Mol Pharmacol. 2015; 88:1062–1071.

      83. Chu SC, Yu CC, Hsu LS, Chen KS, Su MY, Chen PN. Berberine reverses epithelial-to-mesenchymal transition and inhibits metastasis and tumor-induced angiogenesis in human cervical cancer cells. Mol Pharmacol. 2014; 86:609–623.

      84. Zou K, Li Z, Zhang Y, Zhang HY, Li B, Zhu WL, Shi JY, Jia Q, Li YM. Advances in the study of berberine and its derivatives: a focus on anti-inflammatory and anti-tumor effects in the digestive system. Acta Pharmacol Sin. 2017; 38:157–167.

      85. Zhou H, Mineshita S. The effect of berberine chloride on experimental colitis in rats in vivo and in vitro. J Pharmacol Exp Ther. 2000; 294:822–829.

      86. Koh SJ, Kim JM, Kim IK, Ko SH, Kim JS. Anti-inflammatory mechanism of metformin and its effects in intestinal inflammation and colitis-associated colon cancer. J Gastroenterol Hepatol. 2014; 29:502–510.

      87. Mbeunkui F, Johann DJ Jr. Cancer and the tumor microenvironment: a review of an essential relationship. Cancer Chemother Pharmacol. 2009; 63:571–582.

      88. Lewis CE, Pollard JW. Distinct role of macrophages in different tumor microenvironments. Cancer Res. 2006; 66:605–612.

      89. Liu J, Lin PC, Zhou BP. Inflammation fuels tumor progress and metastasis. Curr Pharm Des. 2015; 21:3032–3040.

      90. Saisho Y. Metformin and Inflammation: Its Potential Beyond Glucose-lowering Effect. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2015; 15:196–205.

      91. Zhou H, Feng L, Xu F, Sun Y, Ma Y, Zhang X, Liu H, Xu G, Wu X, Shen Y, Sun Y, Wu X, Xu Q. Berberine inhibits palmitate-induced NLRP3 inflammasome activation by triggering autophagy in macrophages: A new mechanism linking berberine to insulin resistance improvement. Biomed Pharmacother. 2017; 89:864-874.

      92. Ye L, Liang S, Guo C, Yu X, Zhao J, Zhang H, Shang W. Inhibition of M1 macrophage activation in adipose tissue by berberine improves insulin resistance. Life Sci. 2016; 166:82–91.

      93. Mansuy-Aubert V, Zhou QL, Xie X, Gong Z, Huang JY, Khan AR, Aubert G, Candelaria K, Thomas S, Shin DJ, Booth S, Baig SM, Bilal A, et al. Imbalance between neutrophil elastase and its inhibitor alpha1-antitrypsin in obesity alters insulin sensitivity, inflammation, and energy expenditure. Cell Metab. 2013; 17:534–548.

      94. Fujisaka S, Usui I, Bukhari A, Ikutani M, Oya T, Kanatani Y, Tsuneyama K, Nagai Y, Takatsu K, Urakaze M, Kobayashi M, Tobe K. Regulatory mechanisms for adipose tissue M1 and M2 macrophages in diet-induced obese mice. Diabetes. 2009; 58:2574–2582.

      95. Wellen KE, Hotamisligil GS. Obesity-induced inflammatory changes in adipose tissue. J Clin Invest. 2003; 112:1785–1788.

      96. Hyun B, Shin S, Lee A, Lee S, Song Y, Ha NJ, Cho KH, Kim K. Metformin Down-regulates TNF-alpha Secretion via Suppression of Scavenger Receptors in Macrophages. Immune Netw. 2013; 13:123–132.

      97. Chen S, Zhu X, Lai X, Xiao T, Wen A, Zhang J. Combined cancer therapy with non-conventional drugs: all roads lead to AMPK. Mini Rev Med Chem. 2014; 14:642–654.

      98. Zhou G, Myers R, Li Y, Chen Y, Shen X, Fenyk-Melody J, Wu M, Ventre J, Doebber T, Fujii N, Musi N, Hirshman MF, Goodyear LJ, Moller DE. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. J Clin Invest. 2001; 108:1167–1174.

      99. Owen MR, Doran E, Halestrap AP. Evidence that metformin exerts its anti-diabetic effects through inhibition of complex 1 of the mitochondrial respiratory chain. Biochem J. 2000; 348 Pt 3:607–614.

      100. Foretz M, Hebrard S, Leclerc J, Zarrinpashneh E, Soty M, Mithieux G, Sakamoto K, Andreelli F, Viollet B. Metformin inhibits hepatic gluconeogenesis in mice independently of the LKB1/AMPK pathway via a decrease in hepatic energy state. J Clin Invest. 2010; 120:2355–2369.

      101. Perriello G, Misericordia P, Volpi E, Santucci A, Santucci C, Ferrannini E, Ventura MM, Santeusanio F, Brunetti P, Bolli GB. Acute antihyperglycemic mechanisms of metformin in NIDDM. Evidence for suppression of lipid oxidation and hepatic glucose production. Diabetes. 1994; 43:920–928.

      102. Turner N, Li JY, Gosby A, To SW, Cheng Z, Miyoshi H, Taketo MM, Cooney GJ, Kraegen EW, James DE, Hu LH, Li J, Ye JM. Berberine and its more biologically available derivative, dihydroberberine, inhibit mitochondrial respiratory complex I: a mechanism for the action of berberine to activate AMP-activated protein kinase and improve insulin action. Diabetes. 2008; 57:1414–1418.

      103. Xu M, Xiao Y, Yin J, Hou W, Yu X, Shen L, Liu F, Wei L, Jia W. Berberine promotes glucose consumption independently of AMP-activated protein kinase activation. PLoS One. 2014; 9:e103702.

      104. Gong L, Goswami S, Giacomini KM, Altman RB, Klein TE. Metformin pathways: pharmacokinetics and pharmacodynamics. Pharmacogenet Genomics. 2012; 22:820–827.

      105. Graham GG, Punt J, Arora M, Day RO, Doogue MP, Duong JK, Furlong TJ, Greenfield JR, Greenup LC, Kirkpatrick CM, Ray JE, Timmins P, Williams KM. Clinical pharmacokinetics of metformin. Clin Pharmacokinet. 2011; 50:81–98.

      106. Beckmann R. [Absorption, distribution in the organism and elimination of metformin] [Article in German]. Diabetologia. 1969; 5:318–324.

      107. Chen L, Pawlikowski B, Schlessinger A, More SS, Stryke D, Johns SJ, Portman MA, Chen E, Ferrin TE, Sali A, Giacomini KM. Role of organic cation transporter 3 (SLC22A3) and its missense variants in the pharmacologic action of metformin. Pharmacogenet Genomics. 2010; 20:687–699.

      108. Shu Y, Sheardown SA, Brown C, Owen RP, Zhang S, Castro RA, Ianculescu AG, Yue L, Lo JC, Burchard EG, Brett CM, Giacomini KM. Effect of genetic variation in the organic cation transporter 1 (OCT1) on metformin action. J Clin Invest. 2007; 117:1422–1431.

      109. Nies AT, Koepsell H, Winter S, Burk O, Klein K, Kerb R, Zanger UM, Keppler D, Schwab M, Schaeffeler E. Expression of organic cation transporters OCT1 (SLC22A1) and OCT3 (SLC22A3) is affected by genetic factors and cholestasis in human liver. Hepatology. 2009; 50:1227–1240.

      110. Galuska D, Nolte LA, Zierath JR, Wallberg-Henriksson H. Effect of metformin on insulin-stimulated glucose transport in isolated skeletal muscle obtained from patients with NIDDM. Diabetologia. 1994; 37:826–832.

      111. Yuan H, Hu Y, Zhu Y, Zhang Y, Luo C, Li Z, Wen T, Zhuang W, Zou J, Hong L, Zhang X, Hisatome I, Yamamoto T, Cheng J. Metformin ameliorates high uric acid-induced insulin resistance in skeletal muscle cells. Mol Cell Endocrinol. 2017; 443:138–145.

      112. Banerjee J, Bruckbauer A, Zemel MB. Activation of the AMPK/Sirt1 pathway by a leucine-metformin combination increases insulin sensitivity in skeletal muscle, and stimulates glucose and lipid metabolism and increases life span in Caenorhabditis elegans. Metabolism. 2016; 65:1679–1691.

      113. Morrissey KM, Stocker SL, Chen EC, Castro RA, Brett CM, Giacomini KM. The Effect of Nizatidine, a MATE2K Selective Inhibitor, on the Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Metformin in Healthy Volunteers. Clin Pharmacokinet. 2016; 55:495–506.

      114. Todd JN, Florez JC. An update on the pharmacogenomics of metformin: progress, problems and potential. Pharmacogenomics. 2014; 15:529–539.

      115. Niu N, Liu T, Cairns J, Ly RC, Tan X, Deng M, Fridley BL, Kalari KR, Abo RP, Jenkins G, Batzler A, Carlson EE, Barman P, et al. Metformin pharmacogenomics: a genome-wide association study to identify genetic and epigenetic biomarkers involved in metformin anticancer response using human lymphoblastoid cell lines. Hum Mol Genet. 2016; 25:4819–4834.

      116. Chandel NS, Avizonis D, Reczek CR, Weinberg SE, Menz S, Neuhaus R, Christian S, Haegebarth A, Algire C, Pollak M. Are Metformin Doses Used in Murine Cancer Models Clinically Relevant? Cell Metab. 2016; 23:569–570.

      117. Liu CS, Zheng YR, Zhang YF, Long XY. Research progress on berberine with a special focus on its oral bioavailability. Fitoterapia. 2016; 109:274-282.

      118. Battu SK, Repka MA, Maddineni S, Chittiboyina AG, Avery MA, Majumdar S. Physicochemical characterization of berberine chloride: a perspective in the development of a solution dosage form for oral delivery. AAPS PharmSciTech. 2010; 11:1466–1475.

      119. Spinozzi S, Colliva C, Camborata C, Roberti M, Ianni C, Neri F, Calvarese C, Lisotti A, Mazzella G, Roda A. Berberine and its metabolites: relationship between physicochemical properties and plasma levels after administration to human subjects. J Nat Prod. 2014; 77:766–772.

      120. Liu Y, Hao H, Xie H, Lv H, Liu C, Wang G. Oxidative demethylenation and subsequent glucuronidation are the major metabolic pathways of berberine in rats. J Pharm Sci. 2009; 98:4391–4401.

      121. Gong Z, Chen Y, Zhang R, Wang Y, Guo Y, Yang Q, Zhang H, Dong Y, Weng X, Gao S, Zhu X. Pharmacokinetic comparison of berberine in rat plasma after oral administration of berberine hydrochloride in normal and post inflammation irritable bowel syndrome rats. Int J Mol Sci. 2014; 15:456–467.

      122. Hua W, Ding L, Chen Y, Gong B, He J, Xu G. Determination of berberine in human plasma by liquid chromatography-electrospray ionization-mass spectrometry. J Pharm Biomed Anal. 2007; 44:931–937.

      123. Zhang J, Zhou F, Lu M, Ji W, Niu F, Zha W, Wu X, Hao H, Wang G. Pharmacokinetics-pharmacology disconnection of herbal medicines and its potential solutions with cellular pharmacokinetic-pharmacodynamic strategy. Curr Drug Metab. 2012; 13:558–576.

      124. Bansal T, Mishra G, Jaggi M, Khar RK, Talegaonkar S. Effect of P-glycoprotein inhibitor, verapamil, on oral bioavailability and pharmacokinetics of irinotecan in rats. Eur J Pharm Sci. 2009; 36:580-590.

      125. O'Neill S, O'Driscoll L. Metabolic syndrome: a closer look at the growing epidemic and its associated pathologies. Obes Rev. 2015; 16:1–12.

      126. Sookoian S, Pirola CJ. Metabolic syndrome: from the genetics to the pathophysiology. Curr Hypertens Rep. 2011; 13:149–157.

      127. Dujic T, Causevic A, Bego T, Malenica M, Velija-Asimi Z, Pearson ER, Semiz S. Organic cation transporter 1 variants and gastrointestinal side effects of metformin in patients with Type 2 diabetes. Diabet Med. 2016; 33:511–514.

      Yorum yap


      • #4




        Karamuk, Türkische Berberberitze, Berberis crataegina
        Diken üzümü
        Karamuk dikeni
        Kadıntuzluğu

        Familyası: Karamukgillerden, Berberilzengewachse, Berberidaceae

        Drugları: Kök kabuğu; Berberidis crataeginae radix
        Karamuk meyveleri; Berberidis crataeginae fructus
        Karamuğun genellikle kök kabuklarından çay, tentür ve natürel ilaç yapılır, meyveleri taze olarak yenir veya hoşafı yapılır.

        Botanik: Karamuk botanik olarak Amberbarise benzer fakat meyveleri olgunlaşınca siyahlaşır ve yaprakları esmer veya kahverengimsi siyah renklidir. Bu bitki Türkiye'de yetişmediğinden fazla bir bilgiye sahip değiliz.
        Türkistan Karamuğu, Türkistanische Berberitze, Berberis
        heleropoda
        Türkistan da yetiştiğinde Türkistan Karamuğu diye anılır. T.karamuğu 2m boyunda oval yapraklı, yaprakları 2-3cm uzunluğunda, yaprak diplerinde 2-3cm uzunluğundaki dikenleri ile diğerlerinden ayrılır. Meyveleri siyah renkli ve alkaloit içerir. Bu türün kök kabukları da aynı amberbaris kök kabukları gibi kullanılır.
        Azeri Karamuğu, Aserbeidscharische Berberitze, Berberis
        orentalis
        Bu A.karamuğu genellikle Azerbaycan, Türkistan, Horasan ve Türkiye'de yetişir. Yaprakları 3-6cm uzunluğunda, 1,5-3cm eninde, ters yumurta şeklinde ve kısa saplıdır. Yaprak diplerinde 4-7mm uzunluğunda üçlü dikenleri vardır. Meyveleri parlak kırmızıdır. Bu türde aynı Amberbaris kök kabuğu gibi kullanılır.

        Yorum yap


        • #5
          Berberine hydrochloride: anticancer activity and nanoparticulate delivery system

          Wen Tan, Yingbo Li, Meiwan Chen, and Yitao Wang
          Author information Copyright and License information Disclaimer
          This article has been cited by other articles in PMC.
          Go to: Abstract

          Background

          Berberine hydrochloride is a conventional component in Chinese medicine, and is characterized by a diversity of pharmacological effects. However, due to its hydrophobic properties, along with poor stability and bioavailability, the application of berberine hydrochloride was hampered for a long time. In recent years, the pharmaceutical preparation of berberine hydrochloride has improved to achieve good prospects for clinical application, especially for novel nanoparticulate delivery systems. Moreover, anticancer activity and novel mechanisms have been explored, the chance of regulating glucose and lipid metabolism in cancer cells showing more potential than ever. Therefore, it is expected that appropriate pharmaceutical procedures could be applied to the enormous potential for anticancer efficacy, to give some new insights into anticancer drug preparation in Chinese medicine. Methods and results

          We accessed conventional databases, such as PubMed, Scope, and Web of Science, using “berberine hydrochloride”, “anti-cancer mechanism”, and “nanoparticulate delivery system” as search words, then summarized the progress in research, illustrating the need to explore reprogramming of cancer cell metabolism using nanoparticulate drug delivery systems. Conclusion

          With increasing research on regulation of cancer cell metabolism by berberine hydrochloride and troubleshooting of issues concerning nanoparticulate delivery preparation, berberine hydrochloride is likely to become a natural component of the nanoparticulate delivery systems used for cancer therapy. Meanwhile, the known mechanisms of berberine hydrochloride, such as decreased multidrug resistance and enhanced sensitivity of chemotherapeutic drugs, along with improvement in patient quality of life, could also provide new insights into cancer cell metabolism and nanoparticulate delivery preparation.

          Keywords: berberine hydrochloride, anticancer mechanisms, nanoparticulate drug progress
          Go to: Introduction

          Berberine hydrochloride is an isoquinoline alkaloid (see Figure 1) isolated from a variety of Chinese herbs, including Coptidis rhizoma, Phellodendron chinense schneid, and Phellodendron amurense, and has diverse pharmacological actions. It has antidiabetic and antilipid peroxidation activity, as well as an anti-atherosclerotic action, and also has neuroprotective properties and improves polycystic ovary syndrome.15 Berberine hydrochloride is widely used as an antibacterial, antifungal, and anti-inflammatory drug, and has been used as a gastrointestinal remedy for thousands of years in China.6,7
          An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is ijn-6-1773f1.jpg
          Figure 1
          Chemical structure of berberine hydrochloride.

          Nowadays, the antiproliferative activity and sensitivity enhancement of berberine hydrochloride in various cancer cell lines814 have led to further research interest in this compound.1517 Its antineoplastic properties include induction of apoptosis and cell cycle arrest, along with inhibition of cell migration and invasion via regulation of multiple pathways.1821 The potential targets of berberine hydrochloride include reactive oxygen species generation, mitochondrial function, DNA topoisomerase inhibition, DNA or RNA binding, the estrogen receptor, matrix metalloproteinase regulation, p53 activation, and NF-kappa B signal activation.10,2226 However, it has poor water solubility caused by a quarternary amine, resulting in a low effective concentration and limited absorption in the gastrointestinal tract, which seriously limits its application and development as a pharmaceutical preparation. Furthermore, it has a risk of adverse reactions associated with intramuscular and intravenous administration, such as anaphylactic shock and drug rash, so a novel drug delivery system to improve the solubility and bioavailability of berberine hydrochloride has become a matter of urgency.

          During the rapid development of nanotechnology, increasing attention has been paid to nanoparticulate drug delivery systems.2729 Modern nanoparticulate dosage forms including polymeric nanoparticles, nanocapsules, liposomes, solid lipid nanoparticles, and nanoemulsions, all of which can improve drug solubility. In general, nanoparticulate drug delivery enhances solubility and bioavailability, improving pharmacological activity and tissue macrophage distribution, while preventing physical and chemical degradation.30,31 Therefore, we combined the good anticancer efficacy of berberine hydrochloride with a novel nanoparticulate drug delivery system to obtain a promising anticancer agent.

          This review discusses anticancer mechanisms, with particular reference to regulation of glucose and lipid metabolism, and describes a novel drug delivery system for berberine hydrochloride, aiming to provide new insights into Chinese medicine preparations with anticancer activity.

          Go to: Anticancer mechanisms of berberine hydrochloride

          The potential antitumor activity of berberine hydrochloride has always been a subject of considerable interest because of its known ability to interact with nucleic acids. Its ability to bind specifically to oligonucleotides and to stabilize DNA triplexes or G-quadruplexes via telomerase and topoisomerase inhibition accounts for its antiproliferative activity.32,33 The predominant interaction between berberine hydrochloride and double-stranded or single-stranded DNA is electrostatic, and can be quantified in terms of the Hill model of cooperative interactions.34 Recent novel mechanisms have a higher propensity for autophagy and autophagic regulators. Wang et al found that berberine hydrochloride induced autophagic cell death which was diminished by 3-methyladenine, a cell death inhibitor, in the human hepatic carcinoma cell lines HepG2 and MHCC97-L, through activation of beclin-1 and inhibition of the mTOR signaling pathway.35 In addition, the autophagic marker, microtubule-associated protein-1 light chain 3 (LC3) was modified after administration of berberine hydrochloride in the human A549 lung cancer cell line, accompanied by shrinkage of tumor volume in a Lewis lung carcinoma model in mice, all of which indicates that autophagy might be important in cancer cell death.36

          In addition to autophagy and its interaction with nucleic acid, the hypoglycemic and hypolipidemic effects of berberine hydrochloride also point to a relationship between adipose tissue/adipocytes and tumorigenesis, through upregulation of mRNA and protein levels in adipose tissue, including peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) α, β, and γ, CDK9, and cyclin T1.3 Adipose tissue and adipocytes have a significant role in the tumor microenvironment,37 and SPARC (secreted protein acidic and rich in cysteine), an adiposity inhibitor, was suggested by Nagaraju and Sharma38 to be a potent anticancer molecule, and human adipose tissue-derived stem cells are known to be a source of carcinoma-associated fibroblasts in the presence of transforming growth factor β1.39 Further, adipose tissue-derived vascular endothelial growth factor and leptin promote adipogenesis in order to maintain the tumor microenvironment.40 Hirano et al have also suggested the existence of undefined factors derived from cancer cells which promote adipogenesis, further indicating a potential relationship between adipogenesis and development of cancer.41 In clinical lipofilling procedures undertaken for patients with breast cancer, there is an urgent need to clarify the issue of cancer recurrence and adipogenesis.42 The adipogenesis positive regulator, PPARγ, overexpressed in ERBB2-positive breast cancer cells, enables fatty acid synthesis, mainly to support energy demands and cell survival.43 Therefore, less toxic PPARγ agonists or antagonists, including berberine hydrochloride, are regarded as potential agents for improving adipose breast tissue and decreasing breast cancer risk, as well as suppressing proliferation and invasion of cancer cells.44 By inhibiting PPARγ protein expression and increasing PPARα mRNA levels, berberine hydrochloride has been shown to improve free fatty acid-induced insulin resistance in myotubes, and to suppress adipogenesis in white preadipocytes in humans and hepatic insulin resistance in diabetic hamsters.2,45,46 Berberine hydrochloride also prevented wasting of epididymal adipose tissue and ameliorated cancer cachexia in colon 26/clone 20-transplanted mice and colon 26/clone 20 cells,47 further highlighting the beneficial effect of this compound on adipose tissue in the tumor microenvironment.

          Working as a potential natural compound in cancer therapy via its interaction with nucleic acid and regulation of cancer cells, as well as induction of autophagy, berberine hydrochloride augments the effects of chemotherapy/radiotherapy and has shown good prospects in cancer treatment.11 After the novel mechanisms by which it interferes with the development of adipose tissue and adipocyte metabolism in the tumor microenvironment were investigated, the efficacy and potential applications of berberine hydrochloride were highlighted and emphasized. Moreover, its extensive occurrence in various plant species and low toxicity suggest that berberine hydrochloride has the potential to become an effective antitumor agent in the future.

          Go to: Nanoparticulate delivery systems

          Reports on nanoparticulate delivery systems for berberine hydrochloride can be divided into three types, ie, solid lipid nanoparticles, nanoemulsions, and liposomes. Preparation, characterization, experimental design methods, and in vivo and in vitro studies are summarized here.

          The first nanoparticulate delivery system uses a conventional rotary-evaporated film-ultrasonication method to make solid lipid nanoparticles of berberine hydrochloride (BH-SLN). These have good stability, a mean diameter of 60.5 nm, a zeta potential of 29.7 mV, drug loading of 8.69%, and an entrapment ratio of 97.58%.48 Certain other factors have a direct impact on actual amount and quality of liposome entrapment, including preparation and manufacturing methods, and types of excipients used and particle size. Entrapment is defined as the fraction of the initial solution remaining within the liposomes, which is the key factor in clinical application.49 Wang et al established the method of coagulation centrifugation to determine the entrapment efficiency of BH-SLN.50 A saturated aqueous solution of sodium chloride 0.05 mL in BH-SLN 0.5 mL was determined by high-pressure liquid chromatography, and then centrifuged at 12,000 rpm for 10 minutes to obtain the supernatant. The results show that coagulation centrifugation was rapid and accurate.

          The second delivery system is berberine hydrochloride nanoemulsion, made by isopropyl myristate, EL40, and glycerin using pseudoternary phase diagrams. The nanoemulsion is a clear transparent solution with an average particle diameter of 56.8 nm.51 Small spherical drops are seen under electron microscopy, with a stable content and diameter even under high humidity and temperature conditions, along with strong light, 92.5% humidity, a temperature range of 40°C–60°C, and (4500 ± 500) LX.

          The last system is a liposomal one, and there are several approaches used to prepare berberine hydrochloride liposomes, including the thin film evaporation method, the active loading method, and a combination of the thin film evaporation and active loading methods. The thin film evaporation process could achieve a higher encapsulation efficiency, and the optimum manufacturing processes are characterized by 60°C of hatched temperature, 30 minutes of time, and 3.3 mg/mL of cholesterol concentration.52 An active loading method is better than passive loading with a higher entrapment efficiency.53 There are several factors to be considered, including addition sequence, incubation time, incubation temperature, pH value of the external water phase, and the particle size of the liposome. Changing the addition sequence can also achieve different entrapment efficiencies, as can increasing incubation time and temperature and decreasing the particle size.53 Chen et al used different individual variables and an orthogonal design to obtain the optimal preparation conditions for berberine hydrochloride liposomes, including incubation time and incubation temperature, proportional weights of drug and lipids, soybean phosphatidylcholine, and cholesterol.54 The results indicated that the average encapsulation efficiency of the optimized liposome was 78.51% ± 2.45%, with a size range of 2.2–3.5 μm. Based on the uniform design, berberine hydrochloride liposomes were prepared by thin film evaporation and an active loading method.55 An optimal formulation was established and a high encapsulation efficiency of 79.33% was obtained with a drug loading ratio of 30.21 and a size range of 2.2–3.8 μm. In vivo and in vitro studies were carried out to investigate the way in which liposomal berberine hydrochloride works. Gou et al studied the effects of berberine hydrochloride liposomes on the combination of impaired glucose tolerance and hyperlipidemia, suggesting that glucose and lipid metabolism was interfered with and progression from hyperlipidemia to type 2 diabetes was also prevented.56

          Go to: Conclusion

          Studies of the molecular mechanisms by which berberine hydrochloride affects lipid and glucose metabolism warrant further attention. Additionally, with the increasing research on reprogramming of cancer cell metabolism, including inhibition of glycolysis, impairment of mitochondrial function, and suppression of cell anabolism, it could be possible to reverse abnormal cancer cell metabolism in various ways, including blocking formation of the cell membrane and synthesis of macromolecules, and inhibiting growth and proliferation of cancer cells. During the process of interfering with cancer cell reprogramming, because of the alteration in the physiological properties of the cell, multidrug resistance, sensitivity of chemotherapeutic drugs, and patient quality of life could be ameliorated, which indicates the potential of berberine hydrochloride as an adjuvant drug in antineoplastic treatment. With effective troubleshooting of issues such as the hydrophobic properties, poor stability, and bioavailability of berberine hydrochloride, research on nanoparticulate delivery systems for this compound is being vigorously pursued. Furthermore, investigations in this field are likely to provide new insights into anticancer drug preparation in Chinese medicine.

          Go to: Acknowledgments

          This study was supported by the Macao Science and Technology Development Fund (029/2007/A2) and University of Macau Research Fund (UL016A/09-Y2/CMS/WYT01/ICMS).

          Go to: Footnotes


          Disclosure

          The authors report no conflicts of interest in this work.



          Go to: References

          1. Lee IA, Hyun YJ, Kim DH. Berberine ameliorates TNBS-induced colitis by inhibiting lipid peroxidation, enterobacterial growth and NF-kappaB activation. Eur J Pharmacol. 2010;648(1–3):162–170. [PubMed] [Google Scholar]
          2. Liu X, Li G, Zhu H, et al. Beneficial effect of berberine on hepatic insulin resistance in diabetic hamsters possibly involves in SREBPs, LXRalpha and PPARalpha transcriptional programs. Endocr J. 2010;57(10):881–893. [PubMed] [Google Scholar]
          3. Zhou J, Zhou S. Berberine regulates peroxisome proliferator-activated receptors and positive transcription elongation factor b expression in diabetic adipocytes. Eur J Pharmacol. 2010;649(1–3):390–397. [PubMed] [Google Scholar]
          4. Wu M, Wang J, Liu LT. Advance of studies on anti-atherosclerosis mechanism of berberine. Chin J Integr Med. 2010;16(2):188–192. [PubMed] [Google Scholar]
          5. Zhao L, Li W, Han F, et al. Berberine reduces insulin resistance induced by dexamethasone in theca cells in vitro. Fertil Steril. 2011;95(1):461–463. [PubMed] [Google Scholar]
          6. Remppis A, Bea F, Greten HJ, et al. Rhizoma coptidis inhibits LPS-induced MCP-1/CCL2 production in murine macrophages via an AP-1 and NFkappaB-dependent pathway. Mediators Inflamm. 2010;2010:194896. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
          7. Liu F, Liang HL, Xu KH, Tong LL, Tang B. Supramolecular interaction of ethylenediamine linked beta-cyclodextrin dimer and berberine hydrochloride by spectrofluorimetry and its analytical application. Talanta. 2007;74(1):140–145. [PubMed] [Google Scholar]
          8. Choi MS, Yuk DY, Oh JH, et al. Berberine inhibits human neuroblastoma cell growth through induction of p53-dependent apoptosis. Anticancer Res. 2008;28(6A):3777–3784. [PubMed] [Google Scholar]
          9. Ho YT, Lu CC, Yang JS, et al. Berberine induced apoptosis via promoting the expression of caspase-8, -9 and -3, apoptosis-inducing factor and endonuclease G in SCC-4 human tongue squamous carcinoma cancer cells. Anticancer Res. 2009;29(10):4063–4070. [PubMed] [Google Scholar]
          10. Hsu WH, Hsieh YS, Kuo HC, et al. Berberine induces apoptosis in SW620 human colonic carcinoma cells through generation of reactive oxygen species and activation of JNK/p38 MAPK and FasL. Arch Toxicol. 2007;81(10):719–728. [PubMed] [Google Scholar]
          11. Patil JB, Kim J, Jayaprakasha GK. Berberine induces apoptosis in breast cancer cells (MCF-7) through mitochondrial-dependent pathway. Eur J Pharmacol. 2010;645(1–3):70–78. [PubMed] [Google Scholar]
          12. Auyeung KK, Ko JK. Coptis chinensis inhibits hepatocellular carcinoma cell growth through nonsteroidal anti-inflammatory drug-activated gene activation. Int J Mol Med. 2009;24(4):571–577. [PubMed] [Google Scholar]
          13. Yu FS, Yang JS, Lin HJ, et al. Berberine inhibits WEHI-3 leukemia cells in vivo. In Vivo. 2007;21(2):407–412. [PubMed] [Google Scholar]
          14. James MA, Fu H, Liu Y, Chen DR, You M. Dietary administration of berberine or Phellodendron amurense extract inhibits cell cycle progression and lung tumorigenesis. Mol Carcinog. 2011;50(1):1–7. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
          15. Kim DW, Ahan SH, Kim TY. Enhancement of arsenic trioxide (As(2) O(3))-mediated apoptosis using berberine in human neuroblastoma SH-SY5Y cells. J Korean Neurosurg Soc. 2007;42(5):392–399. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
          16. Shen N, Li CN, Huan Y, Shen ZF. Advances of the mechanism study on berberine in the control of blood glucose and lipid as well as metabolism disorders. Yao Xue Xue Bao. 2010;45(6):699–704. [Chinese.] [PubMed] [Google Scholar]
          17. Zhang Q, Xiao X, Feng K, et al. Berberine moderates glucose and lipid metabolism through multipathway mechanism. Evid Based Complement Alternat Med. 2010 Sep 26; [Epub ahead of print] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
          18. Singh T, Vaid M, Katiyar N, Sharma S, Katiyar SK. Berberine, an isoquinoline alkaloid, inhibits melanoma cancer cell migration by reducing the expressions of cyclooxygenase-2, prostaglandin E and prostaglandin E receptors. Carcinogenesis. 2011;32(1):86–92. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar] Retracted
          19. Li-Weber M. Targeting apoptosis pathways in cancer by Chinese medicine. Cancer Lett. 2010 Aug 2; [Epub ahead of print] [Google Scholar]
          20. Tsang CM, Lau EP, Di K, et al. Berberine inhibits Rho GTPases and cell migration at low doses but induces G2 arrest and apoptosis at high doses in human cancer cells. Int J Mol Med. 2009;24(1):131–138. [PubMed] [Google Scholar]
          21. Zhang X, Gu L, Li J, et al. Degradation of MDM2 by the interaction between berberine and DAXX leads to potent apoptosis in MDM2-overexpressing cancer cells. Cancer Res. 2010;70(23):9895–9904. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
          22. Meeran SM, Katiyar S, Katiyar SK. Berberine-induced apoptosis in human prostate cancer cells is initiated by reactive oxygen species generation. Toxicol Appl Pharmacol. 2008;229(1):33–43. [PubMed] [Google Scholar]
          23. Pandey MK, Sung B, Kunnumakkara AB, Sethi G, Chaturvedi MM, Aggarwal BB. Berberine modifies cysteine 179 of IkappaBalpha kinase, suppresses nuclear factor-kappaB-regulated antiapoptotic gene products, and potentiates apoptosis. Cancer Res. 2008;68(13):5370–5379. [PubMed] [Google Scholar]
          24. Qin Y, Pang JY, Chen WH, Zhao ZZ, Liu L, Jiang ZH. Inhibition of DNA topoisomerase I by natural and synthetic mono- and dimeric protoberberine alkaloids. Chem Biodivers. 2007;4(3):481–487. [PubMed] [Google Scholar]
          25. Lin JP, Yang JS, Wu CC, et al. Berberine induced down-regulation of matrix metalloproteinase-1, -2 and -9 in human gastric cancer cells (SNU-5) in vitro. In Vivo. 2008;22(2):223–230. [PubMed] [Google Scholar]
          26. Katiyar SK, Meeran SM, Katiyar N, Akhtar S. p53 Cooperates berberine-induced growth inhibition and apoptosis of non-small cell human lung cancer cells in vitro and tumor xenograft growth in vivo. Mol Carcinog. 2009;48(1):24–37. [PubMed] [Google Scholar]
          27. Yang RS, Chang LW, Yang CS, Lin P. Pharmacokinetics and physiologically-based pharmacokinetic modeling of nanoparticles. J Nanosci Nanotechnol. 2010;10(12):8482–8490. [PubMed] [Google Scholar]
          28. Seigneuric R, Markey L, Nuyten DS, et al. From nanotechnology to nanomedicine: Applications to cancer research. Curr Mol Med. 2010;10(7):640–652. [PubMed] [Google Scholar]
          29. Kurmi BD, Kayat J, Gajbhiye V, Tekade RK, Jain NK. Micro- and nanocarrier-mediated lung targeting. Expert Opin Drug Deliv. 2010;7(7):781–794. [PubMed] [Google Scholar]
          30. Kumar CSSR. Nanotechnology tools in pharmaceutical R&D. Mater Today. 2010;12:24–30. [Google Scholar]
          31. Raffa V, Vittorio O, Riggio C, Cuschieri A. Progress in nanotechnology for healthcare. Minim Invasive Ther Allied Technol. 2010;19(3):127–135. [PubMed] [Google Scholar]
          32. Maiti M, Kumar GS. Polymorphic nucleic acid binding of bioactive isoquinoline alkaloids and their role in cancer. J Nucleic Acids. 2009 Dec 15; [Epub ahead of print] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
          33. Bhadra K, Kumar GS. Therapeutic potential of nucleic acid-binding isoquinoline alkaloids: Binding aspects and implications for drug design. Med Res Rev. 2010 Jan 14; [Epub ahead of print] [PubMed] [Google Scholar]
          34. Tian X, Song Y, Dong H, Ye B. Interaction of anticancer herbal drug berberine with DNA immobilized on the glassy carbon electrode. Bioelectrochemistry. 2008;73(1):18–22. [PubMed] [Google Scholar]
          35. Wang N, Feng Y, Zhu M, et al. Berberine induces autophagic cell death and mitochondrial apoptosis in liver cancer cells: The cellular mechanism. J Cell Biochem. 2010;111(6):1426–1436. [PubMed] [Google Scholar]
          36. Peng PL, Kuo WH, Tseng HC, Chou FP. Synergistic tumor-killing effect of radiation and berberine combined treatment in lung cancer: The contribution of autophagic cell death. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008;70(2):529–542. [PubMed] [Google Scholar]
          37. Masson O, Prebois C, Derocq D, et al. Cathepsin-d, a key protease in breast cancer, is up-regulated in obese mouse and human adipose tissue, and controls adipogenesis. PLoS One. 2011;6(2):e16452. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
          38. Nagaraju GP, Sharma D. Anti-cancer role of SPARC, an inhibitor of adipogenesis. Cancer Treat Rev. 2011 Jan 13; [Epub ahead of print] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
          39. Jotzu C, Alt E, Welte G, et al. Adipose tissue-derived stem cells differentiate into carcinoma-associated fibroblast-like cells under the influence of tumor-derived factors. Anal Cell Pathol. 2010;33(2):61–79. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
          40. Vona-Davis L, Rose DP. Angiogenesis, adipokines and breast cancer. Cytokine Growth Factor Rev. 2009;20(3):193–201. [PubMed] [Google Scholar]
          41. Hirano T, Morii H, Nakazawa K, et al. Enhancement of adipogenesis induction by conditioned media obtained from cancer cells. Cancer Lett. 2008;268(2):286–294. [PubMed] [Google Scholar]
          42. Lohsiriwat V, Curigliano G, Rietjens M, Goldhirsch A, Petit JY. Autologous fat transplantation in patients with breast cancer: “silencing” or “fueling” cancer recurrence. Breast. 2011 Feb 4; [Epub ahead of print] [PubMed] [Google Scholar]
          43. Kourtidis A, Srinivasaiah R, Carkner RD, Brosnan MJ, Conklin DS. Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma protects ERBB2-positive breast cancer cells from palmitate toxicity. Breast Cancer Res. 2009;11(2):R16. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
          44. Carter JC, Church FC. Obesity and breast cancer: The roles of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma and plasminogen activator inhibitor-1. PPAR Res. 2009;2009:345320. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
          45. Chen Y, Li Y, Wang Y, Wen Y, Sun C. Berberine improves free-fatty-acid-induced insulin resistance in L6 myotubes through inhibiting peroxisome proliferator-activated receptor gamma and fatty acid transferase expressions. Metabolism. 2009;58(12):1694–1702. [PubMed] [Google Scholar]
          46. Hu Y, Davies GE. Berberine inhibits adipogenesis in high-fat diet-induced obesity mice. Fitoterapia. 2010;81(5):358–366. [PubMed] [Google Scholar]
          47. Iizuka N, Hazama S, Yoshimura K, et al. Anticachectic effects of the natural herb Coptidis rhizoma and berberine on mice bearing colon 26/clone 20 adenocarcinoma. Int J Cancer. 2002;99(2):286–291. [PubMed] [Google Scholar]
          48. Hou J, Zhou S. Optimization of the preparation technology of berberine hydrochloride solid lipid nanoparticles by orthogonal experiment. China Pharmacy. 2008;19(15):1150–1152. [Google Scholar]
          49. Gruner SM, Lenk RP, Janoff AS, Ostro MJ. Novel multilayered lipid vesicles: Comparison of physical characteristics of multilamellar liposomes and stable plurilamellar vesicles. Biochemistry. 1985;24(12):2833–2842. [PubMed] [Google Scholar]
          50. Wang Y, Zheng J, Xu B, Wang H, Deng Y, Bi D. Determination of entrapment efficiency of berberine hydrochloride solid lipid nanoparticles by coagulation-centrifuge method. Journal of Zhengzhou University (Medical Sciences) 2009;44(1):188–189. [Google Scholar]
          51. Sun H, Ouyang W. Preparation and physicochemical characteristics of berberine hydrochloric nanoemulsion. Chinese Traditional and Herbal Drugs. 2007;38(10):1476–1480. [Google Scholar]
          52. Zhang F, An X. Study on preparation of berberine hydrochloride liposomes. Journal of Nanjing Normal University (Natural Science) 2006;29(1):56–58. [Google Scholar]
          53. Deng Y, Wang S, Wu Q, Wan F, Lei X, Wang Z. Preparation of berberine hydrochloride liposomes by active loading method. Chinese Pharmaceutical Journal. 2004;39(1):40–42. [Google Scholar]
          54. Chen J, Tan L, Li W, Li G. Study on the preparation process of berberine hydrochloride liposomes by orthogonal design. Journal of Practical Medical Techniques. 2007;14(14):1868–1870. [Google Scholar]
          55. Tan L, Li G, Chen J, Su W, Rong K. Application of uniform design for preparation of berberine hydrochloride liposomes. Journal of Practical Medical Techniques. 2007;14(11):1385–1386. [Google Scholar]
          56. Ju S, Tan L, Su W, Rong K. Interventional effect of berberine liposome on impaired glucose tolerance accompanied with hyperlipemia. Journal of Practical Traditional Chinese Medicine. 2007;23(8):490–492. [Google Scholar]

          Yorum yap


          • #6
            Antifungal ajan olarak 13- (ikame edilmiş benzil) berberin ve berberrubin türevlerinin sentezi

            Yazar bağlantıları yer paylaşımı panelini açarKi Duk Park aJong Hun Lee aSung Han Kim bTae Hoon Kang aJae Sun Moon aSung Uk Kim a a Biyomalzeme Bilimi Bölümü, Kore Biyobilim ve Biyoteknoloji Araştırma Enstitüsü, Daejeon 305-333, Kore Cumhuriyeti b Nutrex Technology, 1446-11 Seocho-dong, Seul 137-864, Kore Cumhuriyeti
            4 Nisan 2006'da alındı, 10 Mayıs 2006'da revize edildi, 11 Mayıs 2006'da kabul edildi, 30 Mayıs 2006'da çevrimiçi olarak erişilebilir .

            Daha az göster
            Mendeley'e ekle
            Paylaş
            Anmak
            https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2006.05.033Hakları ve içeriği alın Öz

            13-C berberin ve berberrubine çeşitli aromatik grupların dahil edilmesiyle, bir dizi 13- (ikame edilmiş benzil) berberin ve berberrubin türevi sentezlendi ve çeşitli insan patojenik mantarlarına karşı antifungal aktiviteler açısından incelendi. Sentezlenen bileşikler, berberin ve berberrubinden daha güçlü antifungal aktiviteler sergiledi. Bunlar arasında, 13- (4-izopropil benzil) berberin ( 6e ), Candida türlerine (MIC = 1-8 μg / ml) karşı en güçlü antifungal aktiviteyi ve 13- (4-izopropil benzil) 'den 4 kat daha güçlü bir aktiviteyi uygulamıştır. berberrubine ( 7e bileşiği, pirolizi ile sentezlenebilir) 6e . Grafiksel özet

            13- (ikame edilmiş benzil) berberin ve berberrubin türevlerinin sentezi ve antifungal aktivitelerini bildiriyoruz.
            1. İndir: Tam boyutlu resmi indirin

            Yorum yap


            • #7
              Berberin farmakolojisi ve bağırsak mikrobiyotası: Gizli bir terapötik bağlantı

              Yazar bağlantıları yer paylaşımı panelini açarSüleyman Habtemariam
              Daha fazla göster
              Mendeley'e ekle
              Paylaş
              Anmak
              https://doi.org/10.1016/j.phrs.2020.104722Hakları ve içeriği alın Öz


              Berberin , Berberis , Coptis ve Hydrastis cinsi gibi birçok popüler şifalı bitkinin ana bileşeni olarak izole edilmiş doğal bir pentasiklik izokinolin alkaloididir . Terapötik bir ajan olarak berberinin çok işlevli doğası, enzimler, reseptörler ve hücre sinyal yolları üzerindeki çeşitli etkilerinin bir özelliğidir. Spesifik ve genel antioksidan ve antiinflamatuar mekanizmalar yoluyla, polifarmakolojisi oluşturulmuştur. Şaşırtıcı bir şekilde, bu, berberinin hayvan modellerinde zayıf biyoyararlanımına rağmen ve dolayısıyla in vivo olarak tanınmış etkilerini nasıl tetiklediği sorusunu gündeme getiriyor. Artan bir kanıt şimdi bağırsak mikrobiyotasının rolünü gösteriyorberberinin çok işlevli rolü için hedef olarak sözde gizli organ. Burada kanıtlar, patolojik koşullar altında bağırsak mikrobiyotasındaki yapısal ve sayısal değişikliklerin berberin tarafından tersine çevrildiğini göstermek için incelenmiştir. Farmakokinetik alanındaki örnekler , obezite, hiperlipidemi , diyabet, kanser, enflamatuar hastalık durumları, vb., Bağırsak mikrobiyotası ve berberinin polifarmakolojisi arasındaki bağlantıyı göstermek için kullanılır. Grafiksel özet

              Yorum yap


              • #8
                Berberine: Alzheimer Hastalığıyla Mücadele Etmek İçin Potansiyel Çok Potansiyelli Doğal Bir Ürün

                Hong-Fang Ji ve Liang Shen *
                Yazar bilgileri Makale notları Telif hakkı ve Lisans bilgileri Sorumluluk reddi
                Bu makale PMC'deki diğer makaleler tarafından alıntılanmıştır .
                Şuraya gidin: Öz

                İnsan toplumunun hızlanan yaşlanmasıyla Alzheimer hastalığı (AD), yaşlılarda en tehdit edici hastalıklardan biri haline geldi. Bununla birlikte, AD ile savaşmak için etkili bir terapötik ajan yoktur. Berberin, çok çeşitli farmakolojik etkilere sahip doğal bir izokinolin alkaloittir. Bu yazıda, berberinin, antioksidan, asetilkolinesteraz ve butirilkolinesteraz inhibitörü, monoamin oksidaz inhibitörü, amiloid-b peptid düzeyini düşürücü ve kolesterol düşürücü aktiviteleri içeren çoklu aktivitelerini gözden geçiriyoruz; bu, berberinin, savaş AD.

                Anahtar Kelimeler: Alzheimer hastalığı, berberin, multipotent ajan
                Şuraya gidin: 1. Giriş

                Demansın en yaygın şekli olan Alzheimer hastalığı (AD), insan toplumunun hızlanan yaşlanmasıyla yaşlılarda en çok tehdit oluşturan hastalıklardan biri olmuştur [ 1 , 2 , 3 , 4 ]. AD'nin patogenezinde, oksidatif stres, asetilkolinesteraz enzimi (AChE), butirilkolinesteraz (BChE), monoamin oksidaz (MAO), amiloid-b peptid (Ab) agregasyonu vb. . [ 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10], bu hastalığı tedavi etmek için ilaçları taramak için. Son yıllarda anti-AD ilaç keşfi için çok çaba harcanmasına rağmen, şu anda AD için etkili terapötik maddeler yoktur.

                Berberin (Şekil 1) Çin bitkisel tıbbında yaygın olarak kullanılan Çin bitkisi Rhizoma coptidis'ten izole edilen doğal bir izokinolin alkaloididir . Berberine, antikanser, antiviral ve antibakteriyel aktiviteler dahil olmak üzere çoklu biyokimyasal ve farmakolojik etkileri nedeniyle son yıllarda büyük ilgi görmüştür [ 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 ]. Biriken kanıtlar berberinin AD'yi tedavi etme potansiyeline sahip olduğunu göstermektedir [ 17 , 18]. Örneğin, 14 gün boyunca günde bir kez intragastrik berberin (50 mg / kg) uygulamasının AD'nin sıçan modelindeki uzamsal bellek bozukluğunu önemli ölçüde iyileştirdiği gösterilmiştir [ 18 ]. Bu incelemede, berberinin, antioksidan, AChE ve BChE inhibitörü, MAO inhibitörü, Ab seviyesi düşürücü ve kolesterol düşürücü gibi doğal ürünün çoklu aktiviteleri temelinde AD ile savaşmak için umut verici bir çok potansiyelli ajan olarak hareket edebileceği öne sürülmektedir. faaliyetler.
                Bir resim, illüstrasyon vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı, molecules-16-06732-g001.jpg'dir.
                Şekil 1
                Berberinin moleküler yapısı.

                Şuraya gidin: 2. Antioksidan Aktivite

                Oksidatif hasarın AD'nin patogenezinde önemli bir rol oynadığı yaygın olarak kabul edilmiştir [ 5 , 19 , 20 , 21 , 22 ]. Hücresel oksidatif stres ve / veya nitrozatif stres, protein oksidasyonunun artması, protein nitrasyonu, glikoloksidasyon ve lipid peroksidasyonu da dahil olmak üzere AD patogenezinde rol oynar [ 5 , 19 , 20 , 21 , 22 ]. Berberinin antioksidan aktivitesi geniş çapta gösterilmiştir [ 17 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 , 28]. İlk olarak, berberinin reaktif oksijen türlerini (ROS) ve reaktif nitrojen türlerini (RNS) temizleyebileceği bildirilmiştir [ 17 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 ]. Örneğin, RNS arasında, nitrik oksit (NO ·) ile in vivo süperoksit anyon radikali arasındaki reaksiyonla üretilen peroksinitritler (ONOO - ) , Ap oluşumu ve birikiminde rol oynamıştır. Önceki çalışmalar berberinin hem NO · hem de ONOO - [ 17 , 25 ] temizleyebileceğini göstermiştir . İkinci olarak, berberin, lipid peroksidasyonunu inhibe edebilir ve düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) oksidasyonuna karşı koruyucu etkiler gösterebilir [23 , 27 , 28 ]. Ek olarak, berberinin katalizör metal iyonlarını da bağlayabildiği ve bunun da lipid peroksidasyonundaki metal iyonlarının konsantrasyonunu azaltabildiği bulunmuştur [ 28 ].

                Şuraya gidin: 3. AChE ve BChE Önleyici Aktivite

                AChE esas olarak merkezi sinir sisteminde bulunur ve temel görevi, nörotransmiter asetilkolinin (ACh) koline hidrolizini katalize etmektir. Bu süreç, aktive edilmiş bir kolinerjik nöronu dinlenme durumuna döndürebilir. AD'nin patogenezi, beyin ACh'deki bir eksiklikle bağlantılıdır [ 6 ]. Bu nedenle, AChE, AD'nin önemli bir patojenik faktörüdür ve AD ile mücadelede ajanı taramak için yapılan çoğu farmakolojik çalışma, kolinerjik eksikliği hafifletmek ve nörotransmisyonu iyileştirmek için AChE inhibitörlerine odaklanmıştır [ 6 , 29 ]. Ek olarak, BChE, sinaptik ACh seviyelerinin düzenlenmesinin ötesinde AD'nin etiyolojisi ve hastalığın ilerlemesinde de önemli bir rol oynar [ 30]. Doku kültüründe Aβ'ya BChE eklendiğinde Aβ nörotoksisitesinin arttığı bulunmuştur [ 31 ]. Gen çalışmaları, BChE'nin K-varyantı (BChE-K) ile AD gelişimi arasında potansiyel bir alelik bağlantı bulmuştur [ 32 ]. Bu bulgular, AD'de BChE inhibisyonu için potansiyel bir terapötik rolü desteklemektedir.

                Birçok çalışma, berberinin AChE'ye karşı inhibitör etkisi olduğunu kanıtlamıştır [ 17 , 33 , 34 , 35 , 36 , 37 ]. Jung ve arkadaşları bu berberin bir IC ile AChE inhibe edebilir rapor 50 0.44 uM [arasında 17 ] ve bir kapatma 0.58 uM değeri ve 0.37 uM Ingkaninan tarafından rapor edilmiştir ve ark. [ 34 ] ve Huang ve ark. [ 37 ], sırasıyla. Xiang vd. berberinin AChE ile inhibisyonunun altında yatan moleküler mekanizmaları araştırmışlardır [ 38]. Berberinin AChE'ye bağlanmasının esas olarak olumlu bir entropi artışı tarafından yönlendirildiğini ve AChE'nin berberin ile inhibisyonunun, etkileşimin ana katkılarından ve berberin tarafından indüklenen AChE'nin küçük konformasyon değişikliğinden oluştuğunu öne sürdüler [ 38 ]. Buna ek olarak, berberin da BChE inhibitörü olduğu bulunmuştur ve IC karşılık gelen 50 3.44 uM [olduğu tahmin edilmiştir 17 ]. Bu nedenle berberin, AChE ve BChE'nin ikili inhibitörleri olarak hareket eder.

                Şuraya gidin: 4. MAO İnhibitör Aktivitesi

                İnsanlarda MAO-A ve MAO-B olarak adlandırılan iki MAO izoformu vardır. MAO-A inhibitörlerinin etkili antidepresan olduğu kanıtlanmıştır, MAO-B inhibitörleri ise AD ve Parkinson hastalığı dahil nörodejeneratif hastalıklarla mücadelede potansiyel ajanlardır [ 39 ]. MAO-B inhibitörlerinin AD'deki nöroprotektif etkilerinin altında yatan mekanizmalar, Riederer ve ark. [ 40 ]. Berberinin hem MAO-A hem de MAO-B'yi inhibe ettiği gösterilmiştir [ 41 , 42 , 43 , 44 ]. Berberin IC MAO-A inhibitör aktivitesi arzettiği rapor edilmiştir 50 126 uM değerinde [ 41]. Berberinin MAO-B'ye karşı inhibitör etkisi de gözlenmiştir [ 42 , 44 ]. Castillo ve arkadaşları, IC rapor 50 benzilamin (alt-tabaka) yöntemini ve doğrudan fluoresans yöntemiyle MAO-B karşı berberin inhibisyonu için ve IC 50 98,4 uM ve sırasıyla 90 uM, [olarak tahmin edilmiştir 44 ]. Bu değerler, Lee ve ark. , 98,2 μM [ 42 ].

                Şuraya gidin: 5. Aβ Seviye Düşürücü Aktivite

                Ab'nin birikmesi ve toplanması, AD'nin patogenezinde merkezi bir olaydır [ 1 , 2 , 3 ]. Ab, amiloid öncü proteinden (APP) üretilir. Bu nedenle, Ab oluşumunun engellenmesi, AD'nin tedavisinde umut verici bir terapötik strateji olmalıdır. Berberinin Aβ seviyelerini azaltabildiğini bulmak ilginçtir [ 45 ]. Asai ve arkadaşları, berberinin, hücresel toksisite olmaksızın berberin konsantrasyonu (0.1-100 μM) aralığında İsveç tipi APP'yi stabil bir şekilde eksprese eden insan nöroglioma H4 hücrelerinde APP işlemeyi değiştirerek Aβ seviyelerini azaltabileceğini bildirdi [ 45 ].

                Şuraya gidin: 6. Kolesterol Düşürücü Aktivite

                Önceki epidemiyolojik çalışma, kolesterol düşürücü ilaçların takviyesi ile ilişkili olarak AD prevalansının azaldığını göstermiştir [ 46 ]. Simons vd. kolesterolün Ap birikintisi oluşumunu nasıl modüle edebileceğini araştırmış ve azalmış nöronal kolesterol seviyelerinin AP'yi membran mikro bölgelerinden uzaklaştırarak Aβ-oluşturan amiloidojenik yolu inhibe edebileceğini ve A of'nın daha fazla fibril oluşumu için tohum görevi görme yeteneğini azaltabileceğini öne sürmüştür [ 47 ]. Ayrıca Puglielli ve ark. ve Wolozin ayrıca kolesterol-AD ilişkisinin altında yatan moleküler mekanizmaları da gözden geçirmiş ve kolesterol düşürücü ilaçların AD ile mücadele için büyük bir potansiyele sahip olduğunu öne sürmüştür [ 48 , 49 ]. Konget al. berberinin oral uygulamasının hiperlipidemik hamsterlerde ve insan hiperkolesterolemik hastalarda serum kolesterol ve LDL-kolesterol seviyelerini etkili bir şekilde azaltabildiğini ve berberinin kolesterol düşürücü etkisinin mekanizmasının statin ilaçlarından farklı olduğunu bulmuşlardır [ 50 ].

                Şuraya gidin: 7. Diğer Faaliyetler

                Anti-AD potansiyeline dahil olabilecek başka berberin faaliyetleri de vardır. Biriken kanıtlar, diyabetin AD için bir risk faktörü olduğunu ve büyük olasılıkla beyindeki insülin sinyalinin bozulmasıyla ilişkili olduğunu göstermektedir [ 51 ]. Yakın zamanda yapılan bir deneyde, diyabet ilacı liraglutid'in, AD'nin bir fare modelinde anahtar nörodejeneratif gelişmeleri önlediği kanıtlanmıştır [ 52 ]. Berberinin anti-AD potansiyelini güçlendiren tip 2 diyabet tedavisinde berberinin etkinliği ve güvenliği bildirilmiştir [ 53 , 54 ]. Bu, streptozotosin ile indüklenen diyabetin sıçan modelinde bellek disfonksiyonunun iyileştirilmesinde berberinin yakın zamanda bildirilen faydalı etkisiyle de desteklenmektedir [ 55]. Ayrıca glukagon benzeri peptit-1 (GLP-1), endojen bir insülinotropik peptittir ve tip 2 diyabeti tedavi etmek için çekici bir ajan olarak kabul edilmiştir. GLP-1'in nöronları toksik etkilerden koruduğu kanıtlanmış ve AD'ye müdahale için yeni bir terapötik hedef olarak önerilmiştir [ 56 , 57 ]. Önceki çalışmalar, berberin tedavi artırabilir bulunan GLP-1 (7-36) amid salgısı, streptozotosinin neden olduğu diyabetik sıçan [ 58 ] ve de gösterildiği gibi, GLP-1 salımını modüle edebilen berberin , in vivo ve in vitro deneyler [ 59 ]. Berberinin GLP-1 üzerindeki etkileri de anti-AD potansiyeline katkıda bulunabilir.

                Ek olarak, mitokondrinin AD patogeneziyle ilişkili nöronal strese aracılık etmede merkezi oyuncular olduğu bulunmuştur [ 60 ]. Mitokondriyal disfonksiyon ve enerji eksikliği, AD'nin erken özelliği olarak kabul edilmektedir [ 60 ]. Berberinin mitokondriyal etkileri araştırılmıştır [ 61 , 62 ]. Pereira vd. berberinin hem in situ hem de izole edilmiş mitokondriyal fraksiyonlarda mitokondri ile etkileşimini bildirmiş ve berberinin bir fare melanom hücre hattının mitokondri tarafından biriktiğini ve bunun mitokondriyal fragmantasyona ve disfonksiyona yol açtığını, izole mitokondriyal fraksiyonlarda ise berberinin mitokondri için toksik olduğunu bulmuştur [ 62]. Berberinin mitokondriyal etkisinin AD tedavisi için yararlı olup olmadığı daha fazla araştırılmalıdır.

                Şuraya gidin: 8. Sonuçlar

                Özetle, berberin, antioksidan aktivite, AChE ve BChE inhibe edici aktivite, MAO inhibe edici aktivite ve Aβ seviyesini düşürme ve kolesterolü düşürme yetenekleri dahil olmak üzere anti-AD potansiyeline dahil olabilecek birçok aktiviteye sahiptir (şekil 2). Ek olarak, berberinin güvenlik profili [ 63 , 64 ] hakkında verimli bilgiler vardır . Berberin genellikle klinik durumlarda kullanılan dozlarda toksik olmadığı kabul edilir ve genotoksik, sitotoksik veya mutajenik aktiviteden yoksundur [ 64 , 65 , 66 ]. Berberin ağızdan verilebilir [ 67 ] ve kan-beyin bariyerini geçebilir [ 68 ]. Bu nedenle, berberinin AD ile savaşmak için potansiyel bir multipotent ajan olduğu önerilmektedir.
                Bir resim, illüstrasyon vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı, molecules-16-06732-g002.jpg'dir.
                Ayrı bir pencerede aç
                şekil 2
                Berberini AD ile savaşmak için çok yönlü bir ajan yapan potansiyel mekanizmalar.

                Şuraya gidin: Teşekkür

                Bu çalışma, Çin Ulusal Doğa Bilimleri Vakfı (Hibe No. 30800184) tarafından desteklenmiştir.

                Şuraya gidin: Çıkar çatışması

                Yazarlar herhangi bir çıkar çatışması beyan etmemektedir.

                Şuraya gidin: Referanslar

                1. Cummings JL Alzheimer hastalığı. N. Engl. J. Med. 2004; 351 : 56–67. doi: 10.1056 / NEJMra040223. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                2. Ballard C., Gauthier S., Corbett A., Brayne C., Aarsland D., Jones E. Alzheimer hastalığı. Lancet. 2011; 377 : 1019–1031. doi: 10.1016 / S0140-6736 (10) 61349-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                3. Blennow K., de Leon MJ, Zetterberg H. Alzheimer hastalığı. Lancet. 2006; 368 : 387–403. doi: 10.1016 / S0140-6736 (06) 69113-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                4. Plassman BL, Langa KM, Fisher GG, Heeringa SG, Weir DR, Ofstedal MB, Burke JR, Hurd MD, Potter GG, Rodgers WL, ve diğerleri. Amerika Birleşik Devletleri'nde demans prevalansı: Yaşlanma, demografi ve hafıza çalışması. Nöroepidemiyoloji. 2007; 29 : 125–132. doi: 10.1159 / 000109998. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
                5. Barnham KJ, Masters CL, Bush AI Nörodejeneratif hastalıklar ve oksidatif stres. Nat. Rev. Drug. Discov. 2004; 3 : 205–214. doi: 10.1038 / nrd1330. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                6. Muñoz-Torrero D. Alzheimer hastalığı için hastalık modifiye edici terapiler olarak asetilkolinesteraz inhibitörleri. Curr. Med. Chem. 2008; 15 : 2433–2455. doi: 10.2174 / 092986708785909067. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                7. Brown DR, Kozlowski H. Prion ve Alzheimer hastalıklarına dayalı nörodejenerasyonun biyolojik inorganik ve biyoinorganik kimyası. Dalton Trans. 2004: 1907–1917. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                8. Hardy J., Allsop D. Alzheimer hastalığının etiyolojisinde merkezi olay olarak amiloid birikimi. Trends Pharmacol. Sci. 1991; 12 : 383–388. doi: 10.1016 / 0165-6147 (91) 90609-V. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                9. Hashimoto M., Rockenstein E., Crews L., Masliah E. Alzheimer ve Parkinson hastalıklarında mitokondriyal disfonksiyon ve nörodejenerasyonda protein agregasyonunun rolü. Neuromolecular Med. 2003; 4 : 21–36. doi: 10.1385 / NMM: 4: 1-2: 21. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                10. Benson A. Alzheimer hastalığı: Karışık bir konu. Drug Discov. Bugün. 2005; 10 : 749–751. doi: 10.1016 / S1359-6446 (05) 03482-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                11. Imanshahidi M., Hosseinzadeh H. Berberis vulgaris ve aktif bileşeni berberinin farmakolojik ve terapötik etkileri. Phytother. Res. 2008; 22 : 999–1012. doi: 10.1002 / ptr.2399. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                12. Kuo CL, Chi CW, Liu TY Berberinin in vitro ve in vivo anti-inflamatuar potansiyeli . Cancer Lett. 2004; 203 : 127–137. doi: 10.1016 / j.canlet.2003.09.002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                13. Kettmann V., Kosfálová D., Jantová S., Cernáková M., Drímal J. HeLa ve L1210 kanser hücre hatlarına karşı berberinin in vitro sitotoksisitesi. Pharmazie. 2004; 59 : 548–551. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                14. Stermitz FR, Lorenz P., Tawara JN, Zenewicz LA, Lewis K. Bir tıbbi bitkide sinerji: Bir çoklu ilaç pompası inhibitörü olan 5-metoksihidrokarpin ile güçlendirilmiş berberinin antimikrobiyal etkisi. Proc. Natl. Acad. Sci. AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 2000; 97 : 1433–1437. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                15. Racková L., Májeková M., Kost'álová D., Stefek M. Mahonia aquifoliu'dan izole edilen alkaloidlerin antiradikal ve antioksidan aktiviteleri. Yapısal yönler. Bioorg. Med. Chem. 2003; 12 : 4709–4715. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                16. Iwasa K., Kamigauchi M., Ueki M., Taniguchi M. Berberin analoglarının antibakteriyel aktivitesi ve yapı-aktivite ilişkileri. Avro. J. Med. Chem. 1996; 31 : 469–478. doi: 10.1016 / 0223-5234 (96) 85167-1. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                17. Jung HA, Min BS, Yokozawa T., Lee JH, Kim YS, Choi JS Anti-Alzheimer ve Coptidis Rhizoma alkaloidlerinin antioksidan aktiviteleri . Biol. Ecz. Boğa. 2009; 32 : 1433–1438. doi: 10.1248 / bpb.32.1433. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                18. Zhu F., Qian C. Berberin klorür, uzamsal hafıza bozukluğunu iyileştirebilir ve Alzheimer hastalığının sıçan modelinde interlökin-1beta ve indüklenebilir nitrik oksit sentaz ekspresyonunu artırabilir. BMC Neurosci. 2006; 7 : 78. doi: 10.1186 / 1471-2202-7-78. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
                19. Jomova K., Vondrakova D., Lawson M., Valko M. Metaller, oksidatif stres ve nörodejeneratif bozukluklar. Mol. Cell Biochem. 2010; 345 : 91–104. doi: 10.1007 / s11010-010-0563-x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                20. Markesbery WR Alzheimer hastalığında oksidatif stres hipotezi. Ücretsiz Radic. Biol. Med. 1997; 23 : 134–147. doi: 10.1016 / S0891-5849 (96) 00629-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                21. Agostinho P., Cunha RA, Oliveira C. Nöroinflamasyon, oksidatif stres ve Alzheimer hastalığının patogenezi. Curr. Ecz. Des. 2010; 16 : 2766–2778. doi: 10.2174 / 138161210793176572. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                22. Butterfield DA, Reed T., Newman SF, Sultana R. Alzheimer hastalığının ve hafif bilişsel bozukluğun patogenezinde amiloid beta-peptid ile ilişkili oksidatif stres ve beyin proteini modifikasyonlarının rolleri. Ücretsiz Radic. Biol. Med. 2007; 43 : 658–677. doi: 10.1016 / j.freeradbiomed.2007.05.037. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
                23. Rackova L. Májeková M., Kost'álová D. Stefek M. antiradikal ve izole alkaloidler antioksidan aktivite Mahonia aquifolium . Yapısal yönler. Bioorg. Med. Chem. 2004; 12 : 4709–4715. doi: 10.1016 / j.bmc.2004.06.035. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                24. Yokozawa T., Satoh A., Cho EJ, Kashiwada Y., Ikeshiro Y. Renal tübüler epitel hücrelerinde peroksinitritin neden olduğu hasara karşı Coptidis Rhizoma alkaloidlerinin koruyucu rolü . J. Pharm. Pharmacol. 2005; 57 : 367–374. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                25. Yokozawa T., Ishida A., Kashiwada Y., Cho EJ, Kim HY, Ikeshiro Y. Coptidis Rhizoma : Peroksinitrit kaynaklı oksidatif hasara karşı koruyucu etkiler ve aktif bileşenlerinin aydınlatılması. J. Pharm. Pharmacol. 2004; 56 : 547–556. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                26. Sarna LK, Wu N., Hwang SY, Siow YL, Karmin O. Berberine, makrofajlarda NADPH oksidaz aracılı süperoksit anyon üretimini inhibe eder. Yapabilmek. J. Physiol. Pharmacol. 2010; 88 : 369–378. doi: 10.1139 / Y09-136. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                27. Hsieh YS, Kuo WH, Lin TW, Chang HR, Lin TH, Chen PN, Chu SC Berberinin düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) oksidasyonuna ve endotel hücreleri üzerinde oksitlenmiş LDL kaynaklı sitotoksisiteye karşı koruyucu etkileri. J. Agric. Food Chem. 2007; 55 : 10437–10445. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                28. Shirwaikar A., ​​Shirwaikar A., ​​Rajendran K., Punitha IS Benzil tetra izokinolin alkaloid berberin üzerinde in vitro antioksidan çalışmaları. Biol. Ecz. Boğa. 2006; 29 : 1906–1910. doi: 10.1248 / bpb.29.1906. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                29. Scarpini E., Scheltens P., Feldman H. Alzheimer hastalığının tedavisi: Mevcut durum ve yeni perspektifler. Lancet Neurol. 2003; 2 : 539–547. doi: 10.1016 / S1474-4422 (03) 00502-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                30. Greig NH, Utsuki T., Yu Q., Zhu X., Holloway HW, Perry T., Lee B., Ingram DK, Lahiri DK Alzheimer hastalığı tedavisinde yeni bir terapötik hedef: Bütirilkolinesteraza dikkat. Curr. Med. Res. Opin. 2001; 17 : 159–165. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                31. Barber K., Mesulam MM, Kraft GA, Klein WL Butyrylcholinesterase, p-amiloidin toplanma durumunu değiştirir. Proc. Soc. Neurosci. 1996; 72 : 1172. [ Google Scholar ]
                32. Lehmann D., Johnston C., Smith AD Geç başlangıçlı doğrulanmış Alzheimer hastalığında butirilkolinesteraz K varyantı apolipoprotein E4 için genler arasındaki sinerji. Hum. Mol. Genet. 1997; 6 : 933–935. [ Google Scholar ]
                33. Hung TM, Na M., Dat NT, Ngoc TM, Youn U., Kim HJ, Min BS, Lee J., Bae K. Corydalis turtschaninovii'den alkaloidlerin kolinesteraz inhibe edici ve anti-amnezik aktivitesi. J. Ethnopharmacol. 2008; 119 : 74–80. doi: 10.1016 / j.jep.2008.05.041. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                34. Ingkaninan K., Phengpa P., Yuenyongsawad S., Khorana N. Stephania venosa yumru kaynaklı asetilkolinesteraz inhibitörleri. J. Pharm. Pharmacol. 2006; 58 : 695–700. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                35. Huang L., Shi A., He F., Li X. Güçlü asetilkolinesteraz inhibitörleri olarak berberin türevlerinin sentezi, biyolojik değerlendirmesi ve moleküler modellemesi. Bioorg. Med. Chem. 2010; 18 : 1244–1251. doi: 10.1016 / j.bmc.2009.12.035. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                36. Corydalis speciosa'nın hava kısımlarından Kim DK, Lee KT, Baek NI, Kim SH, Park HW, Lim JP, Shin TY, Eom DO, Yang JH, Eun JS Asetilkolinesteraz inhibitörleri. Arch. Ecz. Res. 2004; 27 : 1127–1131. doi: 10.1007 / BF02975117. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                37. Huang L., Luo Z., He F., Shi A., Qin F., Li X. Asetilkolinesteraz / butirilkolinesteraz inhibitörleri olarak 9 pozisyonunda bağlanmış ikame edilmiş amino grupları ile Berberin türevleri. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010; 20 : 6649–6652. doi: 10.1016 / j.bmcl.2010.09.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                38. Xiang J., Yu C., Yang F. Berberinin asetilkolinesteraz ile etkileşimi üzerine konformasyon-aktivite çalışmaları: Fiziksel kimya yaklaşımı. Prog. Nat. Sci. 2009; 19 : 1721–1725. doi: 10.1016 / j.pnsc.2009.07.010. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                39. Riederer P., Lachenmayer L., Laux G. MAO inhibitörlerinin klinik uygulamaları. Curr. Med. Chem. 2004; 11 : 2033–2043. doi: 10.2174 / 0929867043364775. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                40. Riederer P., Danielczyk W., Grünblatt E. Alzheimer hastalığında monoamin oksidaz-B inhibisyonu. Nörotoksikoloji. 2004; 25 : 271–277. doi: 10.1016 / S0161-813X (03) 00106-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                41. Kong LD, Cheng CH, Tan RX Coptis chinensis rizomasından monoamin oksidaz inhibitörleri. Planta Med. 2001; 67 : 74–76. doi: 10.1055 / s-2001-10874. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                42. Lee SS, Kai M., Lee MK Doğal izokinolin alkaloidlerin fare beyninde monoamin oksidaz aktivitesi üzerindeki etkileri: Berberin ve palmatinin inhibisyonu. Med. Sci. Res. 1999; 27 : 749–751. [ Google Scholar ]
                43. Kulkarni SK, Dhir A. Berberin klorürün antidepresan benzeri etki mekanizması üzerine. Avro. J. Pharmacol. 2008; 589 : 163–172. doi: 10.1016 / j.ejphar.2008.05.043. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                44. Castillo J., Hung J., Rodriguez M., Bastidas E., Laboren I., Jaimes A., monoamin oksidaz B inaktivasyonunun doğrudan belirlenmesi için LED floresans spektroskopisi. Anal. Biochem. 2005; 343 : 293–298. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                45. Asai M., Iwata N., Yoshikawa A., Aizaki Y., Ishiura S., Saido TC, Maruyama K. Berberine, Abeta salgılanmasını azaltmak için Alzheimer amiloid öncü proteininin işlenmesini değiştirir. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2007; 352 : 498–502. doi: 10.1016 / j.bbrc.2006.11.043. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                46. Wolozin B., Kellman W., Ruosseau P., Celesi GG, Siegel G. 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz inhibitörleri ile bağlantılı Alzheimer hastalığının azalmış prevalansı. Arch. Neurol. 2000; 57 : 1439–1443. doi: 10.1001 / archneur.57.10.1439. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                47. Simons M., Keller P., Dichgans J., Schulz JB Kolesterol ve Alzheimer hastalığı: Bir bağlantı var mı? Nöroloji. 2001; 57 : 1089–1093. doi: 10.1212 / WNL.57.6.1089. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                48. Puglielli L., Tanzi RE, Kovacs DM Alzheimer hastalığı: Kolesterol bağlantısı. Nat. Neurosci. 2003; 6 : 345–351. doi: 10.1038 / nn0403-345. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                49. Wolozin B. Kolesterol ve Alzheimer hastalığının biyolojisi. Nöron. 2004; 41 : 7-10. doi: 10.1016 / S0896-6273 (03) 00840-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                50. Kong W., Wei J., Abidi P., Lin M., Inaba S., Li C., Wang Y., Wang Z., Si S., Pan H., vd. Berberin, statinlerden farklı benzersiz bir mekanizma ile çalışan yeni bir kolesterol düşürücü ilaçtır. Nat. Med. 2004; 10 : 1344–1351. doi: 10.1038 / nm1135. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                51. Akter K., Lanza EA, Martin SA, Myronyuk N., Rua M., Raffa RB Diabetes mellitus ve Alzheimer hastalığı: Paylaşılan patoloji ve tedavi? Br. J. Clin. Pharmacol. 2011; 71 : 365–376. doi: 10.1111 / j.1365-2125.2010.03830.x. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
                52. McClean PL, Parthsarathy V., Faivre E., Hölscher C. Diyabet ilacı liraglutid, Alzheimer hastalığının bir fare modelinde dejeneratif süreçleri önler. J. Neurosci. 2011; 31 : 6587–6594. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0529-11.2011. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
                53. Zhang Y., Li X., Zou D., Liu W., Yang J., Zhu N., Huo L., Wang M., Hong J., Wu P., vd. Tip 2 diyabet ve dislipideminin doğal bitki alkaloid berberin ile tedavisi. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008; 93 : 2559–2565. doi: 10.1210 / jc.2007-2404. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                54. Yin J., Xing H., Ye J. Tip 2 diabetes mellitus hastalarında berberinin etkinliği. Metabolizma. 2008; 57 : 712–717. doi: 10.1016 / j.metabol.2008.01.013. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
                55. Bhutada P., Mundhada Y., Bansod K., Tawari S., Patil S., Dixit P., Umathe S., Mundhada D. streptozotosin kaynaklı diyabet modeli. Behav. Brain Res. 2011; 220 : 30-41. doi: 10.1016 / j.bbr.2011.01.022. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                56. Chen JX, Yan SS Alzheimer hastalığında mitokondriyal amiloid-betanın rolü. J. Alzheimer Dis. 2010; 20 : S569 – S578. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                57. Hölscher C. GLP-1'in nöronal aktivite ve nörodejenerasyondaki rolü. Vitam. Horm. 2010; 84 : 331–354. doi: 10.1016 / B978-0-12-381517-0.00013-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                58. Perry T., Greig NH Glukagon benzeri peptitler: Alzheimer hastalığına müdahale için terapötik hedeflerde yeni bir tür. J. Alzheimer Dis. 2002; 4 : 487–496. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                59. Lu SS, Yu YL, Zhu HJ, Liu XD, Liu L., Liu YW, Wang P., Xie L., Wang GJ Berberine, streptozotosin ile indüklenen glukagon benzeri peptid-1 (7-36) amid sekresyonunu teşvik eder. diyabetik sıçanlar. J. Endocrinol. 2009; 200 : 159–165. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                60. Yu Y., Liu L., Wang X., Liu X., Liu X., Xie L., Wang G. Berberin ile glukagon benzeri peptid-1 salımının modülasyonu: In vivo ve in vitro çalışmalar. Biochem. Pharmacol. 2010; 79 : 1000–1006. doi: 10.1016 / j.bcp.2009.11.017. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                61. Pereira CV, Machado NG, Oliveira PJ Berberin (doğal sarı 18) ile indüklenen mitokondriyal disfonksiyon mekanizmaları: Adenin nükleotid translokatörü ile etkileşim. Toxicol. Sci. 2008; 105 : 408–417. doi: 10.1093 / toxsci / kfn131. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                62. Pereira GC, Branco AF, Matos JA, Pereira SL, Parke D., Perkins EL, Serafim TL, Sardão VA, Santos MS, Moreno AJ, vd. Berberinin [Natural Yellow 18, 5,6-dihidro-9,10-dimethoxybenzo (g) -1,3-benzodioxolo (5,6-a) quinolizinium] 'un K1735-M2 fare melanom hücreleri üzerindeki mitokondriyal olarak hedeflenen etkileri: Doğrudan ile karşılaştırma izole mitokondriyal fraksiyonlar üzerindeki etkiler. J. Pharmacol. Tecrübe. Ther. 2007; 323 : 636–649. doi: 10.1124 / jpet.107.128017. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                63. Rabbani GH, Butler T., Knight J., Sanyal SC, Alam K. Enterotoksijenik Escherichia coli ve Vibrio cholerae'ye bağlı diyare için berberin sülfat tedavisinin randomize kontrollü çalışması. J. Infect. Dis. 1987; 155 : 979–984. doi: 10.1093 / infdis / 155.5.979. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                64. Birdsall TC, Kelly GS Berberine: Çeşitli şifalı bitkilerde bulunan bir alkaloidin terapötik potansiyeli. Alternatif. Med. Rev. 1997; 2 : 94–103. [ Google Scholar ]
                65. Diogo CV, Machado NG, Barbosa IA, Serafim TL, Burgeiro A., Oliveira PJ Berberine ümit verici bir güvenli anti-kanser ajan olarak - mitokondrinin bir rolü var mı? Curr. İlaç Hedefleri. 2011; 12 : 850–859. doi: 10.2174 / 138945011795528930. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                66. Imanshahidi M., Hosseinzadeh H. Berberis vulgaris ve aktif bileşeni berberinin farmakolojik ve terapötik etkileri. Phytother. Res. 2008; 22 : 999–1012. doi: 10.1002 / ptr.2399. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                67. Ye M., Fu S., Pi R., He F. Berberinin nörofarmakolojik ve farmakokinetik özellikleri: Son araştırmaların bir incelemesi. J. Pharm. Pharmacol. 2009; 61 : 831–837. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                68. Wang X., Wang R., Xing D., Su H., Ma C., Ding Y., Du L. Coptidis rhizoma özütünün intravenöz uygulanmasından sonra sıçanda hipokamp ve plazma arasındaki berberinin kinetik farkı . Life Sci. 2005; 77 : 3058–3067. doi: 10.1016 / j.lfs.2005.02.033. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]

                Yorum yap


                • #9
                  Antihipertansif Olarak Kullanılan Bitkiler

                  Tarawanti Verma , 1 Manish Sinha , 2 Nitin Bansal , 3 Shyam Raj Yadav , 4 Kamal Shah , 5 ve Nagendra Singh Chauhan
                  Yazar bilgileri Makale notları Telif hakkı ve Lisans bilgileri Sorumluluk reddi
                  Şuraya gidin: Öz

                  Öz
                  Hipertansiyon kritik bir sağlık problemidir ve daha kötüsü diğer kardiyovasküler hastalıklardır. Esas olarak iki tiptir: Birincil veya esansiyel hipertansiyon ve Sekonder hipertansiyon. Hipertansiyon, koroner kalp hastalığı, felç ve böbrek damar hastalığı için birincil olasılık özelliğidir. Bitkisel ilaçlar, en az yan etki ile hipertansiyonun yönetimi ve tedavisi için milyonlarca yıldır kullanılmaktadır. Bu incelemeyi yazmanın amacı, doğal bitkilerin hayvan çalışmalarında ve insan katılımında anti-hipertansif etkileri hakkında bilgi toplamak ve hücre kültürünün altından ve ex-vivo olarak altta yatan mekanizmaları özetlemektir.doku verileri. Dünya Sağlık Örgütü'ne göre, doğal bitkiler / çalılar, insan vücudunun hemen hemen tüm rahatsızlıklarını tedavi etmek için artan sırada yaygın olarak kullanılmaktadır. Bitkiler, kimyasal bileşenlerin icadı için düzenli endüstriyel birimlerdir, vücudun farklı sağlık sorunlarına karşı savaşmak için doğal kapasitesini arttırmak için bağışıklık güçlendirici olarak kullanılırlar, ayrıca bitkisel ilaçlar ve gıda ürünleri. Dünya nüfusunun yüzde sekseni (yaklaşık 5,6 milyar kişi) büyük sağlık sorunları nedeniyle doğal bitkilerden ilaç tüketiyor. Bu yorum, öncelikle geleneksel kullanımı üzerinde kuş bakışı analizini sağlar, fitokimyasal bileşenleri ve normalleştirmek hipertansiyon için kullanılan şifalı otlar farmakolojik değerleri yani Hibiscus sabdariffa ,Allium sativum, Andrographis paniculata, Apium graveolens, Bidenspilosa, Camellia sinensis, Coptis chinensis, Coriandrum sativum, Crataegus spp., Crocus sativus, Cymbopogon citrates, Nigella sativa, Panax ginseng, Salemiltiorrhizale, Tribentina, Panax ginseng, Salemiltiorrhizale, Zingiberias vb.

                  Grafik Özeti



                  Resim, illüstrasyon vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı 13659_2020_281_Figa_HTML.jpg


                  Anahtar Kelimeler: Hipertansiyon, Antihipertansif otlar, Kan basıncı, Vazodilatasyon, Bitkisel ilaçlar, Kan basıncı regülasyonu

                  Giriş
                  Hipertansiyon ciddi bir tıbbi durumdur ve kalp, beyin, böbrek ve diğer hastalıkların riskini artırabilir. Dünya çapında erken ölümlerin başlıca nedenidir. Klinik hipertansiyonu yönetmek için birkaç modern ilaç kullanılmasına rağmen, çeşitli yan etkilerle ilişkilidir. Potansiyel antihipertansif aktiviteye ve daha az yan etkiye sahip doğal bitkisel ilaçların kullanımı, yaşam tarzındaki ve hafif egzersizdeki değişiklik ile ilişkili olduğunda sentetik ilaçların yerine geçebilir.

                  Kan basıncı (BP), damar duvarlarının içindeki kanın yaptığı basınç egzersizi olarak tanımlanabilir. İki tiptir: SBP (sistolik kan basıncı <120 mmHg) ve DBP (diyastolik kan basıncı <80 mmHg). Hipertansiyon hastasında SBP 140 mmHg'den fazla artar veya DBP 90 mmHg'den fazla yükselir. Şu anda dünya nüfusunun% 26,4'ü hipertansiyondan muzdariptir ve 2025 yılında bu oranın% 60 artacağı tahmin edilmektedir. Hipertansiyon esas olarak iki tiptir (Şek. 1).

                  Resim, illüstrasyon vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı 13659_2020_281_Fig1_HTML.jpg
                  Şekil 1
                  Hipertansiyon türleri

                  Birincil veya Esansiyel Hipertansiyon (% 90-95)
                  Hastalar, kan basıncının yükselmesine katkıda bulunabilecek açık bir şekilde tanımlanabilir bir nedene sahip değildir.

                  İkincil Hipertansiyon (% 5-10)
                  Hastalarda kan basıncının yükselmesinin temel nedeni olarak başlıca böbrek veya adrenal hastalığı vardır [ 1 ]. Bunun dışında Nitrik oksit NO ve kalp debisi ve periferik vasküler direnç gibi faktörler de hipertansiyonda önemli rol oynar [ 2 , 3 ]. Bu inceleme, hayvan çalışmalarında ve insan katılımında doğal bitkilerin anti-hipertansif etkileri hakkında bilgi toplamak ve bunun yanı sıra hücre kültürünün ve ex-vivo doku verilerinin altından altta yatan mekanizmaları özetlemek içindir. Dünya Sağlık Örgütü'ne göre doğal otlar / çalılar, dünya çapında insan vücudunun neredeyse tüm rahatsızlıklarını tedavi etmek için artan sırada yaygın olarak kullanılmaktadır [ 4]. Herhangi bir doğal bitkide bulunan fitokimyasal bileşenlerin türü, belirli bir rahatsızlığı veya bir grup hastalığı tedavi etmeyi faydalı kılar. Şifalı bitkiler / çalılar ile tedavi, allopatik tedaviye kıyasla daha az yan etki oranları ile gerekli ve daha ucuz bir tedavidir [ 5 , 6 ]. Hipertansiyon kritik bir sağlık problemidir ve daha kötüsü diğer kardiyovasküler hastalıklardır. Tek başına veya diğer antihipertansif ajanlarla birlikte diüretikler, tehlikeli ve istenmeyen yan etkiler pahasına kan hacmini azaltarak artan kan basıncını düşürmek için düzenli olarak kullanılmaktadır. İlginç bir şekilde, doğal kaynaklardan elde edilen ilaçların alternatif olarak kullanılması hipertansiyon ve buna bağlı diğer hastalıkların tedavisi için en iyi seçimdir [ 7]. Dubick, Bitkilerin kimyasal bileşenlerin icadı için düzenli endüstriyel birimler olduğunu, vücudun farklı sağlık sorunlarına karşı savaşmak için doğal kapasitesini arttırmak için bir bağışıklık güçlendirici olarak kullandıklarını, ayrıca bitkisel ilaçlar ve gıda ürünlerini açıkladı. Kültürel, dini ve halk geleneklerinde, şifalı bitkiler hemen hemen tüm rahatsızlıklara şifalı çare olarak açıklanmaktadır [ 8 - 10 ]. 1970 yılından bu yana, yerli bitki ilaçları da esas olarak dünyanın gelişmekte olan ülkeleri için Dünya Sağlık Örgütü politikalarına dahil edilmektedir. Birleşmiş Milletler Dünya Sağlık Örgütü'ne göre, dünya nüfusunun% 80'i (yaklaşık 5,6 milyar kişi) büyük sağlık sorunları nedeniyle doğal bitkilerden ilaç tüketmektedir [ 11 , 12]. Bu derleme, öncelikle hipertansiyonu normalleştirmek için kullanılan şifalı bitkilerin geleneksel kullanımı, fitokimyasal bileşenleri ve farmakolojik değerleri üzerine bir kuş gözü analizi sağlar [ 13 , 14 ].

                  Hipertansiyon Mekanizmaları / Patofizyolojisi
                  Kan Basıncı Yönetmeliği
                  Kalp debisi, kan hacmi, arteriyel ton dengesi vb . Gibi çeşitli parametreler . Kardiyovasküler sistem BP'yi sonuçlandırabilir. Fizyolojik kan basıncı seviyelerinin korunması, natriüretik peptidler, renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi (RAAS), endotel hücreleri, bağışıklık sistemi ve sempatik sinir sistemini (SNS) içeren birleşik bir nörohumoral sistemin çeşitli unsurlarının çok yönlü bir ilişkisini içerir. Bu dahil edilmiş nörohumoral sistemin bileşenlerindeki herhangi bir dengesizlik, dolaylı veya doğrudan ortalama KB seviyesinde bir artışa veya azalmaya neden olabilir. Üstelik bu dengesizlik uzun süre devam ederse hedef organda (KBH ve sol ventrikül hipertrofisi gibi) ve CVD'de hasara neden olur.

                  Potasyum kanalları gibi farklı fizyolojik etkenler [ 15 ] (Şek. 2), Nitrik oksit (NO) (Şek. 3), renin anjiyotensin sistemi (Şek. 4), Reaktif oksijen türleri (Şek. 5) ve Kalsiyum iyonları (Şek. 6) vasküler tonusu düzenler ve bu faktörlerdeki herhangi bir dengesizlik hipertansiyona neden olabilir.

                  Resim, illüstrasyon vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı 13659_2020_281_Fig2_HTML.jpg
                  Ayrı bir pencerede aç
                  İncir. 2
                  Potasyum kanallarının etkisi kan damar sistemi

                  Resim, illüstrasyon vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı 13659_2020_281_Fig3_HTML.jpg
                  Ayrı bir pencerede aç
                  Şekil 3
                  Oksidatif stres ve NOS'un kan damar sistemi üzerindeki rolü

                  Resim, illüstrasyon vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı 13659_2020_281_Fig4_HTML.jpg
                  Ayrı bir pencerede aç
                  Şekil 4
                  ACE'nin kan basıncı regülasyonundaki rolü. BP kan basıncı, PLC fosfolipaz C, SNP tek nükleotid polimorfizmi, ACE anjiyotensin dönüştürücü enzim, DAG diasilgliserol, IP 3 inositoltrifosfat

                  Resim, illüstrasyon vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı 13659_2020_281_Fig5_HTML.jpg
                  Şekil 5
                  Reaktif oksijen türlerinin kan damar sistemine etkisi

                  Resim, illüstrasyon vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı 13659_2020_281_Fig6_HTML.jpg
                  Ayrı bir pencerede aç
                  Şekil 6
                  Kalsiyum kanalının aracılık ettiği vazokonstriksiyon mekanizması. CM hücre zarı, SR sarkoplazmik retikulum, MLCK Miyozin hafif zincir kinaz, ATP adenozin trifosfat, AMP adenozin monofosfat, GMP guanozin monofosfat, NO nitröz oksit, AC adenilat siklaz

                  Doğa, bu faktörleri etkin bir şekilde modüle edebilen çok sayıda kurşun molekülü sağlamış veya bunlara ilham vermiştir Tablolar 1 ve ​ve 2.2. Aşağıdaki bölüm, potansiyel bir antihipertansif etkiye sahip yaygın geleneksel bitkilerin ayrıntılarını içermektedir. tablo 1


                  Antihipertansif aktiviteye sahip yaygın olarak kullanılan şifalı bitkiler
                  1 Allium sativum Fruktozla beslenen sıçanlar ACE'yi engeller Vazorelaksan [ 40 ]
                  Fareden izole edilen pulmoner arterler HAYIR'ı artırır Vazorelaksan [ 37 ]
                  Endotel hücreleri İnsan göbek veni HAYIR'ı artırır Vazorelaksan [ 38 ]
                  Sprague-Dawley sıçan aort halkaları H 2 S'yi artırır Vazorelaksan [ 39 ]
                  SHR'den izole edilmiş VSMC'ler Ang-II ile geliştirilmiş hücre döngüsü ilerlemesini azaltın Anti-proliferatif [ 43 ]
                  Fruktozla beslenen sıçanlar NADPH aktivitesini azaltır Antioksidan [ 77 ]
                  İnsan nötrofilleri ROS süpürme Antioksidan [ 78 ]
                  2 K-1C faresi Karınca oksidasyonunu etkiler Antioksidan [ 79 ]
                  Fruktozla beslenen Wistar sıçanları ENOS'u artırır Vazorelaksan [ 77 ]
                  Fruktozla beslenen Wistar sıçanları VCAM-1'i azaltır Antienflamatuvar [ 77 ]
                  Sprague-Dawley sıçanının torasik aortik VSMC'leri Cx43 ifadesini uyarır Anti-proliferatif [ 80 ]
                  Yüksek fruktozla beslenen sıçanlar NF-κB'yi inhibe eder Antienflamatuvar [ 81 ]
                  2 Andrographis paniculata SHR ROS'u süpürür Antioksidan [ 49 ]
                  SHR ACE'yi azaltır Vazorelaksan [ 49 ]
                  Sprague-Dawley sıçanları izole kalpler HAYIR'ı artırır Vazorelaksan [ 44 ]
                  Sprague-Dawley sıçanları izole kalpler Sprague-Dawley sıçanları Ca 2+ kanalını engeller Vazorelaksan [ 44 ]
                  Npr1 gen nakavt fareler NF-κB'yi inhibe eder Antienflamatuvar [ 82 ]
                  3 Apium graveolens Sıçan izole aort halkaları Ca 2+ kanalını engeller Vazorelaksan [ 58 ]
                  CCl 4 ile tedavi edilen fareler Antioksidanları güçlendirin Antioksidan [ 59 ]
                  4 Kamelya sinensis Koroner kalp hastalarının brakiyal arterleri Akış aracılı genişlemeyi (FMD) artırır Vazorelaksan [ 83 ]
                  Koroner kalp hastalarının brakiyal arterleri Akış aracılı genişlemeyi (FMD) artırır Vazorelaksan [ 84 ]
                  Süperoksit üreten sistem ROS'u süpürür Antioksidan [85]
                  In vitro endothelial cells Reduces VCAM-1 Anti-inflammatory [86]
                  Human endothelial cells Inhibits NF-κB Anti-inflammatory [73]
                  STZ fed SHR Decreases NADPH oxidase Antioxidant [87]
                  Strong man smokers (preclinical pilot) Increases NO Vasorelaxant [72]
                  Diabetic SHR Inhibits eNOS uncoupling Vasorelaxant [88]
                  Obese, hypertensive humans Decreases TNF-α Anti-inflammatory [89]
                  STZ-fed Sprague–Dawley rats BlocksAT1 receptor Vasorelaxant [90]
                  Sprague–Dawley rats nourished with streptozotocin (STZ) Increases antioxidants antioxidant [90]
                  STZ fed SHR Hampered eNOS separation Antioxidant [88]
                  C57BL/6 mice Amplify antioxidants Antioxidant [91]
                  Human aortic smooth muscle cells Increases HO-1 enzyme Anti-proliferative [92]
                  5 Coptis chinensis Rat aortic endothelial cells Decreases NF-κB Anti-inflammatory [93]
                  Rat aortic endothelial cells Inhibits VCAM-1 Anti-inflammatory [93]
                  Hale and hearty humans Decreases EMP Vasorelaxant [94]
                  Cardiomyocytes of rat (hypertrophy stimulated by insulin) Upregulates eNOS expression Vasorelaxant [95]
                  CIHH rats’s thoracic aorta rings Upregulates eNOS expression Vasorelaxant [95]
                  CIHH rats’s thoracic aorta rings Blocks Ca2+ channels Vasorelaxant [95]
                  Cardiomyocytes of rat (hypertrophy stimulated by insulin) Inhibits cardiac hypertrophy Anti-proliferative [95]
                  Wistar rats with atherosclerotic renovascular sickness (ARD) Increases antioxidants Antioxidant [96]
                  ARD Wistar rats Declined NADPH oxidase Antioxidant [96]
                  Atherosclerotic renovascular rats Decreases NF-κB Anti-inflammatory [96]
                  6 Coriandrum sativum CCl4- induced hepatotoxicityin Wistar albino rats Increases antioxidants Antioxidant [97]
                  Decreases NF-κB LPS-stimulated RAW 264.7 Anti-inflammatory [98]
                  Male Wistar rats with cardiotoxicity induced by isoproterenol Inactivation of ROS production by b-adrenoceptor stimulation Antioxidant [99]
                  7 Crataegus spp. Hypertensive rats (Induced by L-NAME) Activates eNOS Vasorelaxant [100]
                  Aortic rings of male Wistar rat Activates eNOS Vasorelaxant [101]
                  Mammalian arterial rings Activates eNOS Vasorelaxant [101]
                  Enzymatic assay Scavenges ROS Antioxidant [102]
                  Rats with diabetes produced by STZ Decreases TNF-α Anti-inflammatory [103]
                  Rats with diabetes produced by STZ Decreases IL-6 Anti-inflammatory [103]
                  8 Crocus sativus Swiss albino mice treated with genotoxins Enhanced antioxidants Antioxidant [104]
                  Guinea pig isolated heart Blocks Ca2+ channels Vasorelaxant [105]
                  BeCl2-treated Wistar rats Reduces oxidative stress Antioxidant [106]
                  BeCl2-treated Wistar rats Increases antioxidants Antioxidant [106]
                  Rats with ischemia–reperfusion Activates eNOS Vasorelaxant [107]
                  Rats with ischemia–reperfusion Inhibits NF-κB Anti-inflammatory [107]
                  9 Hibiscus sabdariffa Healthy men Lowers uric acid concentration [108]
                  SHR isolated aorta Increases NO Vasorelaxant [23]
                  SHR isolated aorta Blocks Ca2+ channels Vasorelaxant [23]
                  Hypertensive humans in stage 1 and 2 Reduces plasma Na+ levels [30]
                  Rat liver with hepatotoxicity induced by CCl4 Scavenges ROS Antioxidant [109]
                  Healthy humans Enhances antioxidants Antioxidant [110]
                  Not clear Increases NO Vasorelaxant [111]
                  PDGF-treated rat VSMCs Inhibits ERK pathway activation Anti-proliferative [112]
                  SHR thoracic aortic VSMCs Diminished pRb, CDK4 and cyclin D1 Anti-proliferative [113]
                  SHR thoracic aortic VSMCs Decreases β-galactosidase Anti-proliferative [113]
                  SHR Lowers uric acid concentration [111]
                  10 Panax Hypoxia/reoxygenation-oxidative injured cardiomyocytes of rat Increases antioxidants Antioxidant [114]
                  Mouse cardiomyocytes Reduces NF-κB Anti-inflammatory [115]
                  Mouse macrophages Reduces NF-κB Anti-inflammatory [116]
                  Mouse macrophages Decreases TNF-α Anti-inflammatory [116]
                  Mouse macrophages Decreases IL-6 Anti-inflammatory [116]
                  11 Salviae miltiorrhizae CHD patients Increases antioxidants Antioxidant [117]
                  Thoracic aortic VSMCs of Sprague–Dawley rat Reduces ROS Antioxidant [118]
                  Endothelial cells of Human umbilical vein Decreases TNF-α Anti-inflammatory [118]
                  Endothelial cells of Human umbilical vein Inhibits NF-κB Anti-inflammatory [118]
                  Endothelial cells of Human umbilical vein Inhibits VCAM-1 Anti-inflammatory [118]
                  Sprague–Dawley rat thoracic aortic VSMCs Inhibits PDGF proliferation Anti-proliferative [118]
                  12 Zingiber officinale Enzymatic assay Scavenges ROS Antioxidant [119]
                  Rat heart Inhibits lipid peroxidation Antioxidant [120]
                  13 Bidens pilosa L High-fructose fed Wistar rats Mechanism not determined Vasorelaxant [64]
                  LPS-stimulated RAW 264.7 Inhibits NF-κB Anti-inflammatory [121]
                  LPS-stimulated RAW 264.7 TNF-α activation Anti-inflammatory [122]
                  14 Mammea africana l-NAME-induced hypertensive rats Ca2+ antagonists Vasorelaxant [123]
                  15 Cymbopogon citratus Rat isolated thoracic aorta Inhibits Ca2+ influx Vasorelaxant [124]
                  Rat isolated thoracic aorta Increases NO bioavailability Vasorelaxant [124]
                  Isolated aorta from WKR Increases NO bioavailability Vasorelaxant [125]
                  SHR isolated aorta Increases NO bioavailability Vasorelaxant [125]
                  16 Nigella sativa SHR isolated aorta Enhances K+, Na+ and Cl in urine [126]
                  17 Agastache Mexicana Rat thoracic aorta NO overproduction Vasorelaxant [127]
                  18 Cocos nucifera Salt-induced hypertensive male Wistar rats nitric oxide production Vasorelaxant and antihypertensive [128]
                  19 Lepidium sativum WKY and SHR rats Na + excretion increased in urine Antihypertensive and diuretic [129]
                  20 Laelia autumnalis Rat aortic rings isolated Ca2 + Channels blockade Vasorelaxant [130]
                  21 Carum copticum Preparations rabbit aorta and jejunum, rat thoracic aorta Calcium antagonism Antihypertensive [131]
                  22 Olea europaea Dahl salt-sensitive rat Angiotensin II inhibition Antihypertensive [132]
                  23 Hsian-tsao Male SHRs Increased antioxidant activities Antihypertensive [133]
                  24 Eucommia ulmoides Dog carotid and rat aortic rings Nitric oxide production Vasorelaxant [134]
                  25 Phyllanthus urinaria Spontaneously hypertensive rats ACE Inhibitors Antihypertensive [135]
                  26 Tropaeolum majus SHR Angiotensin II inhibition Antihypertensive [136]
                  27 Fritillaria Ussuriensis Rat aortic rings ACE inhibition, increased NO/cGMP level Antihypertensive [137]
                  28 Laelia anceps SHR aortic rings Ca2+ channels blockade Vasorelaxant and antihypertensive [138]
                  29 Guazuma ulmifolia Sugar nourished hypertensive rats Nitric oxide production Antihypertensive [139]
                  30 Lepechinia caulescens Rat thoracic aorta Nitric oxide liberation Vasodilator [140]
                  31 Elettaria cardamomum Preparations of rabbit jejunum Ca++ antagonism BP lowering effect [141]
                  32 Aronia mitchurinii SHR ACE inhibition BP lowering effect [142]
                  33 Momordica charantia Rats Mediate NO/cGMP production Hypotensive [143]
                  34 Clerodendron trichotomum Rat plasma ACE inhibiter Antihypertensive [144]
                  35 Tanacetum vulgare Wistar rat aorta NO production enhancer Vasorelaxing [145]
                  36 Cecropia pachystachya Rats hearts Na,K-ATPase pump stimulator Cardiotonic [146]
                  37 Eugenia uniflora Rats hearts Ca++ antagonism Hypotensive [147]
                  38 Geum japonicum Rat thoracic aorta Mediate NO/cGMP production hypotensive [148]
                  39 Cirsium japonicum Rat thoracic aorta Nitric oxide production enhancer Vasorelaxation [149]
                  40 Astragalus complanatus Hypertensive rats Ang II receptor blocker Antihypertensive [150]
                  41 Citrus limetta Mice Ang II receptor blocker BP lowering effect [151]
                  42 Achillea millefolium Anesthetized rats ACE inhibitior Antihypertensive [152]
                  43 Averrhoa carambola Rat aorta Ca2+ inhibitior Hypotensive [153]
                  44 Valeriana wallichii Preparations of rabbit jejunum k+ channel activation BP lowering effects [154]
                  45 Erythroxylum gonocladum Rat plasma ACE inhibitior Antihypertensive [155]
                  46 Cudrania tricuspidata Rats with NO synthesis inhibition NO/cGMP overproduction Antihypertensive [137]
                  47 Antrodia camphorata Rat aortic rings NO/cGMP overproduction Antihypertensive [156]
                  48 Melothria maderaspatana Hypertensive rats Increased vitamin C utilization Antihypertensive [157]
                  49 Solanum torvum Rat aorta Calcium influx blocked Antihypertensive [158]
                  50 Echinodorus grandiflorus Perfused kidney and aorta of rabbit Nitric oxide production Vasodilator [159]
                  51 Polyalthia longifolia Rats fed egg yolk ACE inhibition Azalmış kan basıncı [ 160 ]
                  52 Jatropha gossypiifolia Sıçan aortu Ca 2+ / NE antagonizması Antihipertansif [ 161 ]
                  53 Salvia cinnabarina Erkek Wistar fareleri Nitrik oksit üretimi Daha düşük kan basıncı [ 162 ]
                  Ayrı bir pencerede aç Tablo 2


                  Antihipertansif ajanlar olarak farklı tıbbi bitkilerin tamamlanmış klinik denemeleri
                  1 Allium sativum 2600 mg / gün toz sarımsak / 10 gün Hafif hipertansiyon Plasebo kontrollü, geçiş / 6 SBP azaltma / 17 mmHg [ 38 ]
                  960 mg / gün YAŞ / 12 hafta Kontrolsüz hipertansiyon Çift kör, randomize, paralel, plasebo kontrollü / 50 SBP azalması / 10,2 ± 4,3 mmHg [ 172 ]
                  480 mg / gün YAŞ / 12 hafta Kontrolsüz hipertansiyon Çift kör, randomize, paralel, plasebo kontrollü / 79 SBP azaldı / 11,8 ± 5,4 [ 173 ]
                  300–1500 mg / gün toz sarımsak / 4 hafta Aşama 1 hipertansiyon Randomize, paralel, plasebo kontrollü / 210 SBP ve DBP azaldı / 9.2 ve 6.26 mmHg [ 174 ]
                  2 Kamelya sinensis 400 ml suda kaynatılmış 7.6 g çay yaprağı / 1 saat Hafif hipertansiyon Çift kör, plasebo kontrollü / 20 SBP ve DBP geliştirir / 1,7 ve 0,9 mmHg (yeşil çay) her biri 0,7 mmHg (siyah çay) [ 175 ]
                  379 mg yeşil çay extort / 12 hafta Obez, hipertansiyon Randomize, paralel, plasebo kontrollü / 56 SBP ve DBP azalır / her biri mmHg [ 89 ]
                  4479 mg (3 bardak / gün, her biri 1493 mg) siyah çay / 24 hafta Hafif hipertansiyon Randomize, paralel, plasebo kontrollü / 95 SBP ve DBP düşüş / 2 ve 2,1 mmHg [ 176 ]
                  3 Crataegus spp. 500 mg/day extort/ 10 weeks Mild hypertension Double-blind, randomized, parallel, placebo-controlled/36 DBP/13.1 mmHg [170]
                  2.7–3 mg/day flavonoids (Hydro-alcoholic extract)/4 months Mild hypertension Double-blind, randomized, parallel, placebo-controlled/92 SBP and DBP diminish/13 & 8 mmHg [177]
                  4 Crocus sativus 400 mg/day/7 days Healthy Double-blind, randomized, parallel, placebo-controlled/30 MAP & SBP diminish/11 & 5 mmHg [178]
                  5 Hibiscus sabdariffa 10 g/day dehydrated calyx/4 weeks Mild to moderate hypertension Randomized, captopril-controlled 75 SBP & DBP diminish/15.32 & 11.29 mmHg [29]
                  720 mL/day (3 times, 240 mL each) tea form/6 weeks Pre- and mild hypertension Randomized, double-blind, placebo-controlled/65 MAP, SBP, & DBP diminish/7.2, 3.1, & 4.5 mmHg [31]
                  6 Nigella sativa 200 & 400 mg/day seed extract aqueous (100 and 200 twofold a day)/8 weeks Mild hypertension Randomized, double-blind, placebo-controlled/108 SBP & DBP diminish/2.2 & 1.1 mmHg LDL-cholestrol reduction [179]
                  5 mL/day (2.5 double a day) Nigella sativa oil/8 weeks Healthy Double-blind, randomized, parallel, placebo-controlled/70 SBP & DBP diminish/ 10.6 & 9.6 mmHg [180]
                  7 Panax 3 g/day P. quinquefolius/12 weeks Essential hypertension Randomized, double-blind, placebo-controlled/64 SBP decrease/17.4 mmHg [181]
                  300 mg / gün P. ginseng ekstresi / 8 hafta Hafif hipertansiyon Randomize, plasebo kontrollü / 90 SBP ve DBP düşüş / 3.1 ve 2.3 mmHg [ 182 ]
                  400 mg / 3 saat Sağlıklı Randomize, çift kör, çapraz / 23 SBP ve DBP düşüşü / 4.8 ve 3.6 mmHg [ 183 ]
                  Ayrı bir pencerede aç

                  Hibiscus Sabdariffa (HS) (Aile: Malvacae; Yaygın Adı: Rosella, Hibiscus, Jamaika Kuzukulağı, Kızıl Kuzukulağı) [ 16 - 19 ]
                  Bu bitkinin çiçek, yaprak ve kaliksarear gibi çeşitli kısımları birçok Batı Afrika ülkesinde çeşitli tıbbi sorunların tedavisinde kullanılmıştır [ 20 ]. Hoş tadı, dekoratif görünümü, tıbbi ve mutfak etkisi nedeniyle HS, birçok türde modern soğuk ve sıcak içecek üretmek için dünya çapında kullanılmaktadır. İhale genç yapraklar, kaliks ve saplar çiğ veya pişmiş olarak salata olarak kullanılır. Kaliks pek çok yerde çorba, turşu, sos, muhallebi hazırlamak ve ayrıca tatlandırıcı olarak kullanılır. Nijeryalı vatandaşlar kaliks infüzyonunu (zobo) antihipertansif bir ajan olarak kullandı.

                  Deneysel çalışmalar, HS'nin antimikrobiyal, antioksidan, antikolesterol, antihipertansif aktiviteye sahip olduğunu göstermiştir [ 21 ]. Ürdün'ün Kuzey Badialocality halkı HS'nin yaprak ve çiçeklerini kullanır ve onlara göre, yüksek kan basıncını tedavi etmek için sıcak su infüzyonları, düşük kan basıncı için soğuk infüzyonlar kullanılır [ 22 ]. Tobago ve Trinidad bölgesinde yaşayanların yaprakları hipertansiyonu tedavi etmek için kullanılırken, çiçek ve tohumlar hipokolesterolemik etki için kullanılır [ 23 , 24 ].

                  Önceki çalışmalar, HS ile tedavide SBP ve DBP düzeyinin, tuzun neden olduğu hipertansif ve normotansif grupta dozu bağımlı olarak düşürdüğünü göstermiştir [ 25 ]. ACE inhibitörleri ile karşılaştırıldığında, kaptopril [ 26 ] ile eşit derecede etkili ancak lisinoprilden [ 27 ] daha az etkiliydi .

                  Farklı çalışmalardan, HS kaliksinin ekstraktının, endotelyuma bağımlı ve bağımsız vazodilatör yolaklar yoluyla insan ve deney hayvanlarında antihipertansif ve vazodilatör etkiye sahip olduğu bulunmuştur. Endotelden türetilen GMP / nitrik oksit gevşetici yolağın açılması guanilat siklazın aktivasyonu ile endotelyuma bağlı vazodilatasyona neden olurken, Ca2 + akışının inhibisyonu endotelden bağımsız bileşenden sorumludur [ 20 ].

                  Hipokolesterolemik, antioksidan ve antihipertansif etkilerden HS'nin suda çözünür aktif bileşenleri, antosiyaninler, baskın olarak siyanidin-3-sambubiosid ve delfinidin-3-sambubiosid sorumludur [ 24 , 26 - 29 ].
                  Resim, illüstrasyon vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı 13659_2020_281_Figb_HTML.jpg



                  Allium Sativum : (Ortak İsim: Sarımsak; Aile: Alliaceae veya Liliaceae) [ 30 , 31 ]
                  A. Sativum'un soğanı, dünya çapında güçlü tadı ve tadı nedeniyle bir sebze olarak binlerce yıldır yaygın olarak kullanılan çok amaçlı bir baharat veya bitkidir. Koroner kalp hastalığı, hipertansiyon, ateroskleroz ve yaşa bağlı vasküler değişiklikler gibi kardiyovasküler hastalıkların (CVD'ler) tedavisi için ilgi çekici bir bitkidir [ 32 ]. Aynı zamanda bir antioksidan, anti-kanser, anti-inflamatuar, antibakteriyel ve hipokolesterolemik olarak da kullanılabilir. Tüm bu farmakolojik aktiviteler, onu farmakologlar ve sağlık pratisyenleri için ilginç kılar.

                  Allisin (ana aktif bileşen), ajoen, S- alil - l - sistein, dialil disülfidler (DADS), metil tiyosülfonat ve dialil trisülfidler vb. Gibi organosülfür bileşenlerinin varlığı bu farmakolojik aktivitelerden sorumludur. Allium Sativum , ham, kurutulmuş toz, sulu öz, yağ ve yaşlanmış sarımsak özü (AGE) formu gibi çeşitli şekillerde kullanılabilir. Mata analizi yorumu, AGE'nin diğer A. Sativum formlarına kıyasla kan basıncında (hem SBP hem de DBP) güvenilir bir düşüş sağladığını doğruladı [ 33 ].
                  Resim, illüstrasyon vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı 13659_2020_281_Figc_HTML.jpg






                  Ku vd. ve Mousa ve Mousa bu sarımsak etanolik ekstre sıçanın pulmoner arter allicin gibi relaxationby sülfid bileşenleri neden rapor ile NO biyoyararlanımı [artan 34 , 35 ]. Benavides vd. sarımsağın, H 2 S üretimini artırmak için kırmızı kan hücrelerine polisülfidler sağladığını ve sentezin vazorelaksasyonla sonuçlandığını bildirmişlerdir [ 36 ].

                  Ayrıca Sendlet al. sarımsağın bileşen gama-glutamil-sisteinlerinin ACE aktivitesini inhibe etmek için bir antagonist görevi gördüğünü bildirmişlerdir [ 37 ]. Alliin, Alliinaz enzimi ile reaksiyona girdiğinde, Allisin endotelin-1 etkisini antagonize eder, Ang II'nin vazokonstriktör yanıtlarını azaltır ve NF-kB'yi deaktive eder [ 33 , 38 - 42 ].

                  Andrographispaniculata : (Ortak İsim: Kalmegh, Kirayat, Bhunimba, Acı Kralı; Aile: Acanthaceae)
                  Bu, soğuk algınlığı, ateş [ 43 ], üst solunum yolu ve gastrointestinal sistem enfeksiyonları, hepatit, herpes ve CVD'lerin [ 44 ] tedavisinde yaygın olarak kullanılan doğu ve güneydoğu Asya'nın geleneksel bir tıbbi bitkisidir .

                  Andrografis panikülat, β-adrenoseptörlerin, otonomik ganglion reseptörünün ve anjiyotensin dönüştürücü enzimin (ACE) aktivitesini inhibe ederek etki eder [ 45 ]. Ekstreleri birkaç diterpenoid bileşik içerir, yani . 14-deoksi- 11,12-didehidroandrographolide, andrographolide ve14-deoxyandrographolide [ 46 ] antiinflamatuvar, bakterisidal [ 47 ], antioksidan ve hipotansif etkilerden sorumludur . Kloroform özütü, NO sentezini aktive edebilir ve nihayetinde Ach hareketini inhibe ederek düz kaslarda gevşemeye neden olan endotel hücrelerinde NO üretimini uyarabilir [ 48 ]. A. paniculatadürtüsel olarak hipertansif sıçanlarda (SHR) reaktif oksijen türlerini ve ACE aktivitelerini azaltarak kan basıncını düşürür [ 44 ]. Awang ve ark. [ 46 ], izole edilmiş sıçan kalbindeki vasküler direncin hem 14-deoxyandrographolide hem de 14-deoxy-11,12-didehidroandrographolide ile azaldığını bulmuşlardır. Onlara göre, yüksek konsantrasyonda 14-deoksi-11,12-didehidroandrographolide içeren ham özüt , vazodilatasyondan sorumlu olan artan NO salınımı yoluyla dikkate değer hipotansif özellik üretir . Ayrıca, 14-deoksi-11,12-didehidroandrographolide , voltaj kapılı Ca2 + kanalları ile hücre içindeki Ca2 + seviyesini düşürür . Andrographis paniculata'nın kloroform özütü , L-tipi Ca2+ akım ve yüksek K + aktivasyon yolları düz kası gevşetmek için endotelyal koruyucu etkiler oluşturdu ve sonuçlar verapamil ile karşılaştırılabilirdi [ 33 , 49 - 51 ].
                  Resim, illüstrasyon vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı 13659_2020_281_Fige_HTML.jpg


                  Apium graveolens (Kereviz): (Ortak İsim: Kereviz, Ajmod; Aile: Umbelliferaeor Apiaceae)
                  Asya ve Afrika'nın subtropikal ve ılıman bölgelerinde yaygın olarak bulunan herhangi bir erken veya kalıcı bitkilerdir. Apium graveolens'in farklı parçaları , anti-enflamatuar, anti-hipertansif, anti-mikrobiyal, bakterisidal, fungisidal, anti-kanser, anti-virüs, gastro-intestinal, anti-spazmodik ve anti- nedeniyle farklı tıbbi formülasyonların hazırlanmasında kullanılır. oksidan özellikler [ 52 ].

                  In vivo hayvan çalışmaları, A. graveolens'in hipotansif etkiye sahip olduğunu göstermiştir [ 33 ]. Moghadam ve ark. heksan ekstraktları, hipertansif sıçanlarda ek ekstraktlarına göre kan basıncını daha etkili şekilde düşürür [ 53 ]. Bunun nedeni, kerevizin tadı ve aromatik kokusundan sorumlu olan n-butilftalidin daha iyi korunmasıdır. N-butilftalidin bu etkisi aynı zamanda SHR'ler tarafından da desteklenmiştir [ 54 ]. Ko ve ark. apigeninflavonekstrakte formu, Ca2 + girişini bloke ederek voltajı ve reseptör kapılı kanalları etkiler, bu da sıçanın izole aortunda aortik halka kasılmalarını bloke eder [ 55]. Houston, kerevizin aktif bileşenlerinin, muhtemelen dolaşımdaki katekolaminlerin yoğunluğunu azaltarak ve vasküler direnci düşürerek insan arter basıncını düşürdüğünü bildirmiştir [ 56 ]. Fazal vd. 4 hafta süreyle günlük tohum ekstresi kullanımının kan basıncını% 12 azaltabileceğini bildirmişlerdir [ 57 ]. Ayrıca Popovic ve ark . bu bitkinin flavonoid içeriğinin, antioksidan mekanizmaları güçlendirebilecek oksidatif stresi azalttığını bildirmişlerdir [ 33 , 58 ]. Moghadam vd. kereviz tohumlarının, n-butilftalid (NBP) gibi bazı hidrofobik bileşenlere bağlı olarak hipotansif bir etkiye sahip olduğunu doğrulamıştır [ 50 , 53 ]. Karaciğerle ilişkili hipertansiyonu tedavi etmek için de kullanılabilir [51 ].



                  Biden spilosa L . (Ortak İsimler: Süpürge Çubuğu, Dilenci Çubuğu ve Kara Jack; Aile Asteraceae)
                  Tüm tesis B pilosa bitki tentür, kuru bir toz, maserasyon veya kaynatma gibi farklı biçimde halk ilaçlar bileşenler olarak kullanılmaktadır.

                  Biyoaktif bileşenlerin birçok sağlık yararı vardır ve günümüzde onu ilgi çekici hale getiren bakteriyel, kanser, obezite, hipertansiyon, sıtma ve kardiyovasküler hastalıklar [ 12 , 59 ] kullanılmıştır. Bidens pilosa'nın farklı parçaları, en az 60 flavonoid içeren çok sayıda yararlı kimyasal bileşen içerir [ 12 ]. Bu nedenle, normal olarak bu bitkinin özütleri, vazodilatasyon, lipid profilini iyileştirme, insülin duyarlılığını temizleyen serbest radikaller, kalsiyum bloker vb. Gibi farklı beklenen [ 2 ] mekanizmalarla yaklaşık 40 hastalık kategorisini [ 12 , 60 ] tedavi etmek için ilaç olarak kullanılır . [ 61 - 64]. Önceki çalışmalar, quercetin'in NO üretimini ve / veya endotel fonksiyonunu iyileştiren biyoyararlanımı arttırdığını doğrulamıştır. Ek olarak, Bilanda ve ark. quercetin'in hipertansiyonu zayıflatıp önleyebileceğini destekledi [ 2 ]. Bidens pilosa'nın metilen klorürü ve sulu özütleri, fruktoz beslemesinin ürettiği hipertrigliseridemi ve yüksek tansiyonu tersine çevirdi , ancak plazma glikoz ve insülin düzeylerini etkilemedi, ancak insülin duyarlılığı üzerinde etki gösteren birkaç deney [ 12 , 61 ]. Gulfsha ve ark. Yüksek dozda Bidens pilosa yaprak özleri, plazma kreatinin düzeylerini düşürerek plazma kolesterol düzeyini artırabilir. Yani, bunu önerdilerBidens pilosa'nın hipotansif etkisi, insülin duyarlılığından bağımsızdır [ 65 ].

                  Dimo ve ark. Bidens pilosa'nın sulu ve CH 3 Cl yaprakları , 3 haftalık sürekli tedavi için çeşitli normotansif ve hipertansif sıçan modellerinde (fruktozla indüklenen) kan basıncını hafifletebilir ve ortalamasını alabilir [ 2 , 66 ]. Dimo vd. ve Bartolome ve ark. B. pilosa'nın vazorelaksan yanıtlara sahip olduğunu kanıtladı [ 12 , 61 ] ve aynı zamanda Nguelefack ve ark. B. pilosa'nın zorla alınmasına karşı nötr miktarlarının bir sıçanın noradrenalin ve potasyum klorür önceden daraltılmış aortlarında gevşemeye neden olduğunu bildirdiler . Ancak vazodilatasyonu açıklamak için net bir mekanizma yorumlamadılar [ 67]. Varsayımları vazodilatasyonun muhtemelen ya kalsiyum kanal antagonizması ile gerçekleştiği ya da siklooksijenaz metabolitini içerdiği şeklindeydi [ 33 ]. Ayrıca vazodilatasyon mekanizmasının ATP'ye bağımlı K + kanalıyla ilişkili olmadığını da belirtmişlerdir [ 12 , 67 ].




                  Kamelya sinensis (Ortak İsim: Çay; Aile: Theaceae)
                  Camellia assamica veya Camellia sinensis'in yeni temiz ve parlak yaprakları , en sık tüketilen içecekleri, yani tüm dünyada suyun yanında çayı hazırlamak için karakteristik olarak işlenir .

                  Çayın başlıca flavonoidleri, (-) - epikateşin-3-gallat (EKG), (-) - epigallokateşin-3-gallat (EGCG), (-) - epikateşin (EC), (-) - epigallokateşin ( EGC, birincil bileşen) [ 68 ]. Bu kateşinler, enzimatik bir reaksiyonla flavinlere dönüştürülür ve arubiginler, etkili vazodilatörler olarak bilinir. Bu kateşinler aynı zamanda oksidatif stres ve dimetilarginin yoğunluklarında eşzamanlı bir düşüş yoluyla NO serbestleşmesinin artmasıyla kan akışındaki büyük artıştan da sorumludur [ 69]. Ayrıca, Hong ve ark. EGCG'nin insanların endotelyal hücrelerinde bir NF-kB'nin aktivasyonunu azaltabildiğini bildirdi. Purin alkaloidleri, fenolik asitler, flavan-3-ols, flavonoller, saponinler, hidrolize edilebilir tanenler ve yoğunlaştırılmış tanenler gibi ikincil metabolitlere ve bunların glikozit formlarına sahiptir. Flavan-3-ols türevleri, theaflavinler, thearubiginler gibi birçok kimyasal bileşen . Diğerlerinin konsantrasyonunda bir değişiklik ile yeni bileşenler oluşturmak için ortaya çıkar. İşleme bağlı olarak her çay türü farklı tatlara ve bileşenlere sahiptir. Camellia sinensis'in sulu özütü, pleiotropik etkilerin yanı sıra anti-diyabetik, anti-inflamatuar antibakteriyel, antihipertansif ve anti-kanser aktiviteleri üretebilir [ 70]. Deka ve Vita, onlara göre düzenli olarak yeşil ve siyah çay tüketen kişinin hipertansiyon riski düşüktür [ 68 ]. Peng vd. ayrıca meta-analize dayalı olarak düzenli çay kullanımının diyastolik kan basıncı (DBP) üzerinde önemli bir düşüşe neden olduğunu bildirmişlerdir [ 71 ], diğer çalışmalar konsantrasyona bağlı olduğunu göstermiştir [ 72 ]. Bir Japon grup analizine göre, düzenli olarak konsantre, sadece yeşil çay tüketimi KVH mortalite riskini azaltabilir [ 73 ]. oÇayın metillenmiş EGCG içeriği, anjiyotensin dönüştürücü enzimi inhibe edebilir, bu nedenle 7 gün düzenli olarak siyah çay ekstraktının tüketilmesi, sistolik kan basıncını (SBP) düşürücü bir etkiye sahiptir. Cheang vd. bunların çalışmaya dayanarak asetilkolin bağımlı kasılmasını da inhibe eder ve bu sistatiyonin y-liyaz ve cystathionine- olarak endoplazmik retikulum ve modifyingHcyenzymes endotel functionby reducingthe stres artırabilir teaflavin-3,3-digallat açıklar β -sintaz. Hafif hipertansif hastalarda SBP (- 4,9 mmHg) ve DBP'de (- 4,7 mmHg) majordeklin olan yeşil çayın liyofilize ekstraktının tüketimiyle [ 74 , 75]. Peng ve ark. gree çay, vazokonstriksiyon, vazodilatatör ve hiperpolarizan faktörler arasındaki dengeyi koruyarak kan basıncını farklı mekanizmalarla azaltabilir [ 71 ]. Antioksidan enzimleri provoke ederek ve pro-oksidan enzimleri azaltarak ventriküler fonksiyonu arttırmak ve ROS üretimini yönetmek için nitrik oksit (NO) üretimi üzerinde artan bir etkiye sahiptir [ 76 ].


                  Resim, illüstrasyon vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı 13659_2020_281_Figh_HTML.jpg


                  Coptis chinensis (Aile: Ranunculaceae, Ortak Adı: Çin Altın İpliği)
                  Çin halk tıbbında kullanılmaktadır. Coptis chinensis'in ana kimyasal bileşeni, sedatif, immünostimülatör, hipotansif, antimikrobiyal, koleretik, antikonvülsan, uterotonik, antihelmintik, antikanser ve gaz giderici aktiviteler gibi başlıca farmakolojik aktivitelerinden sorumlu olan berberindir. Ayrıca lipid ve karbonhidrat metabolizmasını, kardiyotonikliği ve endotel fonksiyonunu da etkiler. Tüm bu faaliyetler nedeniyle, son on yılda, bu alkaloid araştırmacılar için bir ilgi noktasıdır [
                  76 ].

                  Lan vd. berberinin çok sayıda mekanizma ile büyük bir hipotansif etkiye sahip olduğunu doğruladı. BBR, NO sentezi ve salınımı ve ardından vazodilasyon ile ilişkili eNOS enziminin ekspresyonunu yükseltir. Bu vazodilatasyon, muhtemelen iyi bilinen vazodilatör PGI2 ve KATP kanallarının açılması ve ayrıca Ca2 + akış blokajı ile tahkim edilmektedir . Bir çalışma, BBR'nin endotel mikropartiküllerinin olgunluğunu azaltarak endotel disfonksiyonunu etkilediğini bildirdi. Berberin, transkripsiyon faktörü NF-kB ve VCAM-1 ekspresyonunun yanı sıra VSMC proliferasyonunu da inhibe edebilir [
                  163 ] (Şekil. 7).



                  Resim, illüstrasyon vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı 13659_2020_281_Fig7_HTML.jpg

                  Ayrı bir pencerede aç
                  Şekil 7
                  Berberinin etki mekanizması

                  Coriandrum sativum (Aile: Umbelliferae / Apiaceae; Yaygın Adı: Kasbour, Kişniş, Kişniş) [ 164 ]
                  C. sativum ve C. tordylium'un meyveleri ve yaprakları, farklı gastrointestinal ve kalp hastalıklarının konvansiyonel tedavisinde ve ikram bileşenlerinde kullanılmaktadır.Yağı birçok kozmetik formülünde kullanılmaktadır. Genellikle, C. sativum şişkinlik, ishal, iştahsızlık, dispepsi, kusma ve ağrı gibi birçok GIT bozukluğunun tedavisinde ve ayrıca antihipertansif, antiseptik, antiemetik, kas gevşetici, antidiyabetik, antiinflamatuar, emmenagog, lipolitik ve sinir yatıştırıcı etkiye sahiptir.

                  Kişnişin ana kimyasal bileşenleri linalool, geranil asetat ve gama-terpinendir. Ayrıca a-sedren (% 3,87), sitronelal (% 1,96), geraniol (% 1,87), b-pinen (% 1,82), b-sesquiphell-andren (% 1,56), sitral ve Sitronellil asetat ( Her biri% 1.36), sitronellol (% 1.31), m-simen (% 1.27) ve küçük olarak a-farnesans (% 1.22). Bugüne kadar kişniş, KB üzerindeki sonucunu değerlendirmek için klinik çalışmalarda test edilmemiştir, ancak birçok çalışmada kişnişin antioksidan aktiviteler gösterdiği ve b-adrenoseptör tarafından ROS üretimini engellediği bildirilmiştir. Jabeen vd. iyi kurutulmuş tohumlardan ve kişniş tozundan elde edilen seyreltik metanolik ekstortun vazodilatör etkilerinin normotensif Sprague-Dawley sıçanlarında doza bağlı olarak doza bağlı olarak arteriyel kan basıncının, SBP ve DBP'nin düştüğünü bildirmiştir [
                  165]. Vazodilatör etki, Ca ++ kanal blokajı ve endotele bağımlı yolaklar yoluyla meydana gelir [ 166 ]. Aktif bileşenler, hipertansiyonun yönetimi ve tedavisi için vazoaktif bileşeni dengelemek için sinerjik olarak hareket eder. Ayrıca kişniş özütü, NF-B ve Inos üzerinde inhibe edici bir etkiye sahiptir [ 166 ].




                  Crataegus türleri (Cins: Crataeguscrenulata Syn., Pyracanthacrenulata ; Aile: Gül; Yaygın Adı: Alıç, Hawberry veya Dikenli Elma)
                  Alıç çalıları, CVD'lerin işlenmesi için uzun yıllar geleneksel tıpta kullanılmaktadır. Walker vd. alıç ilacının (düzenli 10 hafta 500 mg) hipertansif hastalarda DBP'yi azaltabileceğini bildirmişlerdir [ 167 ]. Bone and Mills'e göre kan basıncında önemli bir azalma ancak ilacın daha uzun süre yüksek dozlarda uygulanmasından sonra meydana gelir [ 168 ].

                  Asgary vd. Crataegus curvisepala'nın üç ay boyunca çiçeklerin hidro-alkolik özlerinin uygulanmasıyla rastgele, plasebo kontrollü, çift kör bir klinik çalışma yürütmek , hem DBP hem de SBP'nin sırasıyla yaklaşık 8 ve 13 mmHg azaldığını buldu. Önemli kimyasal bileşeni, Crataegustanacetifolia majör farmakolojik fonksiyonlardan sorumludur isquercetin, polifenolik flavonoid, bir damar gevşetici, bu bitkilerin, anti-enflamatuar ve anti oxidanteffects.Other birden fazla bileşen oligomerik proantosiyanidinler olan , yani procyanid olarak, prosiyanidin B-2, hyperoside vs ve flavonoidler, yani vitexin, rutin, vb. Dahası, alıç özleri hem endotel hücreleri hem de VSMC'ler üzerinde etkindir.Crataegustanacetifolia özütü, serine1177'de eNOS'un fosforilasyonunu ve aktivasyonunu artırarak vazodilatasyona neden olur, bu da endotel hücrelerinde NO sentezini ve salımını artırır [ 169 ]. Anselm vd . çiçek ve yaprakların ekstrakte edildiğini ve ayrıldığını, Crataegus'un hiperositinin muhtemelen PI3-kinaz, eNOS, Src, ROS, Akt ve antioksidan enzimlerin (CAT, SOD) endotele bağlı gevşeme üretmek için yukarı regülasyonu gibi çoklu sinyal yollarını aktive edebileceğini bildirdi. Tüm eylem mekanizmalarının katkısıyla birlikte Crataegus'un hipertansif sonucunu iyileştirir . İlginç bir şekilde, özüt ayrıca VCAM-1, IL-6, NF-kB, iNOS ve TNF-a düzeylerini düşürerek anti-inflamatuar etkiye sahiptir [ 170 , 171].


                  Resim, illüstrasyon vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı 13659_2020_281_Figk_HTML.jpg



                  Resim, illüstrasyon vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı 13659_2020_281_Figl_HTML.jpg


                  Crocus sativus (Aile: Iridaceae; Yaygın Adı: Safran)
                  Sapsız çiğdem sativus isanherb, 4000 yılı aşkın süredir tıbbi değerlere sahiptir. Farklı yiyeceklerde ve kozmetikte de hoş lezzet ve renk için kullanılır. Flavonoller (kaempferol) karotenoidler (krosin ve krosetin), fenolik bileşikler, antosiyaninler, terpenoidler ve alkaloidler gibi kimyasal bileşenlere sahiptir. Genellikle safran ekstresi, antispazmodik, afrodizyak, balgam söktürücü, anti-depresan, antitüsif, antikonvülsan, nöroprotektif, hipolipidemik, anksiyolitik, antikanser, kardiyovasküler koruyucu ve antioksidan olarak kullanılmıştır [ 177 ].

                  Ana kimyasal bileşenleri krosin, safranal, pikrokrosin ve krosetindir. Bu bileşenler, farklı etki mekanizmalarıyla anti-hipertansif görevi görür. Modaghegh vd. safranın 7 gün süreyle düzenli kullanımının damar gevşetici etkisi nedeniyle sağlıklı insanlarda arteriyel basınçta ve SKB'de önemli bir düşüşe neden olabileceğini bildirmişlerdir [ 184 ]. Fatehi ve ark. petal's C. sativus özütleri yüksek konsantrasyonda antosiyanin içerir ve flavonoidler periferik vasküler direnci modüle edebilir ve bu durum, miktara bağlı yöntemde erkek Sprague – Dawley sıçanlarının kan basıncını düşürür [ 185 , 186 ]. Imenshahidi vd. C. sativus'un krosin, safranal ve stigma özütününerkek Wistar sıçanlarında normotansif ve salin ile uyarılan hipertansiyonda ortalama kan basıncını sakinleştirin [ 177 ]. Daha sonra 2015 yılında, kronik uygulamadaki safranalin tuzlu hipertansif sıçanlarda SBP'yi azaltabildiğini ancak normotansif olanı etkilemediğini bildirdiler. safranın kimyasal bileşenlerinin, potasyum kanallarının açılması, Ca2 + kanallarının bloke edilmesi ve b-adrenoseptörlerin antagonizması yoluyla kobay kasılmasını ve kalp atış hızını esas olarak krosinle azalttığından bahsetmiştir . Ayrıca safranal, protein kinaz B fosforilasyonunu / GSK-3b'yi, iNOS'un aktivasyonunu, TNF-a ekspresyonunu ve NF-kB aktivitesini de etkiler [ 4 , 178 ].
                  Resim, illüstrasyon vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı 13659_2020_281_Figm_HTML.jpg



                  Resim, illüstrasyon vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı 13659_2020_281_Fign_HTML.jpg


                  Cymbopogon sitratlar (Aile: Gramineae; Ortak Adı: Limon Otu, Citronella, Squinant)
                  C. citrates'in sürgün ve yaprak özü , dünya çapında yüksek miktarda uçucu yağ için beslenme, kozmetik ve tıbbi uygulamalarında yaygın olarak kullanılmaktadır. Çeşitli çalışmalar, bitkinin yapraklarında ve sapında flavonoidler, alkaloidler, uçucu yağ, fenoller, tanenler, deoksisugarlar, saponinler, antrakinonlar gibi fito bileşenlerinin bulunduğunu kabul etmiştir [ 187 ].

                  C. citrates'in ana bileşeni , tek başına veya diğer bileşenlerle kombinasyon halinde olan sitraldir ve antimikrobiyal, antioksidan, kemo-koruyucu ve antispazmodik özellikler olarak kullanılmıştır.Chitra Devi ve ark . hava kısımlarının (gövdeler ve yapraklar) ve köklerin metanolik özütlerinin C. sitratlar(ana aktif bileşen olarak sitrale sahip olmak), doza bağımlı bir şekilde fenilefrin ile uyarılan kasılmalar üzerinde vazorelaksasyon sergilemiştir. Sitral, L-NAME'nin neden olduğu zayıflamayı inhibe ederek vazorelaksantiyon üretmek için NO sentezini ve salımını etkiler. Ayrıca yaprak özütü, gevşemeye neden olmak için prostasiklin sentezini etkileyebilir. Ayrıca, kök, gövde ve yaprak özütü kombinasyonunun gevşetici etkisi, Ca2 + iyon kanallarının (endotelden bağımsız) tıkanmasına bağlı olabilir [ 188]. Cymbopogon sitratların taze yaprak özütü, meyveler 'Citrus medica özü ve Persea americanacan'ın taze yaprak özütü gibi diğer bitkisel ilaçlarla kombinasyon halinde, sükroz ve etanol ile indüklenen sıçanlarda hipertansiyonu azaltır. Bu karışım, sükroz ve etanolün kronik kullanımından zarar gören böbrek, karaciğer ve vasküler endotelyumu korumak için kullanılabilir [ 105 ]. Ray, limon otunun kaynatılmasının günde iki kez uygulamada ortalama arteriyel basınç üzerinde önemli bir etki yarattığını bildirdi [ 189 ]. Bastos ve ark. sitronellolün (asiklik monoterpenoid) intravenöz bolus aşılanması, Wistar sıçanlarında kalsiyum kanallarını bloke ederek ve ayrıca kafein kapılı ve IP 3'ü modifiye ederek bir antihipertansif etki oluşturdu.bağımlı hücre içi Ca2 + depoları . Limon otu yağı, ROS aktivitesini bastırabilir. İlginç bir şekilde sitral, iNOS ve NF-kB aktivitesini azaltır ve antiinflamatuvar etkiler üretir [ 125 ].



                  Nigella sativa (Aile: Ranunculaceae; Ortak Adı: Kutsama Tohumu, Çörek Otu)
                  Farklı sulu ve yağlı Kutsama Tohumu, geniş bir farmakolojik aktivite yelpazesini gösterir ve diyabet, iltihaplanma, hipertansiyon, kardiyovasküler komplikasyonlar, hepatik bozukluk, kanser, böbrek hastalığı ve artrit gibi birçok rahatsızlığı ve rahatsızlığı tedavi etmek için kullanılır. N. sativa'nın kan basıncını düşürücü etkisi vardır [ 7 , 190 ]. Çörek otunun uçucu yağı, tohumların değerli etkilerinin çoğundan sorumlu olan başlıca aktif bileşen olarak timokinona sahiptir [ 124 , 190 , 191 ]. Jaarin ve ark . Siyah Cumin'soil in vivo ACE'yi azaltarak antihipertansif etkiye sahiptir [ 192 ]. Timol, diğer aktif bileşenN. sativa'nın endotel hücrelerinin zarındaki endotelden bağımsız yolla (kalsiyum kanallarından kalsiyum iyonlarının akışını inhibe ederek) kan basıncını düşürdüğü ve bunu vazorelaksasyon izlediği bildirilmiştir [ 7 ].

                  Çörek otu yağı dört önemli, farmakolojik olarak aktif bileşiğe sahiptir: timol (THY), timoquinone (TQ), timohydroquinone (THQ), ditimoquinone (DTQ) ve α-hederin, uçucu yağlar, flavonoidler, antioksidanlar, alkaloidler, saponin, proteinler, yağlı asitler vb . diğer biyoaktif bileşenlerdir. Wong , hafif hipertansiyonda sekiz hafta boyunca günde iki kez N. sativa özütünün düzenli kullanımının kan basıncında önemli bir düşüşe neden olduğunu bildirdi [ 193 ]. Nigella sativa , reaktif oksijen türleri üzerinde inhibe edici bir etkiye sahiptir, hipertansiyon yönetiminde olası bir rol oynayabilir [ 194 ]. Huseini vd. N. sativa yağının hem DBP hem de SBP'yi önemli ölçüde azaltabileceği sonucuna varmıştır [195 ]. Ayrıca, Ahmad ve ark . TQ'nun COX-1 ve COX-2 metabolitlerinin sentezini ve salınımını azaltarak vazodilatasyona neden olduğunu açıklamıştır [ 124 ]. Çörek otu, antiinflamatuvar bir ajan olarak görev yapmak için NF-kB ve TNF-a üzerinde inhibe edici bir etkiye sahiptir [ 33 , 196 ].
                  Resim, illüstrasyon vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı 13659_2020_281_Figp_HTML.jpg


                  Panax ( Panax ginseng, Panaxquinquefolius, Panax japonicas, Panaxnotoginseng; aile: Araliaceae; Ortak Adı: Japon Ginsengi, Asya veya Kore Ginsengi, Çin ginsengi, Amerikan Ginsengi)
                  Panax ("tüm şifa") geleneksel olarak insan vücudunun tüm kötü sağlık sorunlarını iyileştirmek için kendine güvenir [ 197 ]. Panax'ın kökleri, yüzyıllar boyunca halk hekimliğinde çok çeşitli farmakolojik ve terapötik amaçlar için katı veya sıvı halde kullanılır. Bugüne kadar, 40 ginsenositten bazıları en aktif ve yararlı olduğu keşfedildi, Rb1, Rg1, Rg3, Rh1, Re ve Rd [ 180 ]. Bu tıbbi bitkinin hipotansif, antioksidasyon, antidiyabetik, vazorelaksasyon, anti-kanserojen, anti-alerjik, antiinflamatuvar, antidiyabetik, antikanser gibi birçok biyolojik faydası vardır [ 197 , 198 ]. Şaşırtıcı bir şekilde, Kim ginsengi bildirdihipertansif ve hipotansif koşulları "normalleştirebilir". Aynı zamanda anti-kanserojen ve antidiyabetik bir ajan olarak işlev görür [ 180 ]. Bu, literatürde ginsengin kan basıncını düşürdüğü iyi bildirilmiştir, ancak Mucalo ve ark. aynı zamanda hipotansif koşulları reostatik olarak düzenlemek için muhtemelen vasküler karakterin değiştirilmesi, AN'nin ayarlanması veya arterlerin barorefleksinin uyarlanması yoluyla kan basıncını artırabilir [ 199 ]. Rhee vd . P. ginseng'in ginsenosidinin hafif hipertansiyonu olan hastalarda ve sağlıklı deneklerde SBP ve DBP'de önemli bir düşürücü etkiye neden olabileceğini bulmuşlardır [ 200]. Ginsenoside Rg3, eNOS ekspresyonu üzerinde artan bir etki yaratır, NO üretiminde bir artışa ve ardından vazorelaksasyona yol açar [ 201 ]. Ayrıca ginseng , antihipertansif karakter üzerinde ek bir etkiye sahip olan adrenal katekolamin emisyonunu da inhibe eder [ 180 ].
                  Resim, illüstrasyon vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı 13659_2020_281_Figq_HTML.jpg






                  Salviae miltiorrhizae (Aile: Labiatae; Ortak Adı: Danshen, Kırmızı / Çin Adaçayı)
                  Salviaemiltiorrhizae , Çin'in en eski ve düzenli olarak kullanılan geleneksel bitkileridir ve genellikle CVD tedavisi için kullanılır. Başlıca fitokimyasalları danshensu, tanshinone (tanshinone I & tanshinone II) salvianolic asitler (A & B) ve diğer bileşikler minördür. Esas olarak kök özütleri, anti-mikrobiyal, antiviral, anti-oksidan, anti-kanser, anti-inflamatuar aktivite ve kardiyovasküler hastalıklar gibi yararlı farmakolojik davranışlara sahiptir [ 181 , 182 ]. Danshen'in kökleri , eNOS sinyallemesinin sentezini artırarak ve NO üretimini üretim-modilasyona yükseltmek yoluyla, nabız hızını ve sistolik kan basıncını [ 202 ] azaltır. Tanshinone IIA, endotel hücre mekanizmasını etkilemeden vazodilatasyona neden olur [ 202]. Wang vd. danshen'in metabolitinin, depolanan ve aynı zamanda enfekte edici bir reseptör ve voltaja bağımlı kalsiyum kanalları yoluyla hücre içi Ca2 + akışını artırdığını bildirmişlerdir [ 203 ]. Danshen ayrıca ACE'leri kan basıncında bir azalmaya neden olmak için inhibe eder [ 149 , 204 ] bilimsel antihipertansif etkilere yol açar, danshen'in hipertansiyonda ROS üretimi, oksidasyon, inflamasyon ve proliferasyon gibi diğer parametreleri de etkilediğini belgelemiştir [ 205 - 208 ].
                  Resim, illüstrasyon vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı 13659_2020_281_Figs_HTML.jpg



                  Resim, illüstrasyon vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı 13659_2020_281_Figt_HTML.jpg


                  Zingiberofficinale (Aile: Zingiberaceae; Ortak Adı: Zencefil)
                  Çok yaygın olarak kullanılan bir mutfak malzemesi olan Zingiber officinale'nin rizomu, on üçüncü yüzyıla dayanır [ 209 ]. Akinyemi vd. zencefilin sulu özütünün ACE ve lipid peroksidasyonunu azaltabileceğini bildirdi [ 210 ]. Suekawa ve ark. intravenöz ve oral (6) -shogoal ve (6) -gingerol dozunun kan basıncında önemli bir düşüşe neden olduğu bulunmuştur [ 211 ].

                  Kesinlikle, [ 6 ] zencefil yağlarının vazodiyalasyon oluşturmak için anjiyotensin II tip1 reseptörüne yeni bir antagonist olduğu düşünülmektedir [ 212 ]. Zingiber officinale ( ZO ) uzun bir geleneksel kullanım geçmişine sahiptir. Beta-karoten, gingerdiol, gingerol, gingerdione, caffeic asit, capsaicin ve curcumin gibi çok sayıda bileşen içerir. Literatür araştırması, zencefilin kan basıncını düşüren, antioksidan, kolesterol düşürücü, antiinflamatuar, antimikrobiyal, antikanser, antiplatelet agregasyonu, hipoglisemik, kardiyovasküler koruyucu, nöroprotektif, solunum koruyucu, antidiyabetik, kemopreventif, antiobezite gibi birçok biyolojik aktiviteye sahip olduğunu doğruladı. antiemetik, antinausea [ 120]. Zencefilin sağlık yararları, esas olarak shogaol ve gingerols gibi fenolik bileşiklerin varlığına yatırılmaktadır. Ojulari ve arkadaşları, (2014) Zingiber ofis kullanımının kan basıncını azaltabileceği sonucuna varmıştır [ 213 ]. Talaei ve ark. 56 gün boyunca günlük toz zencefil kullanımının tip 2 diyabetli hastalarda DBP ve SBP'yi azaltabileceğini göstermiştir [ 14 ]. Bazı çalışmalar zencefilin ek bir etki sağlamak için hipertansiyon tedavisinde antihipertansif ilaçlarla birlikte kullanılabileceğini kanıtlamıştır [ 92 ].
                  Resim, illüstrasyon vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı 13659_2020_281_Figu_HTML.jpg



                  Resim, illüstrasyon vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı 13659_2020_281_Figv_HTML.jpg



                  Resim, illüstrasyon vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı 13659_2020_281_Figw_HTML.jpg


                  Tribulus terrestris (Aile: Zygophyllaceae; Ortak Adı: Gokhru / Gokshura, Puncture Vine)
                  Yıllık çalı olan Tribulusterrestris , çeşitli rahatsızlık türlerini tedavi etmek için uzun süredir ilaç olarak kullanılmaktadır. Çalıların farklı kısımları, flavonol, spirostanol ve furostanol saponinler (tigogenin, neotigogenin, hecogenin, neohecogenin, gitogenin, neogitogenin, chlorogenin, sarsasapogenin, rukojenin ve diosetin, alkaloidler ve flavonoidler gibi tıbbi açıdan önemli kimyasal bileşenler içerir. 3‑ O ‑rutinoside, quercetin 3‑ O ‑glycoside ve kaempferol 3‑ O ‑glycoside) [ 214]. Bu aktif bileşenler immünomodülatör, afrodizyak, antiurolitik, diüretik, hipolipidemik, antidiyabetik, hepatoprotektif, analjezik, absorpsiyon artırıcı, kardiyotonik, anti ‑ inflamatuar, antibakteriyel, antispazmodik, antikanser, antikariojenik, larvisidal ve antelmintik aktiviteler göstermiştir [ 214 ]. Chui ve ark. ve Lu vd . Tribulus terrestris bitkisi, koroner kalp hastalığı, serebral arteriyoskleroz, miyokardiyal enfarktüs, tromboz ve hipertansiyon tedavisinde alışılmış olarak kullanılır [ 215 - 217 ]. Gokhru'nun sulu ve metanolik özütleri, impulsif hipertansif sıçanlarda doğrudan membran hiperpolarizasyonu ve arteriyel düz kas gevşemesi yoluyla zorunlu bir antihipertansif etkiye sahiptir [ 214]. Adaikan vd . farklı rahatsızlıkların tedavisi için faydalı etkilerin, nitrerjik sinir uçlarından ve endotelyumdan nitrik oksit (NO) boşaltımını artırma kabiliyetine dayandığını bildirmiştir [ 218 ]. Ayrıca Sharifi, vd. gokhru'nun antihipertansif etkisinin, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitör etkisiyle ilişkili olabileceğini önermiştir [ 217 , 219 ].
                  Resim, illüstrasyon vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı 13659_2020_281_Figx_HTML.jpg



                  Resim, illüstrasyon vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı 13659_2020_281_Figy_HTML.jpg



                  Resim, illüstrasyon vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı 13659_2020_281_Figz_HTML.jpg


                  Rauwolfia Serpentina (Aile: Apocynaceae / Dogbane; Ortak Adı: Devil Biber, Hint Snakeroot, Serpentine Wood)
                  Serpentinaesas olarak hipertansiyonu tedavi etmek için kullanılır. Sinir sisteminin aktivitesini yavaşlatır, bu da kalp atış hızını düşürür ve kan damarlarını genişletir. Rauwolfia, yağ asitleri, alkoller, şekerler ve glikozitler, steroidler, fitosteroller, flavonoidler, oleoresinler ve tanenler dahil olmak üzere diğerleriyle birlikte majör fitokimyasal olarak indolalkaloidlerden oluşur. İndolealkaloidler bitkinin her yerinde bulunur, ancak ana kaynak kökün kabuğudur. Tanımlanan farklı indol türevleri ajmalin, ajmalidin, ajmalisin, ajmalin, koryantin, arisin, deserpidin, canescine, lankansin, izoserin, izoajmalin, izoserpilin, rauhimbin, neoajmalin, raubasin, papaverin, raukafrisin, resisin tebain, serpantinin, reserpinin, serpentin, yohimbin, sarpagin ve yohimbinin [ 220]. Yukarıdaki tüm indol türevlerinde, reserpin majör olanıdır ve hem sistolik hem de diyastolik kan basıncını düşürebildiği için antihipertansif aktiviteye sahiptir [ 220 - 223 ]. Reserpin, VMAT2'ye geri döndürülemez bağlanma kapasitesine sahiptir, örneğin VTA (ventral tegmental alan), hipotalamus ve nükleus akümbensinde serotonin, noradrenalin ve dopamin seviyesi gibi biyojenik aminlerin tükenmesine neden olur. Bunların içeriğini, örneğin monoamin, daha sonra MAO-A enzimleri tarafından lekelenecek olan sitozole "sızdırır" . Bu mekanizmaya göre monoaminlerin yenilenmesi yaştan bağımsızdır [ 224 ].
                  Resim, illüstrasyon vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı 13659_2020_281_Figaa_HTML.jpg



                  Resim, illüstrasyon vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı 13659_2020_281_Figab_HTML.jpg


                  Terminalia arjuna (Aile: Combretaceae; Ortak Adı: Arjuna)
                  Terminalia arjuna , etkili bir kardiyoprotektif ajandır (miyokardda indüklenmiş ısı şok proteini) Maulik ve ark. uzun zamandır kullanılmış [ 225 ]. Yüzyılların deneyimlerine dayanarak, arjuna kabuğu kaynatma, konjestif kalp yetmezliği, dislipidemi, anjin ağrısı ve hipertansiyon tedavisi için Hindistan'ın alt kıta bölgelerinde kullanılmaktadır. Mevcut farklı fitokonstitüentler flavonoidler, triterpenoidler, β-sitosterol, glikozitler [ 226 ], arjunetosidler I – IV, arjunon, arjunin, arjunolon, saponninler, arjuneteoller, oligomerikproantosiyanidinler, leteilin, eltosterlajik asit, arjunik asit, arjunik asit, fitozinik asittir. tanenler, arjunolik asit ve mineraller [ 227 ].

                  Arjuna , izoprenalin ile indüklenen miyokardiyal iskemide hipotansiyon ve koroner vazodilatasyon yoluyla prostaglandin E2 benzeri etkiye sahiptir. Kabuk özütü ayrıca izoprenalin tarafından indüklenen oksidatif stresi azaltabilir [ 226 ]. Terminalia arjuna'nın en önemli avantajı, kalp kası aktivitesini ve ardından kalbin gelişmiş pompalama fonksiyonunu iyileştirmektir. Terminaliaarjuna'nın inotropik etkisinin saponin glikozitlere bağlı olabileceği, vasküler güçlendirme ve antioksidan etkinin ise OPC'ler ve flavonoidlere bağlı olduğu bildirildi. Cardenolides, hücre içi olarak hem sodyum hem de kalsiyumdaki artışla kardiyak kontraksiyon kuvvetini artırır [ 227]. Aynı zamanda hafif idrar söktürücü, kardiyotonik antienflamatuvar, ROS süpürücü, prostaglandin E2, antitrombotik, antiplatelet etkileri, anti-aterojenik etkileri ve hipolipidemikaksiyona sahiptir. Koroner arter hastalığını tedavi etmek için tek başına ve / veya statin ile tedavi etmek için de kullanılır. Tüm bu biyolojik özellikler Terminalia arjuna'yı günümüzde benzersiz bir tıbbi bitki yapmaktadır [ 228 , 229 ].
                  Resim, illüstrasyon vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı 13659_2020_281_Figac_HTML.jpg



                  Resim, illüstrasyon vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı 13659_2020_281_Figad_HTML.jpg


                  Şuraya gidin: Sonuç


                  Günümüzde, küresel olarak başlıca ölüm nedeni olan hipertansiyon ve kardiyovasküler hastalığı tedavi etmenin daha etkili yolunu aramak en önemlisidir. Doğa aslında çürümeler sırasında bir ilaç olarak tanıtılan tüm yeni, küçük kimyasal varlıklara ilham verir veya bunları üretir. Muhtemelen, çoğu hastanın KVH tedavisi için allopatikten ziyade bitkisel ilaçları sıklıkla ziyaret etmesinin nedeni budur. Bu derlemede, hipertansiyonun yönetimi ve tedavisi için en sık kullanılan farklı bitkileri etki mekanizmaları ile tartıştık. Doğal bitkilerin ve izolatlarının farmakolojik aktiviteleri, endotel fonksiyonu, ROS üretimi, proinflamatuar sinyalleme, trombosit aktivasyonu, farklı iyon kanallarının açılması ve kapanması, ACE inhibisyonu, gen ekspresyonu gibi çeşitli parametreleri modüle ederek hipertansiyon patogenezini etkiler. Bitkisel ilaçlar, gerekli klinik ve deneysel çalışmalardan sonra geniş bir başarı yelpazesine sahip oldukları için önümüzdeki dönemde daha fazla ilgi görmeye başlayacaktır. Ayrıca hastaların uzun süre kullanılan çörek otu, kişniş, sarımsak, Çin adaçayı, zencefil ve ginseng gibi bitkilerin tüketimi konusunda uygun şekilde eğitilmesi tavsiye edilir. Kan basıncını yükseltebilen ve hastalara zararlı olabilen bazı ilaçlar da mevcut olduğundan.

                  Şuraya gidin: Etik Standartlara Uyum

                  Çıkar çatışması
                  Yazarlar herhangi bir çıkar çatışması beyan etmemektedir.

                  Şuraya gidin: Katılımcı Bilgileri


                  Tarawanti Verma, E-posta: moc.liamg@68amrev.arat .

                  Manish Sinha, E-posta: moc.liamg@0002mrahp.hsinam .

                  Nitin Bansal, E-posta: moc.liamffider@psdnitin .

                  Shyam Raj Yadav, E-posta: moc.liamg@jarmayhsy .

                  Kamal Shah, E-posta: moc.liamg@3060lamak .

                  Nagendra Singh Chauhan, E-posta: moc.liamg@ardnegan.nahuahc .

                  Şuraya gidin: Referanslar

                  1. Beevers G, Lip GYH, O'Brien E. BMJ. 2001; 322 : 912–916. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  2. Bilanda DC, Dzeufiet PDD, Kouakep L, Aboubakar BFO, Tedong L, Kamtchouing P, Dimo ​​T, Tamamlayıcı BMC. Alternatif. Med. 2017; 17 : 479–486. doi: 10.1186 / s12906-017-1972-0. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
                  3. Li D, Wang R, Huang J, Cai Q, Yang CS, Wan X, Xie Z. Besinler. 2019; 11 : 1115–1135. doi: 10.3390 / nu11051115. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
                  4. Ghaffari S, Roshanravan N. Biomed. Pharmacother. 2019; 109 : 21–27. doi: 10.1016 / j.biopha.2018.10.031. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  5. Kapoor D, Vijayvergiya R, Dhawan V. J. Ethnopharmacol . 2014; 155 : 1029–1045. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  6. Laurent S. Pharmacol. Res. 2017 doi: 10.1016 / j.phrs.2017.07.026. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  7. Vaz NP, Oliveira DRD, Abouelella GA, Abouelella NA, Khater HF. Son Prog. Med. Bitkiler. 2019; 48 : 219–244. [ Google Scholar ]
                  8. Huxable RJ. Physiol. Rev. 1992; 72 (1): 101–163. doi: 10.1152 / physrev.1992.72.1.101. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  9. Ghazanfer SA. Arap şifalı bitkilerin el kitabı. Boca Raton, EL: CRC Press; 1994. s. 180. [ Google Scholar ]
                  10. Manvitha K, Bidya B. Int. J. Herb. Med. 2014; 1 (6): 5–7. [ Google Scholar ]
                  11. G. Bodeker, CK. Ong, C. Grundy, G. Burford, K. Shein, WHO Sağlık Geliştirme Merkezi (2005), https://www.who.int/iris/handle/10665/43108 . 4 Ocak 2020'de erişildi
                  12. Bartolome AP, Villaseñor IM, Yang WC. Kanıt. Tabanlı Tamamlayıcı Alternatif. Med. 2013; 2013 : 1–51. doi: 10.1155 / 2013/340215. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
                  13. Potawale SE, Shinde VM, Harle UN, Borade SB, Libi SB, Anandi L, Dhalawat HJ, Deshmukh RS. Pharmacol. İnternet üzerinden. 2008; 2 : 185–196. [ Google Scholar ]
                  14. Talaei B, Mozaffari-Khosravi H, Bahreini S. J. Nutr. Gıda Güvenliği. 2018; 3 (2): 70–78. [ Google Scholar ]
                  15. Nelson MT, Quayle JM. Am. J. Physiol. 1995; 268 : C799 – C822. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  16. Onyenekwe PC, Ajani EO, Ameh DA, Gamaniel KS. Cell Biochem. Funct. 1999; 17 : 199–206. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  17. Etuk AB. J. Med. Sci. 2006; 6 (6): 894–900. [ Google Scholar ]
                  18. Abdelrahman Z, Hassan Shayoub MA. Am. J. Pharmatech Res. 2016; 6 (2): 293–310. [ Google Scholar ]
                  19. Nurfaradilla SA, Saputri FC, Harahap Y. Evid. Tabanlı Tamamlayıcı. Alternatif. Med. 2019; 2019 : 1-7. doi: 10.1155 / 2019/9694212. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
                  20. Ajay M, Chai HJ, Mustafa AM, Gilani AH, Mustafa MR. J. Ethnopharmacol. 2007; 109 : 388–393. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  21. Abubakar MG, Ukwuani AN, Mande UU. Sky J. Biochem. Res. 2015; 4 (3): 013–015. [ Google Scholar ]
                  22. Alzweiri M, Sarhan AA, Mansi K, Hudaib M, Aburjai T. J. Ethnopharmacol . 2011; 137 : 27–35. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  23. Lans C. J. Ethnobiol. Ethnomed. 2006; 3 : 13. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  24. Hopkins AL, Lamm MG, Funk J, Ritenbaugh C. Fitoterapia. 2013; 85 : 84–94. doi: 10.1016 / j.fitote.2013.01.003. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
                  25. Mojiminiyi FBO, Dikko M, Muhammad BY, Ojobor PD, Ajagbonna OP, Okolo RU, Igbokwe UV, Mojiminiyi UE, Fagbemi MA, Bello SO, Anga TJ. Fitoterapia. 2007; 78 : 292–297. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  26. Herrera-Arellano A, Flores-Romero S, Chávez-Soto MA, Tortoriello J. Phytomedicine. 2004; 11 : 375–382. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  27. Herrera-Arellano A, Miranda-Sanchez J, Avila-Castro P, Herrera-Alvarez S, Jimenez-Ferrer JE, Zamilpa A, Roman-Ramos R, Ponce-Monter H, Tortoriello J. Planta Med. 2007; 73 : 6-12. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  28. McKay DL, Chen CYO, Saltzman E, Blumberg JB. J. Nutr. 2010; 140 : 298–303. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  29. Gurrola-Diaz CM, Garcia-Lopez PM, Sanchez-Enriquez S, Troyo-Sanroman R, Andrade-Gonzalez I, Gomez-Leyva JF. Bitkisel Tıp. 2010; 17 : 500–505. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  30. Meresa A, Fekadu N, Degu S, Tadele A, Geleta B. J. Clin. Tecrübe. Pharmacol. 2017; 7 (2): 2–16. doi: 10.4172 / 2161-1459.1000228. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  31. Chan W-JJ, McLachlan AJ, Luca EJ, Harnett JE. AGRIS. 2019 doi: 10.1016 / j.hermed.2019.100292. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  32. Agrawal M, Nandini D, Sharma V, Chauhan NS. Int. J. Pharm. Sci. 2010; 1 (5): 1–21. [ Google Scholar ]
                  33. Disi SSA, Anwar MA, Eid AH. Ön. Pharmacol. 2016; 6 : 323–247. doi: 10.3389 / fphar.2015.00323. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
                  34. Ku DD, Abdel-Razek TT, Dai J, Kim-Park S, Fallon MB, Abrams GA. Clin. Tecrübe. Pharmacol. Physiol. 2002; 29 : 84–91. doi: 10.1046 / j.1440-1681.2002.03596. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  35. Mousa AS, Mousa SA. Nutr. Res. 2007; 27 : 119–123. doi: 10.1016 / j.nutres.2007.01.001. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  36. Benavides GA, Squadrito GL, Mills RW, Patel HD, Isbell TS, Patel RP. Proc. Natl. Acad. Sci. AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 2007; 104 : 17977–17982. doi: 10.1073 / pnas.0705710104. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
                  37. Sendl A, Elbl G, Steinke B, Redl K, Breu W, Wagner H. Planta Med. 1992; 58 : 1–7. doi: 10.1055 / s-2006-961378. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  38. Banerjee SK, Maulik M, Mancahanda SC, Dinda AK, Gupta SK, Maulik SK. Life Sci. 2002; 70 : 1509–1518. doi: 10.1016 / S0024-3205 (01) 01514-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  39. Frishman WH, Beravol P, Carosella C. Dis. Pzt. 2009; 55 : 121–192. doi: 10.1016 / j.disamonth.2008.12.002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  40. Castro AG, Lorenzo A, González MC. Mol. Nutr. Gıda Arş. 2010; 54 : 781–787. doi: 10.1002 / mnfr.200900108. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  41. Pan LL, Liu XH, Gong QH, Yang HB, Zhu YZ. Antioksid. Redox Sinyali. 2012; 17 : 106–118. doi: 10.1089 / ars.2011.4349. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
                  42. Qidwai W, Ashfaq T. Evid. Tabanlı Tamamlayıcı. Alternatif. Med. 2013; 201 : 125649. doi: 10.1155 / 2013/125649. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
                  43. Kunwar RM, Shrestha KP, Bussmann RW. J. Ethnobiol. Ethnomed. 2010; 6 : 35. doi: 10.1186 / 1746-4269-6-35. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
                  44. Zhang CY, Tan BK. Clin. Tecrübe. Pharmacol. Physiol. 1996; 23 : 675–678. doi: 10.1111 / j.1440-1681.1996.tb01756. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  45. Karaki H, Nakagawa H, Urakawa N. Br. J. Pharmacol. 1984; 81 : 393–400. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  46. Awang K, Abdullah NH, Hadi AHA, Fong YS. J. Biomed. Biotechnol. 2012; 2012 : 876458. doi: 10.1155 / 2012/876458. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
                  47. Tan BK, Zhang C, Kuroyangi M. Pharmacol. Res. 1998; 38 : 413–417. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  48. Nyeem MAB, Mannan MA, Nuruzzaman M, Kamrujjaman KM, Das SK. J. Med. Bitkiler Stud. 2017; 5 (2): 318–324. [ Google Scholar ]
                  49. Jayakumar T, Hsieh CY, Lee JJ, Sheu JR. Kanıt. Tabanlı Tamamlayıcı. Alternat. Med. 2013; 2013 : 1–16. doi: 10.1155 / 2013/846740. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
                  50. Salehi B, Venditti A, Frezza C, Yücetepe A, Altuntas U, Uluata S, Butnariu M, Sarac I, Shaheen S, Petropoulos SA, Matthews KR, Kılıç CS, Atanassova M, Adetunji CO, Ademiluyi AO, Özçelik B, Fokou PVT, Martins N, Cho WC. J. Sharifi-Rad. Appl. Sci. 2019; 9 : 3547–3586. doi: 10.3390 / app9173547. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  51. Tabassum N, Ahmad F. Pharmacog. Rev. 2011; 5 (9): 30-41. doi: 10.4103 / 0973-7847.79097. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
                  52. Khalil A, Nawaz H, Ghania JB, Rehman R, Nadeem F. Int. J. Chem. Biochem. Sci. 2015; 8 : 40–48. [ Google Scholar ]
                  53. Moghadam MH, Imenshahidi M, Mohajeri SA. J. Med. Gıda. 2013; 16 : 558–563. doi: 10.1089 / jmf.2012.2664. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
                  54. Tsi D, Tan BK. Phytother Res. 1997; 11 : 576–582. [ Google Scholar ]
                  55. Ko FN, Huang TF, Teng CM. Biochim. Biophys. Açta. 1991; 1115 : 69–74. doi: 10.1016 / 0304-4165 (91) 90013-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  56. Houston MC. Prog. Cardiovasc. Dis. 2005; 47 : 396–449. doi: 10.1016 / j.pcad.2005.01.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  57. Fazal SS, Singla RK. Indo Global J. Pharm. Sci. 2012; 2 (1): 36–42. [ Google Scholar ]
                  58. Popovic M, Kaurinovic B, Trivic S, Mimica-Dukic N, Bursac M. Phytother. Res. 2006; 20 : 531–537. doi: 10.1002 / ptr.1871. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  59. Thiyagarajan R, Boobalan R. Int. J. Pharm. Biol. Arch. 2014; 5 (4): 82–88. [ Google Scholar ]
                  60. Kviecinski MR, Felipe KB, Correia JFG, Ferreira EA, Rossi MH, Gatti FM, Filho DW, Pedrosa RC. J. Med. Sci. 2011; 6 : 5651–5662. [ Google Scholar ]
                  61. Dimo T, Rakotonirina SV, Tan PV, Azay J, Dongo E, Cros G. J. Ethnopharmacol. 2002; 83 (3): 183-191. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  62. Dimo T, Nguelefack TB, Tan PV, Yewah MP, Dongo E, Rakotonirina SV, Kamanyi A, Bopelet M. Phytother. Res. 2003; 17 : 1135–1139. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  63. Hsin-Ling Y, Ssu-Ching C, Nai-Wen C, Jia-Ming C, Mei-Ling L, Pei-Chuan T, Han-Hsuan F, Wei-Wan K, Hsiao-Chi C, Hsuan-Hui W, You-Cheng H. Food Chem. Toxicol. 2006; 44 : 1513–1521. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  64. Yu-Chuan L, Meng-Ting Y, Chuan-Ju L, Cicero LTC, Wen-Chin Y. Sci. Rep. 2016 doi: 10.1038 / 24285. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  65. Gulfsha P, Ali M. IOSR J. Pharm. Biol. Sci. 2019; 14 (4): 73–85. [ Google Scholar ]
                  66. Dimo T, Azay J, Tan PV, Pellecuer J, Cros G, Bopelet M, Serrano M. J. Ethnopharmacol . 2001; 76 (3): 215–221. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  67. Nguelefack TB, Dimo ​​T, Mbuyo EP, Tan PV, Rakotonirina SV, Kamanyi A. Phytother. Res. 2005; 19 : 207–210. doi: 10.1002 / ptr.1646. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  68. Deka A, Vita JA. Phytother. Res. 2011; 64 : 136–145. doi: 10.1016 / j.phrs.2011.03.009. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
                  69. Oyama J, Maeda T, Kouzuma K, Ochiai R, Tokimitsu I, Higuchi Y. Circ. J. 2010; 74 : 578–588. doi: 10.1253 / circj.CJ-09-0692. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  70. Hong MH, Kim MH, Chang HJ, Kim NH, Shin BA, Ahn BW. Life Sci. 2007; 80 : 1957–1965. doi: 10.1016 / j.lfs.2007.02.024. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  71. Peng X, Zhou R, Wang B, Yu X, Yang X, Liu K. Sci. Rep. 2014; 4 : 6251. doi: 10.1038 / srep06251. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
                  72. Stepien M, Kujawska-Luczak M, Szulinska M, Kregielska-Narozna M, Skrypnik D, Suliburska J, Skrypnik K, Regula J, Bogdanski P. J. Physiol. Pharmacol. 2018; 69 (2): 1-8. doi: 10.26402 / jpp.2018.2.13. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  73. Mineharu Y, Koizumi A, Wada Y, Iso H, Watanabe Y, Date C, Kondo T. J. Epidemiol. Toplum Sağlığı. 2011; 65 (3): 230–240. doi: 10.1136 / jech.2009.097311. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  74. San Cheang W, Ngai CY, Tam YY, Tian XY, Wong WT, Zhang Y, Leung FP. Sci. Rep. 2015 doi: 10.1038 / srep10340. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
                  75. Zhang L, Ho CT, Zhou J, Santos JS, Armstrong L, Granato D. Compr. Rev. Food Sci. Gıda Güvenliği. 2019; 18 : 1474–1495. doi: 10.1111 / 1541-4337.12479. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  76. Bagade A, Tumbigeremutt V, Pallavi G. J. Restor. Med. 2017; 6 : 37. doi: 10.14200 / jrm.2017.6.0100. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  77. Vazquez-Prieto MA, Rodriguez Lanzi C, Lembo C, Galmarini CR, Miatello RM. J. Nutr. Metab. 2011; 2011 : 475216. doi: 10.1155 / 2011/475216. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
                  78. Morihara N, Hayama M, Fujii H. Plant Foods Hum. Nutr. 2011; 66 : 17–21. doi: 10.1007 / s11130-011-0216-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  79. Drobiova H, Thomson M, Al-Qattan K, Peltonen-Shalaby R, Al-Amin Z, Ali M. Evid. Tabanlı Tamamlayıcı. Alternatif. Med. 2011; 2011 : 703049. doi: 10.1093 / ecam / nep011. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
                  80. Joshi CN, Martin DN, Shaver P, Madamanchi C, Muller-Borer BJ, Tulis DA. Ön. Physiol. 2012; 3 : 220. doi: 10.3389 / fphys.2012.00220. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
                  81. Padiya R, Chowdhury D, Borkar R, Srinivas R, PalBhadra M, Banerjee SK. PLoS ONE. 2014; 9 : e94228. doi: 10.1371 / journal.pone.0094228. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
                  82. Das S, Periyasamy R, Pandey KN. Physiol. Genomik. 2012; 44 : 430–442. doi: 10.1152 / physiolgenomics.00147.2011. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
                  83. Duffy SJ, Keaney JF, Holbrook M, Gokce N, Swerdloff PL, Frei B. Circulation. 2001; 104 : 151–156. doi: 10.1161 / 01.CIR.104.2.151. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  84. Hodgson JM, Puddey IB, Burke V, Watts GF, Beilin LJ. Clin. Sci. 2002; 102 : 195–201. doi: 10.1042 / cs1020195. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  85. Nakagawa T, Yokozawa T. Food Chem. Toxicol. 2002; 40 : 1745–1750. doi: 10.1016 / S0278-6915 (02) 00169-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  86. Ludwig A, Lorenz M, Grimbo N, Steinle F, Meiners S, Bartsch C. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004; 316 : 659–665. doi: 10.1016 / j.bbrc.2004.02.099. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  87. Ribaldo PD, Souza DS, Biswas SK, Blok K, Lopes deFaria JM, Lopes deFaria JB. J. Nutr. 2009; 139 : 96–100. doi: 10.3945 / jn.108.095018. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
                  88. Faria AM, Papadimitriou A, Silva KC, Lopes deFaria JM, Lopes deFaria JB. Şeker hastalığı. 2012; 61 : 1838–1847. doi: 10.2337 / db11-1241. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
                  89. Bogdanski P, Suliburska J, Szulinska M, Stepien M, Pupek-Musialik D, Jablecka A. Nutr. Res. 2012; 32 : 421–427. doi: 10.1016 / j.nutres.2012.05.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  90. Thomson M, Al-Qattan K, Mansour MH, Ali M. Evid. Tabanlı Tamamlayıcı. Alternatif. Med. 2012; 2012 : 409047. doi: 10.1155 / 2012/409047. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
                  91. Newsome BJ, Petriello MC, Han SG, Murphy MO, Eske KE, Sunkara M. J. Nutr. Biochem. 2014; 25 : 126–135. doi: 10.1016 / j.jnutbio.2013.10.003. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
                  92. Shaban MI, El-Gahsh NFA, El-Said A, El-Sol H. IOSR J. Nurs. Health Sci. 2017; 6 (5): 79–86. [ Google Scholar ]
                  93. Wang Y, Huang Y, Lam KS, Li Y, Wong WT, Ye H. Cardiovasc. Res. 2009; 82 : 484–492. doi: 10.1093 / cvr / cvp078. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  94. Affuso F, Mercurio V, Fazio V, Fazio S. World J. Cardiol. 2010; 2 : 71–77. doi: 10.4330 / wjc.v2.i4.71. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
                  95. Zhang P, Song SJ, Liu WL, Li LL, Zhao WL, Zhang Y. Zhongguo Yingyong Shenglixuezazhi. 2011; 27 : 420–425. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  96. Wan X, Chen X, Liu L, Zhao Y, Huang WJ, Zhang Q. PLoS ONE. 2013; 8 : e59794. doi: 10.1371 / journal.pone.0059794. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
                  97. Sreelatha S, Padma PR, Umadevi M. Food Chem. Toxicol. 2009; 47 : 702–708. doi: 10.1016 / j.fct.2008.12.022. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  98. Wu TT, Tsai CW, Yao HT, Lii CK, Chen HW, Wu YL. J. Sci. Food Agric. 2010; 90 : 1846–1854. doi: 10.1002 / jsfa.4023. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  99. Patel DK, Desai SN, Gandhi HP, Devkar RV, Ramachandran AV. Food Chem. Toxicol. 2012; 50 : 3120–3125. doi: 10.1016 / j.fct.2012.06.033. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  100. Koçyıldız ZC, Birman H, Olgaç V, Akgün-Dar K, Melikoˇglu G, Meriçli AH. Phytother. Res. 2006; 20 : 66–70. doi: 10.1002 / ptr.1808. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  101. Brixius K, Willms S, Napp A, Tossios P, Ladage D, Bloch W. Cardiovasc. Drugs Ther. 2006; 20 : 177–184. doi: 10.1007 / s10557-006-8723-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  102. Cheng N, Wang Y, Gao H, Yuan J, Feng F, Cao W. Food Chem. Toxicol. 2013; 59 : 709–714. doi: 10.1016 / j.fct.2013.07.015. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  103. Topal G, Koç E, Karaca C, Altuˇg T, Ergin B, Demirci C. Phytother. Res. 2013; 27 : 330–337. doi: 10.1002 / ptr.4726. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  104. Premkumar K, Abraham SK, Santhiya ST, Ramesh A. Phytother. Res. 2003; 17 : 614–617. doi: 10.1002 / ptr.1209. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  105. Dzeufiet PDD, Mogueo A, Bilanda DC, Aboubakar B-FO, Tédong L, Dimo ​​T, Kamtchouing P. BMC Tamamlayıcı. Alternatif. Med. 2014; 14 : 507–519. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  106. El-Beshbishy HA, Hassan MH, Aly MA, Doghish SA, Alghaithy AA. Ecotoxicol. Environ. Saf. 2012; 83 : 47–54. doi: 10.1016 / j.ecoenv.2012.06.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  107. Bharti S, Golechha M, Kumari S, Siddiqui KM, Arya DS. Avro. J. Nutr. 2012; 51 : 719–727. doi: 10.1007 / s00394-011-0251-y. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  108. Ali BH, AlWabel N, Blunden G. Phytother. Res. 2005; 19 : 369–375. doi: 10.1002 / ptr.1628. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  109. Ajiboye TO, Salawu NA, Yakubu MT, Oladiji AT, Akanji MA, Okogun JI. Drug Chem. Toxicol. 2011; 34 : 109–115. doi: 10.3109 / 01480545.2010.536767. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  110. Frank T, Netzel G, Kammerer DR, Carle R, Kler A, Kriesl E. J. Sci. Food Agric. 2012; 92 : 2207–2218. doi: 10.1002 / jsfa.5615. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  111. Alarcón-Alonso A, Zamilpa FA, Aguilar M, Herrera-Ruiz J, Tortoriello EF. J. Ethnopharmacol. 2012; 139 : 751–756. doi: 10.1016 / j.jep.2011.12.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  112. Zhang W, Chen G, Deng CQ. J. Pharm. Pharmacol. 2012; 64 : 139–145. doi: 10.1111 / j.2042-7158.2011.01379.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  113. Tao LL, Lei Y. Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao. 2012; 10 : 76–84. doi: 10.3736 / jcim20120112. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  114. Doh KC, Lim SW, Piao SG, Jin L, Heo SB, Zheng YF. Am. J. Nephrol. 2013; 37 : 421–433. doi: 10.1159 / 000349921. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  115. Ma L, Liu H, Xie Z, Yang S, Xu W, Hou J. PLoS ONE. 2014; 9 : e103628. doi: 10.1371 / journal.pone.0103628. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
                  116. Wang Y, Liu Y, Zhang XY, Ouyang DY, Liu KP. Int. Immunopharmacol. 2014; 23 : 77–84. doi: 10.1016 / j.intimp.2014.07.028. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  117. Qian Q, Qian S, Fan P, Huo D, Wang S. Phytother. Res. 2012; 26 : 60–66. doi: 10.1002 / ptr.3513. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  118. Cho YH, Ku CR, Hong ZY, Heo JH, Kim EH, Choi DH. Kanıt. Tabanlı Tamamlayıcı. Alternatif. Med. 2013; 2013 : 623639. doi: 10.1155 / 2013/623639. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
                  119. Shin SG, Kim JY, Chung HY, Jeong JC. J. Agric. Food Chem. 2005; 53 : 7617–7622. doi: 10.1021 / jf051014x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  120. Mao QQ, Xu XY, Cao SY, Gan RY, Corke H, Beta T, Li HB. Gıdalar. 2019; 8 : 185–206. doi: 10.3390 / food8060185. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
                  121. Xagorari A, Papapetropoulos A, Mauromatis A, Economou M, Fotsis T, Roussos C. J. Pharmacol. Tecrübe. Ther. 2001; 296 : 181–187. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  122. Chiang YM, Lo CP, Chen YP, Wang SY, Yang NS, Kuo YH. Br. J. Pharmacol. 2005; 146 : 352–363. doi: 10.1038 / sj.bjp.0706343. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
                  123. Nguelefack-Mbuyo PE, Nguelefack TB, Dongmo AB, Afkir S, Azebaze AG, Dimo ​​T, Legssyer A, Kamanyi A, Ziyyat A. J. Ethnopharmacol . 2008; 117 : 446–450. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  124. Ahmad A, Husain A, Mujeeb M, Khan SA, Najmi AK, Siddique NA, Damanhouri ZA, Anwar F. Asian Pac. J. Trop. Biomed. 2013; 3 (5): 337–352. doi: 10.1016 / S2221-1691 (13) 60075-1. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
                  125. Bastos JF, Moreira IJ, Ribeiro TP, Medeiros IA, Antoniolli AR, De Sousa DP. Temel Clin. Pharmacol. Toxicol. 2010; 106 : 331–337. doi: 10.1111 / j.1742-7843.2009.00492. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  126. Zaoui A, Cherrah Y, Lacaille-Dubois MA, Settaf A, Amarouch H, Hassar M. Therapie. 2000; 55 : 379–382. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  127. Hernandez-Abreu O, Castillo-Espana P, Leon R, Ibarra Barajas M, Villalobos-Molina R, González-Christen J. Biochem. Pharmacol. 2009; 78 : 54–61. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  128. Bankar GR, Nayak PG, Bansal P, Paul P, Pai KSR, Singla RK. J. Ethnopharmacol. 2011; 134 : 50–54. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  129. Maghrani M, Zeggwagh NA, Michel JB, Eddouks M. J. Ethnopharmacol . 2005; 100 : 193–197. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  130. Vergara-Galicia J, Ortiz-Andrade R, Rivera-Leyva J, Castillo-España P, Villalobos-Molina R, Ibarra-Barajas M. Fitoterapia. 2010; 81 : 350–357. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  131. Gilani AH, Khan AU, Jabeen Q, Subhan F, Ghafar R. J. Ethnopharmacol . 2005; 100 : 347–352. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  132. Somova LI, Shode FO, Ramnanan P, Nadar A. J. Ethnopharmacol . 2003; 84 : 299–305. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  133. Yeh CT, Huang WH, Yen GC. J. Nutr. Biochem. 2009; 20 : 866–875. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  134. Kwan CY, Chen CX, Deyama T, Nishibe S. Vasc. Pharmacol. 2003; 40 : 229–235. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  135. Lin SY, Wang CC, Lu YL, Wu WC, Hou WC. Food Chem. Toxicol. 2008; 46 : 2485–2492. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  136. Gasparotto A, Jr, Gasparotto FM, Lourenço ELB, Crestani S, Stefanello MEA, Salvador MJ. J. Ethnopharmacol. 2011; 134 : 363–372. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  137. Kang DG, Hur TY, Lee GM, Oh H, Kwon TO, Sohn EJ, Lee HS. Life Sci. 2002; 70 : 2599–2609. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  138. Vergara-Galicia J, Ortiz-Andrade R, Castillo-Espana P, Ibarra Barajas M, Gallardo-Ortiz I, Villalobos-Molina R. Vasc. Pharmacol. 2008; 49 : 26–31. [ Google Scholar ]
                  139. Magos GA, Mateos JC, Páez E, Fernández G, Lobato C, Márquez C. J. Ethnopharmacol. 2008; 117 : 58–68. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  140. Aguirre-Crespo F, Vergara-Galicia J, Villalobos-Molina R, López-Guerrero J, Navarrete-Vázquez G, Estrada-Soto S. Life Sci. 2006; 79 : 1062–1068. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  141. Gilani AH, Jabeen Q, Khan AU, Shah AJ. J. Ethnopharmacol. 2008; 115 : 463–472. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  142. Hellstrom JK, Shikov AN, Makarova MN, Pihlanto AM, Pozharitskaya ON. J. Funct. Gıdalar. 2010; 2 : 163–169. [ Google Scholar ]
                  143. Ojewole JAO, Adewole SO, Olayiwola G. Cardiovasc. JS Afr. 2006; 17 (5): 227–232. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  144. Kang DG, Lee YS, Kim HJ, Lee YM, Lee HS. J. Ethnopharmacol. 2003; 89 : 151–154. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  145. Lahlou S, Tangi KC, Lyoussi B, Morel N. J. Ethnopharmacol . 2008; 120 : 98–102. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  146. Consolini AE, Ragone MI, Migliori GN, Conforti P, Volonte MG. J. Ethnopharmacol. 2006; 106 : 90–96. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  147. Consolini AE, Sarubbio MG. J. Ethnopharmacol. 2002; 81 : 57–63. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  148. Xie YW, Xu HX, Dong H, Fiscus RR. J. Ethnopharmacol. 2006; 109 (1): 128–339. doi: 10.1016 / j.jep.2006.07.015. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  149. Yang L, Zou X, Liang Q. Exp. Mol. Med. 2007; 39 : 73. [ Google Scholar ]
                  150. Xue B, Li J, Chai Q, Liu Z, Chen L. Phytomedicine. 2008; 15 : 759–762. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  151. Perez YY, Jimenez-Ferrer E, Alonso D, Botello-Amaro CA, Zamilpa A. J. Ethnopharmacol . 2010; 128 : 611–614. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  152. De Souza P, GasparottoJr A, Crestani S, Stefanello MEA, Marques MCA, Jed SS. Bitkisel Tıp. 2011; 18 (10): 819–825. doi: 10.1016 / j.phymed.2011.02.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  153. Soncini R, Santiago MB, Orlandi L, Moraes GOI, Peloso ALM, dos Santos MH. J. Ethnopharmacol. 2011; 133 : 353–357. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  154. Gilani AH, Jabeen Q, Ghayur MN, Janbaz KH, Akhtar MS. J. Ethnopharmacol. 2005; 98 : 127–135. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  155. Lucas-Filho MD, Silva GC, Cortes SF, Mares-Guia TR, PerpétuaFerraz V, Serra CP. Bitkisel Tıp. 2010; 17 : 383–387. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  156. Wang GJ, Tseng HW, Chou CJ, Tsai TH, Chen CT, Lu M. Life Sci. 2003; 73 : 2769–2783. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  157. Veeramani C, Aristatile B, Pushpavalli G, Pugalendi KV. Saudi J. Biol. Sci. 2011; 18 : 99–105. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  158. Nguelefack TB, Mekhfi H, Dongmo AB, Dimo ​​T, Watcho P, Zoheir J. J. Ethnopharmacol . 2009; 124 : 592–599. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  159. Tibiriça E, Almeida A, Caillleaux S, Pimenta D, Kaplan MA, Lessa MA. J. Ethnopharmacol. 2007; 111 : 50–55. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  160. Saleem R, Ahmed M, Ahmed SI, Azeem M, Khan RA, Rasool N. Phytother. Res. 2005; 19 : 881–884. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  161. Abreu IC, Marinho AS, Paes AM, Freire SM, Olea RS, Borges MO. Fitoterapia. 2003; 74 : 650–657. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  162. Alfieri A, Maione F, Bisio A, Romussi G, Mascolo N, Cicala C. Phytother. Res. 2007; 21 : 690–692. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  163. Jiarong L, Feixia D, Ziyou Y, Wenjie Z, Jinping F, Guoli S. J. Ethnopharmacol. 2015; 23 (161): 69–81. doi: 10.1016 / j.jep.2014.09.049. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  164. Singh P, Mishra A, Singh P, Goswami S, Singh A, Tiwari KD. Indian J. Res. Ecz. Biotech. 2015; 3 (5): 358–366. [ Google Scholar ]
                  165. Jabeen Q, Bashir S, Lyoussi B, Gilani AH. J. Ethnopharmacol. 2009; 122 : 123–130. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  166. Sahib NG, Anwar F, Gilani AH, Hamid AA, Saari N, Alkharfy KM. Phytother. Res. 2013; 27 : 1439–1456. doi: 10.1002 / ptr.4897. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  167. Walker AF, Marakis G, Morris AP, Robinson PA. Phytother. Res. 2002; 16 : 48–54. doi: 10.1002 / ptr.947. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  168. Bone K, Mills S. Fitoterapinin ilkeleri ve uygulaması. Edinburgh: Churchill Yaşayan taş; 2013. [ Google Akademik ]
                  169. Asgary S, Naderi GH, Sadeghi M, Kelishadi R, Amiri M. Drugs Exp. Clin. Res. 2004; 30 : 221–225. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  170. Anselm E, Socorro VF, Dal-Ros S, Schott C, Bronner C, Schini-Kerth VB. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2009; 53 : 253–260. doi: 10.1097 / FJC.0b013e31819ccfc9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  171. Negi PS, Singh R, Dwivedi SK. Defi. Life Sci. J. 2018; 2 (3): 146–150. doi: 10.14429 / dlsj.3.12571. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  172. Ried OR, Frank NP. Hisse Senetleri Maturitas. 2010; 67 : 144–150. doi: 10.1016 / j.maturitas.2010.06.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  173. Ried K, Frank OR, Hisse Senetleri NP. Avro. J. Clin. Nutr. 2013; 67 : 64–70. doi: 10.1038 / ejcn.2012.178. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
                  174. Ashraf R, Khan RA, Ashraf I, Qureshi AA. Pak. J. Pharm. Sci. 2013; 26 : 859–863. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  175. Hodgson JM, Puddey IB, Burke V, Beilin LJ, Jordan N. J. Hypertens. 1999; 17 : 457–463. doi: 10.1097 / 00004872-199917040-00002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  176. Hodgson JM, Puddey IB, Woodman RJ, Mulder TP, Fuchs D, Scott K. Arch. Stajyer. Med. 2012; 172 : 186–188. doi: 10.1001 / archinte.172.2.186. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  177. Imenshahidi M, Hosseinzadeh H, Javadpour Y. Phytother. Res. 2010; 24 : 990–994. doi: 10.1002 / ptr.3044. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  178. Boskabady MH, Shafei MN, Shakiba A, Sefidi HS. Phytother. Res. 2008; 22 : 330–334. doi: 10.1002 / ptr.2317. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  179. Dehkordi FR, Kamkhah AF. Fundam. Clin. Pharmacol. 2008; 22 : 447–452. doi: 10.1111 / j.1472-8206.2008. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  180. Kim JH. J. Ginseng Res. 2012; 36 : 16–26. doi: 10.5142 / jgr.2012.36.1.16. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
                  181. Wang BQ. J. Med. Plants Res. 2010; 4 (25): 2813–2820. [ Google Scholar ]
                  182. Woo KS, Yip TWC, Chook P, Kwong SK, Szeto CC, Li JKY, Yu AWY, Cheng WKF, Chan TYK, Fung KP, Leung PC. Kanıt. Tabanlı Tamamlayıcı. Altern. S Med. 2013; 2013 : 1–8. doi: 10.1155 / 2013/132912. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
                  183. Jovanovski E, Bateman EA, Bhardwaj J, Fairgrieve C, Mucalo I, Jenkins AL. J. Am. Soc. Hipertenler. 2014; 8 : 537–541. doi: 10.1016 / j.jash.2014.04.004i. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  184. Modaghegh MH, Shahabian M, Esmaeili HA, Rajbai O, Hosseinzadeh H. Phytomedicine. 2008; 15 : 1032–1037. doi: 10.1016 / j.phymed.2008.06.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  185. Fatehi M, Rashidabady T, Fatehi-Hassanabad Z. J. Ethnopharmacol . 2003; 84 : 199–203. doi: 10.1016 / S0378-8741 (02) 00299-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  186. Hosseini A, Razavi BM, Hosseinzadeh H. Iran. J. Basic Med. Sci. 2018; 21 : 1091–1099. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  187. Ekpenyong CE, Akpan EE, Daniel NE, Pharmacogn J. Phytochem. 2014; 3 (1): 133–141. [ Google Scholar ]
                  188. Devi RC, Sim SM, Ismail R. Evid. Tabanlı Tamamlayıcı. Alternatif. Med. 2012; 2012 : 1–8. doi: 10.1155 / 2012/539475. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
                  189. Nambiar VS, Matela H. Int. J. Pharm. Biol. Arch. 2012; 3 (5): 1035–1043. [ Google Scholar ]
                  190. Amin B, Hosseinzadeh H. Planta Med. 2016; 82 : 8-16. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  191. Gali-Muhtasib H, El-Najjar N, Schneider-Stock R. Kurşun Mol. Nat. Üretim 2019 doi: 10.1016 / S1572-557X (05) 02008-8. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  192. Jaarin K, Foong W, Yeoh M, Kamarul Z, Qodriyah H, Azman A, Zuhair J, Juliana Kamisah Y. Clinics. 2015; 70 : 751–757. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  193. Hussain DAS, Hussain MM. Adv. Med. Bitki. Res. 2016; 4 (2): 27–57. [ Google Scholar ]
                  194. Musharraf HM, Arman MSI. Int. J. Mol. Sci. 2018; 3 (6): 245–250. [ Google Scholar ]
                  195. FallahHuseini H, Amini M, Mohtashami R, Ghamarchehre ME, Sadeqhi Z, Kianbakht S. Phytother. Res. 2013; 27 : 1849–1853. doi: 10.1002 / ptr.4944. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  196. Kundu JK, Liu L, Shin JW, Surh YJ. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2013; 438 : 721–727. doi: 10.1016 / j.bbrc.2013.07.110. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  197. Kim JH. J. Ginseng Res. 2017 doi: 10.1016 / j.jgr.2017.10.004. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
                  198. Choi KT. Açta Pharmacol. Günah. 2008; 29 (9): 1109–1118. doi: 10.1111 / j.1745-7254.2008.00869. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  199. Mucalo E, Jovanovski D, Rahelic V, Božikov Z, Romic VV. J. Ethnopharmacol. 2013; 150 : 148–153. doi: 10.1016 / j.jep.2013.08.015. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  200. Rhee MY, Cho B, Kim KI, Kim J, Kim MK, Lee EK. Am. J. Chin. Med. 2014; 42 : 605–618. doi: 10.1142 / S0192415X14500396s. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  201. Lee KH, Bae IY, Park SI, Park JD, Lee HG. J. Ginseng Res. 2015 doi: 10.1016 / j.jgr.2015.08.002. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
                  202. Kim EY, Jho HK, Kim DI, Rhyu MR. J. Ethnopharmacol. 2008; 116 : 223–227. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  203. Wang SP, Zang WJ, Kong SS. Avro. J. Pharmacol. 2008; 579 : 283–288. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  204. Kwan YW, KW'ye, Lau WM, Tsang SH. Avro. J. Pharmacol. 1999; 365 : 241–251. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  205. Yang TY, Wei JC-C, Lee MY, Chen CMB, Ueng KC. Phytother. Res. 2012; 26 : 291–298. doi: 10.1002 / ptr.3548. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  206. Zhang J, Bir SJ, Fu JQ, Liu P, Shao TM, Li MLX, Zhan Jiao Z, Chai XQ. Hücre. Physiol. Biochem. 2016; 40 : 347–360. doi: 10.1159 / 000452550. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  207. Lin TH, Hsieh CL. Çene. Med. 2010; 5 (22): 1-6. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  208. Wang L, Ma R, Liu C, Liu H, Zhu R, Guo S, Tang M, Li Y, Niu J, Fu M, Gao S, Zhang D. Curr. Ecz. Des. 2017; 23 (7): 1077–1097. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  209. Singletary K. Nutr. Bugün. 2010; 45 (4): 171. [ Google Scholar ]
                  210. Akinyemi AJ, Ademiluyi AO, Oboh G. J. Med. Gıda. 2013; 16 : 641–646. doi: 10.1089 / jmf.2012.0022. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  211. Suekawa M, Ishige A, Yuasa K, Sudo K, Aburada M, Hosoya E. J. Pharmacol. 1984; 7 : 836–848. doi: 10.1248 / bpb1978.7.836. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  212. Liu PL, Liu JT, Kuo HF, Chong IW, Hsieh CC. Arabulucular Inflamm. 2014; 2014 : 523684. doi: 10.1155 / 2014/523684. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
                  213. Ojulari LS, Olatubosun OT, Okesina KB, Owoyele BV. IQSR J. Dent. Med. Sci. 2014; 13 (10): 76–78. [ Google Scholar ]
                  214. Chhatre S, Nesari T, Somanil G, Kanchan D, Sathaye S. Pharmacogn. Rev. 2014; 8 (15): 45–51. doi: 10.4103 / 0973-7847.125530. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
                  215. Chui SZ, Liao CX, Jiao QP, Zhu HM, Chen SY, Chou ZJ. Yeni İlaçlar Kliniği Remed. 1992; 11 : 202–204. [ Google Scholar ]
                  216. Lu SB, Lu BJ, Shen MZ, Rong YZ. Açta Üniv. Med. İkinci. Şangay. 1994; 14 (1): 78–79. [ Google Scholar ]
                  217. Sharifi AM, Darabi R, Akbarloo N. Life Sci. 2003; 73 : 2963–2971. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  218. Adaikan PG, Gauthaman K, Prasad RN, Ng SC. Ann. Acad. Med. Singapur. 2000; 29 (1): 22–26. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  219. Eljabri NAE-A, Ahmed AK, Ahmed A. Int. J. Innov. Edu. Res. 2015; 3 (8): 67–73. [ Google Scholar ]
                  220. Lobay J. Integr . Med. 2015; 14 (3): 40-46. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  221. Vakil RJ. Dolaşım. 1955; 12 : 220–229. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  222. Soni R, Jaiswal S, Bara JK, Saksena P. J. Biotech. Biochem. 2016; 2 (5): 28–32. [ Google Scholar ]
                  223. Kiran K, Priya AJ, Devi RG. Drug Invent. Bugün. 2018; 10 (1): 2674–2678. [ Google Scholar ]
                  224. Hedgecock T, Phillips A, Ludrick B, Golden T, Wu N. J. Life Sci. 2019; 5 (1): 2160–2167. doi: 10.21276 / SSR-IIJLS.2019.5.1.8. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
                  225. Maulik SK, Talwar KK. Am. J. Cardiovasc. İlaçlar. 2012; 12 (3): 157–163. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  226. Dwivedil S, Chopra D. J. Tradit . Tamamlayıcı. Med. 2014 doi: 10.4103 / 2225-4110.139103. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
                  227. Choudhari AB, Nazım S, Gomase PV, Khairnar AS, Shaikh A, Choudhari P. J. Pharm. Res. 2011; 4 (3): 580–581. [ Google Scholar ]
                  228. Dwivedi S. J. Ethnopharmacol. 2007; 114 : 114–129. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                  229. Kumar G, Saleem N, Kumar S, Maulik SK, Ahmad S, Sharma M, Goswami SK. Ön. Pharmacol. 2019; 10 : 1443. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]

                  Yorum yap


                  • #10
                    Berberin ve türevlerinin çalışmasındaki gelişmeler: sindirim sistemindeki anti-inflamatuar ve anti-tümör etkilerine odaklanma

                    Kun Zou , 1, 2 Zhao Li , 1, 2 Yong Zhang , 2 Hao-yue Zhang , 1, 2 Bo Li , 2, * Wei-liang Zhu , 2 Ji-ye Shi , 3, 4, * Qi Jia , 1 , * ve Yi-ming Li 1
                    Yazar bilgileri Makale notları Telif hakkı ve Lisans bilgileri Sorumluluk Reddi
                    Bu makale, PMC'deki diğer makaleler tarafından alıntılanmıştır .
                    Öz
                    Enflamasyonun, özellikle kronik enflamasyonun kanser riskini artırabileceği ve enflamasyon ile kanserin eşzamanlı tedavisinin mükemmel terapötik etkiler üretebileceği yaygın olarak kabul edilmiştir. Rhizoma coptidis'ten izole edilen bir alkaloid olan Berberine, uzun bir geçmişe sahip klinikte özellikle antibakteriyel ajan olarak geniş uygulamalara sahiptir. Son on yılda, birçok rapor, bu doğal ürünün ve türevlerinin hem kansere hem de iltihaplanmaya karşı yüksek aktiviteye sahip olduğunu göstermiştir. Bu derlemede, sindirim sisteminde berberin ve türevlerinin anti-inflamatuar ve anti-tümör ajanları olarak incelenmesindeki ilerlemeleri özetledik; yapı-aktivite ilişkisini de tartışıyoruz.

                    Anahtar Kelimeler: berberin, doğal ürün, iltihap önleyici ilaç, antikanser ilacı, sindirim sistemi, yapı-aktivite ilişkisi
                    Giriş
                    1863'te Rudolf Virchow, kanserin kronik inflamasyondan kaynaklandığını öne sürdü 1 . Modern araştırmalar, insan kanserlerinin yaklaşık %20'sinin enfeksiyonlar, tahriş edici maddelere maruz kalma veya otoimmün hastalıklardan kaynaklanan kronik enflamasyonla ilişkili olduğunu ortaya koymuştur 2 . Epidemiyolojik çalışmalar, tümörlerin %15'e varan kısmının ortaya çıkmasının ve gelişmesinin enfeksiyonlarla ilişkili olduğunu ve kronik inflamasyonun özellikle kanser riskini artırabileceğini göstermiştir 3 , 4 . Enflamasyon, mikrobiyal ve viral enfeksiyonlar tarafından karmaşık yollarla indüklenir ve ayrıca alerjenler ve otoimmün hastalıklardan da kaynaklanabilir. Genel olarak, kronik inflamasyonun özellikle zararlı olduğu ve hücre karsinogenezi ile ilişkili olduğu düşünülmektedir 2. Kronik inflamasyonun neden olduğu karsinojenik mekanizmalar karmaşıktır ve genetik mutasyon indüksiyonu, anjiyogenez teşviki ve hücre proliferasyonunu içerir. Enflamasyonun neden olduğu karsinojenez, esas olarak TNF-α, IL-6, IL-8, IL-1, koloni uyarıcı faktör (CSF) ve makrofaj göçü önleyici faktör (MIF) dahil olmak üzere inflamatuar sitokinlerin anormal ekspresyonu ile ilişkilidir (Şekil 1) 5 . Bu inflamatuar sitokinler, tümör büyümesini hem teşvik ederek hem de inhibe ederek kanserler üzerinde paradoksal bir etkiye sahiptir. Bu sitokinler, deneysel kanser modellerinde ve kanserli hastalarda hem lokal hem de sistemik tümörijenik etkilere sahiptir 2 , 6 . Bununla birlikte, aynı zamanda tümörlerin 7 hemorajik nekrozunu indüklerler . Bu sonuçlar inflamasyon ve kanser arasındaki ilişkinin son derece karmaşık olduğunu göstermektedir.Şekil 1). Bununla birlikte, araştırmalar hem inflamasyonun hem de kanserin eşzamanlı tedavisinin mükemmel terapötik etkilere sahip olabileceğini ortaya koymuştur ve bu strateji böylece yeni bir araştırma alanı haline gelmiştir 5 , 6 .
                    Bir resmi, illüstrasyonu vb. tutan harici bir dosya. Nesne adı: aps2016125f1.jpg
                    Şekil 1
                    Kansere bağlı inflamasyonun moleküler temeli.

                    Rhizoma coptidis, yüzyıllardır Çin'de dizanteri tedavisi için birçok reçetenin bir bileşeni olarak kullanılmıştır ve ana aktif bileşeni berberindir (şekil 2) 8 . Etkileyici bir şekilde, son çalışmalar, bitkiden izole edilen küçük bir molekül alkaloid olan berberinin, anti-inflamatuar ve antikanser etkileri olduğunu göstermiştir 8 , 9 , 10 , 11 , 12 . Berberine, anti-inflamatuar aktiviteye sahiptir ve mitojenle aktive olan protein kinaz sinyalini ve hücresel reaktif oksijen türlerinin üretimini 9 inhibe ederek proinflamatuar yanıtları bastırır . Berberine ayrıca çeşitli kanser hücrelerinin büyümesini inhibe edebilir, tümör hücrelerinin apoptozunu teşvik edebilir, tümör hücrelerinin farklılaşmasını indükleyebilir ve tümör hücrelerinin metastazını baskılayabilir 10. Berberine ayrıca DNA hasarını indüklemek ve telomeraz inhibisyonunu ve topoizomeraz zehirlenmesini 13 teşvik etmek için DNA veya RNA ile güçlü kompleksler oluşturma yeteneğine de sahiptir . Ayrıca, mitokondriyal membran potansiyelini değiştirebilir, Bcl-2 ailesi üyelerinin ekspresyonunu ve hücre siklin ve ilgili proteinlerin seviyesini düzenleyebilir ve bazı hücre sinyal yollarını 10 inhibe edebilir . Genel olarak, berberinin bu etkileri hücre döngüsü durmasına yol açabilir , apoptoz yoluyla hücre ölümünü indükleyebilir ve otofajiyi aktive edebilir.
                    Resim, illüstrasyon vb. içeren harici bir dosya. Nesne adı aps2016125f2.jpg'dir.
                    şekil 2
                    Berberinin yapısı.

                    Biyoaktiviteyi ve biyoyararlanımı geliştirmek için çeşitli berberin türevleri sentezlenmiştir. Yapısal modifikasyonlar esas olarak berberin 14'ün C-8, C-9, C-10, C-12 ve C-13 pozisyonlarına odaklanmıştır ve bazı yeni iskelet analogları sentezlenmiştir. C-8 veya C-13'te modifikasyon, esas olarak, ikame zincirinin uzunluğu ile yakından ilişkili olan antimikrobiyal aktivitesini arttırır. Berberinin C-9 pozisyonundaki ikame edici, anti-tümör aktivitesini 8 artırabilir . Berberinin düşük biyoyararlanımı 15 nedeniyle esas olarak gastrointestinal sistemde aktivitesini uyguladığı iyi bilinmektedir . Bu nedenle, bu doğal ürünün gastrointestinal sistemdeki biyoaktivitesine özel dikkat gösterilmelidir. Bildiğimiz kadarıyla, berberin ve türevlerinin sindirim sistemi üzerindeki farmakolojik etkilerinin sistematik bir incelemesi yoktur. Burada, berberine dayalı antikanser ilaç gelişimi için faydalı bilgiler sağlamak amacıyla, sindirim sisteminde anti-inflamatuar ve anti-tümör ajanları olarak berberin ve türevlerinin ana ilerlemelerini gözden geçiriyoruz.

                    Sindirim sisteminde anti-inflamatuar aktivite
                    Anti-gastroenterit etkisi ve mekanizması
                    Berberin, uzun yıllardır örneğin dizanteri gibi inflamatuar bağırsak hastalığını (IBD) tedavi etmek için kullanılmıştır . Berberin ile ilgili çok sayıda araştırma, sindirim sistemindeki anti-inflamatuar aktivitelerini ortaya çıkarmıştır 8 , 11 , 12 , bunlar esas olarak bağırsak epitel bariyerinin korunmasına ve bağırsak inflamatuar sitokinlerinin ve transkripsiyonunun düzenlenmesine katkıda bulunur (Figür 3). Mikrobiyoloji ve genetik çalışmalar, IBD'nin, bir mukozal bağışıklık sistemi bozukluğu veya bağırsak florası bileşimindeki bir değişiklik tarafından indüklenen bağırsak florasının aşırı bağışıklık tepkisinden kaynaklandığını göstermiştir.
                    Resim, illüstrasyon vb. içeren harici bir dosya. Nesne adı: aps2016125f3.jpg
                    Ayrı bir pencerede aç
                    Figür 3
                    Berberinin anti-inflamatuar etkisinin özeti.

                    Berberinin antienflamatuar aktivitesi, TNF-α, IL-13, IL-6, IL-8 ve IFN-y gibi proinflamatuar sitokinlerin azalmasıyla tespit edildi (Figür 3). Berberinin, tirozin kinaz, pAkt ve NF-KB yolları 16 ile ilgili olan hücre modellerinde TNF-α aracılı bariyer kusurlarını tamamen antagonize edebildiği bildirilmiştir . Bir in vitro çalışma, berberinin proinflamatuar sitokin kaynaklı bağırsak epiteli sıkı bağlantı hasarını iyileştirme yeteneğine sahip olduğunu göstermiştir 17 , 18 . Bu süreç, Th2 sitokin interlökin-13 (IL-13) ve ayrıca TNF-a ve IFN-y 19 gibi sitokinler 15 tarafından düzenlenir.. IL-8, IBD'nin bağırsak lezyonlarında bol miktarda bulunan polimorf nükleer nötrofil hücrelerinin alımı ve aktivasyonu için önemli bir sitokindir. Berberin, muhtemelen IL-8 üretimini inhibe ederek mukozal iyileşme sürecine faydalıdır. Örneğin, rektal mukozada IL-8 üretimi, sıçanlarda 20 trinitrobenzen sülfonik asit (TNB) kaynaklı kolitte 10.0 nmol/L'lik bir konsantrasyonda berberin tarafından inhibe edilir . Bu effektörler inflamasyon önemli roller oynar ama aynı zamanda tümör gelişimi ve yayılması sürecine dahil olan sadece 17 , 18 , 19 , 20 .

                    Transkripsiyon faktörü aktivatör proteini 1 (AP-1), inflamasyon ve karsinojenezde kritik bir rol oynar. Berberin, 10-4 mol/L veya daha yüksek konsantrasyonlarda NF-κB ve AP-1'in bağlanma aktivitesini önemli ölçüde inhibe edebilir . Daha ileri bir çalışma, berberinin LPS ile indüklenen MCP-1/CCL2 üretimini in vitro olarak bir AP-1 ve NF- KB'ye bağlı yol yoluyla inhibe ettiğini ortaya koydu 21 , 22 , 23 , 24 , 25. Berberinin, makrofajlarda AMP ile aktive olan protein kinaz (AMPK) aktivasyonu yoluyla proinflamatuar yanıtları bastırdığı, TNF-α, IL-1β, IL-6, monosit kemo-çekici protein gibi proinflamatuar genlerin ekspresyonunu önemli ölçüde aşağı regüle ettiği bildirilmiştir. -1 (MCP-1), indüklenebilir nitrik oksit sentaz (iNOS) ve siklooksijenaz-2 (COX-2). Ayrıca, berberinin proinflamatuar yanıtlar üzerindeki bu inhibitör etkileri, bir AMPK inhibitörü veya baskın-negatif AMPK tarafından ortadan kaldırılmıştır; bu, berberinin, AMPK uyarımı yoluyla makrofajlardaki proinflamatuar yanıtları aşağı regüle edeceğini göstermiştir 26 , 27. Enflamatuar yanıtlarda, COX-2, araşidonik asitten prostaglandinlerin (PG'ler) sentezinde önemli bir rol oynar. Soruşturma berberin COX-2 ekspresyonunu ve prostaglandin E inhibe ortaya çıkardı 2 (PGE 2 ) düzeyleri 28 .

                    Anti-hepatik inflamatuar etki ve mekanizması
                    Berberin, steatohepatit 29 gelişiminde önemli roller oynadığı öne sürülen TNF-α, IL-6 ve serum amiloid A3 (SAA3) dahil olmak üzere çeşitli hepatik proinflamatuar genleri aşağı regüle edebilir . Berberin Bu etki oluşabilir ile NF-KB bölgesinin AMPK aktivasyonu ve inhibisyonu 30 . Berberinin karaciğer hücrelerinde anti-inflamatuar etkisi, farklı hayvan modellerinde gözlenmiştir. Bazı in vitro ve in vivo çalışmalar, erkek albino fareler üzerinde yapılmış berberin siklofosfamid (CP) tarafından uyarılan bir hepatotoksisite sıçan modelinde, hem TNF-a ve COX-2 ifadesinin azalması göstermiştir 31. Berberin, HepG2 hücrelerinde IL-6 ve TNF-a üretimini etkili bir şekilde inhibe edebilir. Anti-inflamasyon için etki mekanizması, ERK1/2 aktivasyonunun 32 inhibisyonuna bağlanabilir . Bu anti-inflamatuar aktivite, berberinin makrofajlarda 26 LPS ile indüklenen inflamatuar yanıtı inhibe ettiğini bildiren yakın tarihli bir çalışmadaki verilere benzerdi . Diğer araştırmacılar berberin, anti-hepatit etki mekanizmasını inceledi ve bu berberin önemli ölçüde bu berberin obez olmayan diyabetik farelerde spontan iltihabı hafifletilebilir öne pro- / anti-enflamatuar ve / veya Th1 / Th2 sitokin ifadesini belirgin olarak azalmış 33 .

                    Git: Berberinin sindirim sistemindeki anti-tümör aktivitesi
                    Berberinin anti-tümör aktivitesi esas olarak tümör hücrelerinin büyümesinin inhibe edilmesini, tümör hücresi apoptozunun teşvik edilmesini, tümör hücrelerinin farklılaşmasının indüklenmesini ve tümör hücrelerinin ekspresyonunun ve metastazının inhibe edilmesini içerir. Özetlendiği gibiŞekil 4, bu etkilerin mekanizması, siklin ve büyüme faktörü reseptörlerinin seviyesinin aşağı regülasyonu ve bazı sinyal yollarının 9 inhibisyonudur . Ayrıca, berberin, inflamatuar sitokinlerin düzenlenmesi yoluyla tümörler üzerinde önleyici bir etkiye sahiptir .
                    Resim, illüstrasyon vb. içeren harici bir dosya. Nesne adı aps2016125f4.jpg'dir.
                    Ayrı bir pencerede aç
                    Şekil 4
                    Berberinin anti-tümör etkisinin özeti. “→” inhibisyon veya aşağı regülasyon anlamına gelir.

                    Geniş bir anti-tümör özellikleri yelpazesi ile berberin, insan kanserlerinin önlenmesi ve tedavisi için tamamlayıcı bir ilaç olarak potansiyel uygulamalara sahiptir. Çalışmalar, berberinin, nazofaringeal karsinom (NPC), mide kanseri, karaciğer kanseri ve bağırsak kanseri dahil olmak üzere sindirim sisteminde potansiyel anti-tümör aktivitelerine sahip olduğunu zaten göstermiştir 9 , 34 , 35 (tablo 1). tablo 1

                    Berberinin çeşitli kanser hücre hatları üzerindeki etkileri.
                    NCE-1, NCE-2, NPC5-8F, C666-1 Nazofarenks karsinomu Telomeraz, Ezrin ve STAT3 inhibisyonu
                    MGC803 mide kanseri Bcl-2'nin aşağı regülasyonu ve Bax ve p53'ün yukarı regülasyonu; döngü durdurma ve hücre apoptozu
                    HCC, HepG2, SMMC-7721, Bel7402 hepatom Sitokrom c salınımı; Bcl-2/Bcl-xL azalması; AMPK aracılı kaspaz bağımlı mitokondriyal yolun aktivasyonu; Rho/ROCK sinyal yolunun aşağı regülasyonu
                    HT29, SW480 Kolorektal kanser Hücre döngüsü tutuklaması; mitokondriyal membran potansiyeli kaybı; Bcl-2 ailesi proteinlerinin uyarılması; COX-2 düzenlemesi
                    Berberin ayrıca diğer ilaçların ve radyoterapinin etkisini artıran veya yan etkilerini azaltan ilaçlar veya radyoterapi ile birlikte kullanılmıştır. Sisplatin ve Evodiamine berberin ile idare pek çok kanser hücre tiplerinin üzerindeki sitotoksik etkileri arttı 34 . Vinkristin'in hepatoma hücrelerine karşı toksisitesi, berberinin kombinatoryal etkileri ile azaltılır ve berberin 35 ile kombinasyon tedavisi ile ilaçlara karşı hücre direnci azalır . Ayrıca, radyoterapi ve berberin kombinasyonu, farklı tümör hücre hatları 36 üzerinde sinerjik bir sitotoksik etki uygular .

                    Nazofaringeal karsinom karşıtı etki ve mekanizması
                    NPC, radyoterapinin birincil tedavi olduğu Güney Çin ve Güneydoğu Asya'da endemiktir; ancak ileri evre NPC için radyoterapi etkili değildir. Bu nedenle, NPC ile muamele hastalara etkili ve güvenli ilaçlar bulmak için önem taşımaktadır 37 . Çalışmalar, berberinin apoptozu indüklediğini ve epitelyal-mezenkimal geçiş ile ilgili büküm 38 ekspresyonunu azaltarak insan NPC CNE-1 hücre hattının göçünü ve istilasını bozduğunu göstermiştir . Proliferasyon ve telomeraz aktivitesinin inhibisyonu, NPC 39'a karşı terapötik etkiyi iyileştirebilir . Buna ek olarak, berberin IC CNE-2 hücre çizgilerinin büyümesi üzerinde önleyici bir etkiye sahiptir 5049,5±5,8 (48 saat) ve 13,3±2,0 (72 saat) μmol/L değerleri. Aktivite, siklin B, cdc25c ve CDK1 proteinlerinin 40 inhibisyonu ile ilgili olabilir .

                    Berberinin, Ezrin fosforilasyonunun 41 inhibisyonu yoluyla NPC hücre hatlarının istilacı özelliklerini baskılayabildiği bildirilmiştir . Berberine, metastaz bastırma geni NM23-H1'in ekspresyonunu artırarak veya NPC 5-8F hücre hattında 42 Rho kinaz aracılı Ezrin fosforilasyonunu hedefleyerek metastazı baskılayabilir . Ezrin, metastatik tümörlerde yüksek oranda eksprese edilir ve filopodia oluşumunun yanı sıra tümör metastazının desteklenmesinde rol oynar. Bu nedenle Ezrin, anti-metastatik tedavi için potansiyel bir hedef olarak hizmet edebilir.

                    Mevcut araştırmalar, transkripsiyon 3'ün (STAT3) sinyal dönüştürücü ve aktivatörünün, NPC gelişiminde 43 önemli bir rol oynadığını ortaya koymuştur . STAT3'ün aktivasyonu, NPC 44 , 45'in hem gelişimine hem de ilerlemesine katkıda bulunabilir . Bu nedenle, anormal STAT3 sinyalini hedeflemek, NPC'nin tedavisi için etkili ve yeni bir strateji sağlayabilir. Berberinin, STAT3 aktivasyonunu in vivo ve in vitro olarak inhibe ederek NPC hücrelerinin tümör oluşumunu ve büyümesini baskıladığı bildirilmiştir.. Bir çalışmada, C666-1 hücreleri, çıplak farelerin böğrüne deri altından enjekte edildi. Tedavi farelerine, iki günde bir düşük veya yüksek dozlarda berberin (sırasıyla 5 ve 10 mg/kg) periton içine enjekte edildi. Berberine, çıplak farelerde ksenograflı bir tümör olarak yetiştirilen NPC'de STAT3 aktivasyonunu baskılayabilir. Araştırmacılar, berberinin in vitro NPC hücre büyümesinde STAT3'ü baskılayıp baskılayamayacağını incelediler . Veriler, berberinin, NPC hücrelerinde STAT3'ün yapısal aktivasyonunu baskılayabildiğini ve hayatta kalma yeteneklerini engelleyebildiğini gösterdi 46 . Mcl-1, Bcl-2 ailesine ait bir anti-apoptotik üyesidir ve STAT3 transkripsiyonel yukarı regülasyonu ile hücre büyümesini, hayatta kalmasını ve anjiyojenezi teşvik eden 47. Berberinin, Mcl-1'in aktivitesini aşağı regüle ederek insan NPC hücrelerinde STAT3'ün yapısal aktivasyonunu baskılayabildiği bildirilmiştir. Ayrıca, Mcl-1 ekspresyonunun berberin aracılı aşağı regülasyonuna, c-FLIP'in aşağı regülasyonuna eşlik ederek, TRAIL aracılı apoptozun indüklenmesine izin verir 46 , 47 , 48 , 49 .

                    Anti-mide kanseri etkisi ve mekanizması
                    Berberin, proliferasyonu inhibe edebilir ve mide kanseri hücrelerinin apoptozunu indükleyebilir. Berberinin (10 μg/mL) G 0 /G 1 hücre arrestine ve hücre apoptozisine neden olabileceği bildirilmiştir . Altta yatan mekanizma, Bcl-2'nin aşağı regülasyonu ve Bax ve p53'ün yukarı regülasyonu ile zamana ve doza bağlı bir şekilde 50 atfedilebilir . Diğer çalışmalar, mekanizmanın PI3K sinyal yolunun 51 inhibisyonu ile ilgili olabileceğini göstermiştir . IL-8, tümör kan damarı büyümesini indükleyen ve çok çeşitli tümör invazyonu, metastaz ve proliferasyonun büyümesini destekleyen bir tür otokrin büyüme faktörüdür 52 , 53. Berberine, PI3K sinyal yollarının 54 , 55 inhibisyonu ile ilgili olan IL-8 seviyesini azaltır . Berberin , berberin ve d- limonen kombinasyonu gibi in vivo ve in vitro modellerde kombinasyon halinde kullanıldığında sinerjistik bir anti-mide kanseri etkisi de gözlendi . Kombinasyon, hücre döngüsü durmasını indükleyerek, reaktif oksijen türleri (ROS) üretimini inhibe ederek ve mitokondri aracılı intrinsik yol 56 yoluyla apoptozu indükleyerek MGC803 hücreleri üzerinde sinerjistik antikanser etkileri uyguladı .

                    Berberine, in vitro 57 nükleik asitler, özellikle DNA ile etkileşime girerek insan mide kanseri hücrelerinde apoptozu indükleme kabiliyeti sergiler . Çalışmalar berberin G neden olduğunu göstermiştir 0 / G 1 hücre döngüsü tutuklama ve apoptozisini 49 ve bu mekanizma, örneğin, p21, CDK2, CDK4, ve siklinler D1 ve E gibi Hücre siklusu ile ilgili proteinler ile ilgilidir 56 , 57 . Bazı çalışmalar, berberin, mutant p53 ve p21 ekspresyonunu aşağı-regüle ve G hücre döngüsüne insan gastrik karsinoma hücre girişini bloke edebileceğini rapor etmişlerdir 0 / G 1 faz 58. Ek olarak, diğer çalışmalar, berberinin tümör hücrelerinin G 2 /M fazında bloke edilmesini sağladığını bildirmiştir 59 , 60 .

                    Anti hepatom etkisi ve mekanizması
                    Önceki çalışmalar, berberinin insan hepatoselüler karsinom (HCC) hücre hattı üzerindeki anti-tümör etkilerini, HCC hücrelerinde 61 proliferasyonu inhibe ederek ve apoptozu indükleyerek doğrulamıştır . CD147, tümör istilasını ve metastazı teşvik edebilen, apoptozu ve anoikisi engelleyebilen, tümör anjiyogenezini teşvik edebilen ve bazı kemoterapötik ilaçlara direnç kazandırabilen HCC hücrelerinde yüksek oranda eksprese edilir 62 , 63 . Berberinin HepG2 hücrelerinde hem apoptozu hem de hücre ölümünü indüklediği bildirilmiştir, bu da CD147 64'ün aşağı regülasyonu ile ilişkilidir.. AMPK, metabolik algılayıcı bir protein kinazdır. Aktivasyonuna, mitokondriyal yol boyunca kaspaz bağımlı bir şekilde meydana gelen apoptotik bir etki eşlik eder. Çalışmalar, AMPK aktivasyonunun sayısız insan kanser hücresi tipinde apoptoz indüksiyonuna yol açtığını göstermiştir 65 . Çalışmalar ayrıca, berberinin, AMPK aracılı kaspaz bağımlı mitokondriyal yol hücre apoptozu 66 indükleyerek insan hepatoselüler kanser hücrelerinin büyümesini seçici olarak inhibe ettiğini göstermiştir . Hepatomu tedavi etmek için kombinasyon halinde berberin kullanıldığında sinerjistik anti-tümör etkileri de gözlendi. Berberin ve evodiaminin kombine kullanımı, TNF-a 67 seviyesinin yukarı regülasyonu ile ilgili olan SMMC-7721 hücrelerinin apoptozunu önemli ölçüde artırabilir.. Ek olarak, mikrotübül zehiri vinkristin ile kombinasyon halinde berberinin kullanımının, tek ilacın proapoptotik etkisini güçlendirerek hepatoma hücre hatlarına karşı etkili olduğu kanıtlanmıştır 68 . Diğer çalışmalar göstermiştir ki, radyoaktif kaynak interstisyel implantasyon 125 indüklenmiş karaciğer hücre apoptoz. 125 I apoptoz, hücre dejenerasyonu ve nekroz 69 indükleyen berberin ile kombine edildiğinde bu etki arttırılabilir . Çalışmalar ayrıca, gama radyasyonunun anti-tümör aktivitesinin, insan hepatom hücrelerinde p38 MAPK yolunun aktivasyonu ve ROS üretimi yoluyla berberin tarafından önemli ölçüde arttırıldığını göstermiştir 36 , 70.

                    Berberine, çeşitli raporlarla onaylandığı gibi, hepatoma hücrelerinin göçünü engeller. Berberine, çeşitli kanser hücre dizilerinin istilasına ve metastazına karşı potansiyel olarak terapötik etkisi nedeniyle yavaş yavaş ilgi odağı haline geldi. Berberinin, Rho/ROCK sinyal yolunu 71 aşağı regüle ederek hepatosellüler karsinom hücrelerinin göçünü engellediği bildirilmiştir . Bazı araştırmacılar, berberinin HepG2 hücrelerinde, esas olarak ROS üretiminin yukarı regülasyonu yoluyla önemli sitotoksisite sergilediğini, ancak normal karaciğer hücrelerinde 72 etkisiz olduğunu gözlemlemişlerdir . Daha fazla çalışma, berberinin, metalloproteinaz-9 ekspresyonunun PI3K-AKT ve ERK yoluna bağlı aşağı regülasyonu yoluyla istilacı hepatoma hücrelerine karşı potansiyel bir alternatif tedavi olabileceğini göstermiştir.

                    Berberin, hepatom hücrelerinin hücre döngüsünü bloke edebilir. Mekanizma çoğunlukla aşağı yönde düzenlenmiş genleri veya proteinleri aracılığıyla gerçekleşir. Araştırmacılar, berberin için potansiyel hedef proteinleri keşfetmek için bir ligand-protein ters yerleştirme programına ve 'Bağlantı MAP' verilerinin madenciliğine dayanan bir hesaplama hattı kullandılar. Hesaplamalı ve deneysel sonuçları, CaM'nin berberinin potansiyel bir hedefi olabileceğini gösterdi. Biyolojik bir tahlil, berberinin Bel7402 hücrelerinde kısmen CaM ile etkileşime girerek ve sonraki sinyal basamaklarını bloke ederek G1 hücre döngüsü durmasını indüklediğini gösterdi. Bu sonuçlar, berberinin tümör hücreleri üzerindeki antikanser etkisinin mekanizmasının araştırılması için yeni ipuçları sağladı 73. Tümör baskılayıcı p53'ün, berberinin anti-tümör etkisinde önemli bir rol oynadığı bildirildi. Yakın tarihli bir çalışma, berberinin, transkripsiyon sonrası seviyede 74 , 75 iç inhibitörü MDM2'yi baskılayarak p53 ekspresyonunu yukarı regüle edebileceğini ortaya koymuştur . Berberin, birincil ön ekspresyonunu artırmak, ön-madde ve olgun miR-23a formları, berberin-indüklediği G geliştirmek hangi olabilir bildirilmiştir 2 / M hücre siklüs hapsinden 76 .

                    Anti-kolorektal kanser etkisi ve mekanizması
                    Berberin, insan kolorektal adenokarsinomunun in vivo ve in vitro büyümesini inhibe edebilir . İnhibisyon G indüksiyonu ile ilgilidir 1 / ve G 2 kontrol noktası, protein ifadesinin düzenlenmesi bağlıdır / M hücre siklüs hapsinden. Berberin G indükleyerek kolorektal adenokarsinom büyümesini engellediği rapor edilmiştir 2 / M fazı tutulmasını ve siklinler B1, cdc2 ve cdc25C gibi ilgili siklinlerin, ekspresyonunu aşağı-regüle. IC 50 değeri 40.79 ± 4.11 mmol / L (72 saat) olan 77. Diğer çalışmalar, berberin ve evodiamin kombinasyonunun, kolorektal kanser HT29 hücrelerinde miR-17-92 ve E2F1 protein ekspresyonunu aşağı regüle ederek hücre proliferasyonunu inhibe edebileceğini göstermiştir 78 . Berberine, muhtemelen NF-κB aktivasyonunun 35 inhibisyonunun aracılık ettiği artan apoptoz oranına atfedilebilecek kolon kanseri hücrelerinin sitotoksisitesini güçlendirmek için irinotekan ile birleştirilir . Araştırmalar, berberinin kolon karsinomu lovo hücrelerinin büyümesini engelleyebileceğini ve apoptozlarını indükleyebileceğini göstermiştir; mekanizma COX-2 ekspresyonunun inhibisyonu ile ilişkilidir 79. EGFR, hücre proliferasyonu, apoptoz, göç, hayatta kalma ve anjiyogenez ve tümörijenez 80 dahil olmak üzere karmaşık süreçleri etkileyen hücresel homeostazın düzenlenmesine katılan bir tirozin kinazdır . Berberin, kolon epitel hücrelerinde proliferasyonu ve EGFR ekspresyon seviyelerini düşürmeyi başardı, bu da Cbl aktivitesinin 81 artması ile bağlantılıydı .

                    Mevcut çalışma, berberinin hücre döngüsünü durdurma, apoptozu indükleme ve kolon kanseri hücrelerinde inflamasyonu inhibe etme yeteneğine sahip olduğunu göstermiştir. Çalışmalar, berberinin SW480 hücre döngüsünü G 2 /M fazında durdurduğunu göstermiştir . Mitokondriyal membran potansiyelinin kaybı, sitokrom- c'nin sitozole salınması , Bcl-2 ailesi proteinlerinin ve kaspazlarının indüklenmesi ve poli (ADP-riboz) polimerazın (PARP) bölünmesi dahil olmak üzere bazı biyokimyasal olaylar gözlendi . Tümör nekroz faktörü ile ilgili apoptoz-indükleyici ligand (TRAIL) ekspresyonu, vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) ve survivin inhibisyonu yoluyla teyit Dahası, berberin inhibe, anjiyojenez kaspaz-8 aracılı 82. Bir mitokondriyal oksidoredüktaz olan apoptoz indükleyici faktör (AIF), kaspazdan bağımsız hücre ölümünü uyaran en iyi çalışılmış aracılardan biridir. Berberine, kolon tümör hücrelerinde 83 kaspazdan bağımsız hücre ölümüne yol açan katepsin B salınımı ve PARP aktivasyonu yoluyla AIF aktivasyonunun ROS aracılı stimülasyonunu indükler .

                    Berberin sadece büyüme bastırma etkileri sergilemekle ve apoptozu indüklemekle kalmaz, aynı zamanda berberinin ilgili protein ekspresyonunun düzenlenmesine bağlı olan kolorektal karsinom oluşumunu da önleyebilir. COX-2, kanser oluşumunda kilit bir rol oynar ve berberin, COX-2'nin mRNA ve protein ekspresyonu üzerinde aşağı düzenleyici bir etkiye sahiptir 84 . Çok sayıda çalışma, PPARy'nin kolon kanserinde apoptozu indüklediğini ve oluşumunu engellediğini göstermiştir 85 , 86 . Bu nedenle, PPARy'nin kolon kanserinin önlenmesi ve tedavisi için yeni bir hedef olması muhtemeldir. Berberinin lovo hücrelerinin proliferasyonu üzerinde inhibitör etkiler gösterdiği ancak lovo hücrelerinde PPARy mRNA'nın ekspresyon seviyesini azalttığı bildirilmiştir 87. Berberin ayrıca apoptoz benzeri değişiklikler üreterek azoksimetan (AOM) kaynaklı kanserin malign morfolojisi ve ultrastrüktürel değişikliklerinin görünümünü de önleyebilir. Böylece, berberin, antioksidan savunma sistemini 88 indükleyerek neoplastik dönüşümü engeller .

                    Berberin türevlerinin yapı-aktivite ilişkileri
                    Enflamasyon önleyici aktivite
                    Berberin sergiler anti-enflamatuar etkileri ile , örneğin İNOS, COX-2, IL-1, IL-6 ve NF-KB gibi ilgili inflamatuar faktörlerin aktivasyonunu inhibe. Bununla birlikte, berberin türevlerinin sindirim sistemindeki anti-inflamatuar etkileri üzerine araştırmalar nadirdir. Son zamanlarda, 13-alkil-ikameli berberinler sentezlendi ve belirli bakteri türlerine ve insan kanser hücre hatlarına karşı berberinden daha aktif olduğu gösterildi. NO üretiminin% 50 inhibisyonu konsantrasyonları (ICso 50 bileşikleri), 1 ve 2 , sırasıyla 11.64 ve 9.32 umol / L idi (Şekil 5). Ne iNOS mRNA ifadesi, COX-2 veya TNF-α, ne de COX-2 veya TNF-a protein ekspresyonu bileşikleri ile etkilenmez, ancak PGE üretimi edilmiş 2 LPS ile uyarılmış RAW 264.7 hücreleri, önemli ölçüde azaltılmıştır. Çarpıcı bir şekilde, bileşik 1 ve 2 , LPS ile tedavi edilen dalak makrofajlarında IL-12 üretimini arttırdı 89 .
                    Resim, illüstrasyon vb. içeren harici bir dosya. Nesne adı aps2016125f5.jpg'dir.

                    Anti-tümör aktivitesi
                    Anti-tümör aktivitesinin yapı-aktivite ilişkisini ve berberin türevlerinin karşılık gelen mekanizmasını araştırmak için çeşitli araştırma grupları tarafından yapısal modifikasyonlar gerçekleştirilmiştir. Bu çalışmalar temel olarak çeşitli farmasötik amaçlar için C-8, C-9 ve C-13 pozisyonlarına odaklanmıştır. C-13-ikameli berberin türevlerinin on dört bileşiği tasarlanmış ve sentezlenmiştir; bunlardan yedisi yeni bileşiklerdi ve tüm hedef bileşikler, berberinden daha yüksek anti-tümör aktiviteleri gösterdi. Özel olarak, bileşik 3 bir IC ile HepG2 hücreleri üzerinde potansiyel antikanser aktiviteleri gösterdiğini 50 0.08 ug / mL değerinde (Şekil 6). Birincil yapı-aktivite ilişkisi, 13-alkil berberin türevlerinin, 13-benzil berberin türevlerinden açıkça daha yüksek anti-tümör aktiviteleri gösterdiğini ve orta düzeyde bir alkil zincir uzunluğunun anti-tümör aktivitesi 90 için faydalı olduğunu gösterdi .
                    Resim, illüstrasyon vb. içeren harici bir dosya. Nesne adı aps2016125f6.jpg'dir.
                    Ayrı bir pencerede aç
                    Şekil 6
                    Bileşiklerin yapıları 3-9 .

                    Ding, anti-tümör aktivitelerini incelemek için bir dizi 8-alkil-13-bromo-berberin türevi sentezledi. Sonuçlar, türevlerin karbon zinciri uzunluğunun, tümör hücresi duyarlılığı ile yüksek oranda ilişkili olduğunu gösterdi. Bileşik 4 (8-oktil-13-bromo-berberin), dikkate değer bir anti-tümör aktivitesi gösterdi ve bunun inhibitör oranı, 32 ug/mL'de %96.82 idi. IC 50 bileşik 4 olduğu 3.33 ug / mL (Şekil 6) 91 . Li, birkaç insan kanser hücre hattında berberinden daha fazla sitotoksisite sergileyen yeni bir berberin-safra asidi analoğu bildirdi. Çalışma, berberinin, SMMC-7721 hücrelerinde 92 ROS ile tetiklenen kaspaz bağımlı ve kaspazdan bağımsız apoptoz yollarını indüklediğini gösterdi .

                    Bi bir dizi sikloberberin türevi sentezledi ve bunların antikanser aktivitelerini değerlendirdi. Bileşikler 5 , 6 ve 7 IC ile, insan HepG2 hücrelerinde güçlü bir inhibisyon gösterdi 50 176, 123 91 nmol / L, değerleri sırasıyla (Şekil 6). Özel olarak, bileşik 7 önemli mekanizması G hücre döngüsü tutuklama içerebilir belirten 0,1 mg / mL DNA TOPI aktivitesini inhibe eden 2 berberin ile HepG2 hücre / M fazında 93 .

                    Bhowmik, altı berberin analoğunun değişen uzunluklarda alkil zincirleri ve C-13 pozisyonunda bir terminal fenil grubu ile DNA bağlanmasının yapısal etkilerini ve termodinamiğini araştırdı. (CH -, C-13 pozisyonunda fenilalkil ikame ölçüde analogu, bir yer alır, özellikle bağlayıcı DNA geliştirilmiş 2 ) 3 -bağlayıcı 94 . Jin, yeni antikanser ajanları aramak için bir dizi yeni triazolil berberin türevi tasarladı ve sentezledi; sentezlenen bileşiklerin çoğu, SMMC-7721'e karşı berberinden daha güçlü antikanser aktivite sergilemiştir. Bu türevleri arasında, bileşikler 8 ve 9 IC ile, SMMC-7721 hücre dizilerine karşı çok güçlü inhibitör aktiviteler sergilemiştir 50 sırasıyla 14.861±2.4 μmol/L ve 16.798±3.4 μmol/L değerleri (Şekil 6) 95 . Li, 9 pozisyonundaki varyasyonlarla tanımlanan bir dizi yeni 1,13-sikloprotoberberin türevi tasarladı ve sentezledi ve bunların sitotoksisitesini HCT116 (bir insan kolorektal kanser hücre dizisi) hücrelerinde değerlendirdi. Sonuç, 9-metoksilin bir ester kısmı ile değiştirilmesinin in vitro antiproliferatif aktiviteyi önemli ölçüde arttırdığını ortaya koydu . Daha fazla çalışma, bileşik 10'un (Şekil 7) Önemli ölçüde DNA aktivitesi (en I) ve en II G yol topoizomeraz inhibe 2 tümör hücresi büyüme azalması ile sonuçlanan, / M faz durması 96 . Luis, berberin türevlerinin antikanser aktivitesini araştırmak için üç berberin türevi, bileşik 11 , 12 ve 13 sentezledi (Şekil 7). Türevleri, apoptoz yoluyla hücre siklüs hapsine ve hücre ölümüne neden olduğunu göstermiştir iki insan kolon karsinoma hücre hatlarında bu bileşiklerin bir biyolojik ve türevlerinin etkisi, kurşun bileşiği daha güçlüydü 97 . Etkinliğini ve biyoyararlanımını geliştirmek için, bu araştırmacılar 9-ikameli berberin türevlerinin çeşitli türevlerini tasarladı ve sentezledi. Türevler arasında beş bileşik ( 14-18 ), insan kolon karsinomu hücre dizilerinin proliferasyonunu önemli ölçüde etkilemiştir. Dikkat çekici bir şekilde, bu aktif bileşikler, otofajiyi 98 indükleme kabiliyeti sergiledi .
                    Resim, illüstrasyon vb. içeren harici bir dosya. Nesne adı aps2016125f7.jpg'dir.
                    Ayrı bir pencerede aç
                    Şekil 7
                    Bileşiklerin yapıları 10-18 .

                    Bir dizi sikloberberin türevi sentezlendi ve in vitro anti-tümör aktiviteleri açısından değerlendirildi . Bu analoglar arasında, bileşikler 19-21 g hücreleri engelleyerek insan HepG2 hücreleri üzerinde güçlü bir etki göstermiştir 2 DNA En I belirgin olarak inhibe etmesinden indüklenen / M fazında 99 . Oxyberberine ( 22 ) esas olarak Acangelisia gusanlung , Cocculus orbiculatus ve Phellodendron amurense'den izole edilen protoberberin alkaloidlerine aittir . Oxyberberine ED ile HCT116 hücrelerine karşı önemli bir sitotoksisite gösterdi 50 3.0 umol / L değeri 100. Bu alkaloitlerin sentetik çalışmaları yapılmış ve çeşitli analogları sentezlenmiştir. Oksiberberinin yedi üyeli bir B halkası olan yeni benzoazepinoizokinolon 23'ün , insan tümörlerinden kaynaklanan hücre hatlarına karşı anti-tümör aktivitesi olduğu bildirildi. IC 50 bileşiğinin değeri 23 , HCT116 hücreleri için 2.80 umol / L olmuştur (Şekil 8) 100 , 101 .
                    Resim, illüstrasyon vb. içeren harici bir dosya. Nesne adı aps2016125f8.jpg'dir.
                    Ayrı bir pencerede aç
                    Şekil 8
                    Bileşiklerin yapıları 19-23 .

                    Sonuçlar ve bakış açısı
                    Sonuç olarak, inflamasyon, özellikle kronik inflamasyon, tümör hücrelerinin çoğalmasını, hayatta kalmasını ve göçünü teşvik eden neoplastik süreçte vazgeçilmez bir katılımcıdır. Ayrıca kemotaktik faktör antagonistleri, glukokortikoidler ve nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar gibi bazı antiinflamatuar ilaçlar da klinikte yardımcı antikanser tedavileri olarak kullanılmaktadır. Hem anti-inflamatuar hem de anti-tümör aktiviteleri olan doğal bir bileşik olarak berberin, kanser tedavisinde büyük bir etki gösterir. Ayrıca, berberinin anti-inflamatuar ve anti-tümör aktiviteleri özellikle güçlü olmadığından, berberinin yapısal modifikasyonu gereklidir ve iyi beklentilere sahiptir. Berberine yönelik önceki yapısal değişiklikler raporları, esas olarak C-8, C-9, C-12, C-13 konumu gibi tek bir bölgeye odaklanmıştı. Ancak,

                    Berberin bazlı yeni antikanser ilaçları geliştirmek için, sindirim sistemindeki berberin türevlerinin yapı-aktivite ilişkisi araştırılırken hem anti-inflamasyon hem de anti-tümör özelliklerinin aktivitesi ve dengesi daha yakından izlenmelidir. Berberinin yapısı, yüksek biyoyararlanım ve metabolik stabiliteye sahip daha aktif bileşikler üretmek için değiştirilmelidir. Bu şekilde çalışarak, yakın gelecekte hem antienflamasyon hem de anti-tümör aktiviteleri olan doğal ürün berberine dayalı yeni antikanser ilaçlarının geliştirilebileceğine inanıyoruz.

                    Teşekkür
                    Bu eser Doğal İlaç Şanghay, Çin Doğal Bilim Vakfı (No 14ZR1447800, 15ZR1441200) ve Biyoaktif Madde Devlet Anahtar Laboratuvarı ve Fonksiyonu (N tarafından desteklenmiştir o GTZK201606).

                    Referanslar
                    Coussens LM, Werb Z. Enflamasyon ve kanser . Doğa 2002; 420 : 860–7. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Crusz SM, Balkwill FR. Enflamasyon ve kanser: ilerleme ve yeni ajanlar . Nat Rev Clin Oncol 2015; 12 : 584-96. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Mbeunkui F. Johannn DJ Jr. Kanser ve tümör mikroçevresi: temel bir ilişkinin gözden geçirilmesi . Kanser Kemoterapi İlaç 2009; 63 : 571–82. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Sutcliffe S, Platz EA. Enflamasyon ve prostat kanseri: enfeksiyona odaklanma . Curr Urol Temsilcisi 2008; 9 : 243–9. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Liu Z, Xiao B, Mao XH, Zou QM. Enflamasyon ve tümör arasındaki ilişki üzerine araştırma ilerlemesi . Prog Mod Biomed 2009; 9 : 591–4. [ Google Akademik ]
                    • Sziosarek PW, Grimshaw MJ, Kulbe H, Wlison JL, Wilbanks GD, Burke F, et al. Normal ve malign yumurtalık epitelinde tümör nekroz faktörü alfanın ekspresyonu ve düzenlenmesi . Mol Kanser Ther 2006; 5 : 382–90. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Balkwill F. Tümör nekroz faktörü ve kanser . Nat Rev Kanser 2009; 9 : 361–71. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Jin X, Song X, Cao YB, Jiang YY, Sun QY. Berberinin yapısal modifikasyonu ve farmakolojik aktivitelerinde araştırma ilerlemesi . J İlaç Uygulaması 2014; 32 : 171–5. [ Google Akademik ]
                    • Jabbarzadeh Kaboli P, Rahmat A, İsmail P, Ling KH. Meme kanserine özel odaklanarak kanseri tedavi etme potansiyeline sahip doğal bir ilaç olan berberinin hedefleri ve mekanizmaları . Eur J Pharmacol 2014; 740 : 584-95. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Ortiz LM, Lombardi P, Tillhon M, Scovassi Al. Berberine, kansere karşı bir tezahür . Moleküller 2014; 19 : 12349-67. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Sun Y, Xun K, Wang Y, Chen X. Berberinin antikanser özelliklerinin sistematik bir incelemesi: Çin bitkilerinden elde edilen doğal bir ürün . Anti-kanser İlaçları 2009; 13 : 757-69. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Yeni antineoplastik ajanlar olarak Tang J, Feng Y, Tsao S, Wang N, Curtain R, Wang Y. Berberine ve Coptidis rizoma : geleneksel kullanım ve biyomedikal araştırmaların gözden geçirilmesi . J Ethnopharmacol 2009; 13 : 5-17. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Wang Y, Kheir MM, Chai Y, Hu J, Xing D, Lei F, et al. TATA kutusu dahil olmak üzere berberinin gen transkripsiyonu üzerindeki inhibitör etkisine ilişkin kapsamlı çalışma . PLoS Bir 2011; 6 : e23495. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Huang ZJ, Zeng Y, Lan P, Sun PH, Chen WM. Berberinin yapısal modifikasyonları ve biyolojik aktivitelerindeki gelişmeler: geleneksel Çin tıbbında aktif bir bileşik . Mini Rev Med Kimya 2011; 11 : 1122–9. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Li B, Zhu WL, Chen KX. Berberin ve türevlerinin araştırılmasındaki gelişmeler . Acta Eczacılık Sin 2008; 43 : 773-87. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Amasheh M, Fromm A, Krug SM, Amasheh S, Andress S, Zeitz M, et al. Tirozin kinaz, Akt ve NF kappa B singaling yoluyla TNF alfa ile indüklenen ve berberin ile antagonize edilmiş sıkı bağlantı bariyeri bozukluğu . J Hücre Bilimi 2010; 123 : 4145-55. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Li N, Gu L, Qul, Gong J, Li Q, Zhu W, et al. Berberin , bağırsak epitel hücresinin in vitro bir modelinde pro-inflamatuar sitokin kaynaklı sıkı bağlantı bozulmasını hafifletir . Eur J Eczacılık Bilimi 2010; 40 : 1–8. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Gu L, Li N, Gong J, Li Q, Zhu W, Li J. Berberine , bağırsak epitelyal sıkı bağlantı hasarını iyileştirir ve endotoksinemi fare modelinde miyozin hafif zincir kinaz yollarını aşağı düzenler . J Infect Dis 2011; 203 : 1602–12. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Amasheh M, Grotjohann I, Amasheh S, Fromm A, Soderholm JD, Zeitz M, et al. İn vitro olarak tümör nekroz faktörü alfa ve interferon gamaya maruz kalan sıçan kolonunda mukozal yapının ve bariyer fonksiyonunun düzenlenmesi : inflamatuar bağırsak hastalığı sitokinlerinin patomekanizmalarını incelemek için yeni bir model . Scand J Gastroenterol 2009; 44 : 1226–35. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Zhou H, Mineshhita S. Berberin klorürün sıçanlarda in vivo ve in vitro deney koliti üzerindeki etkisi . J Pharmacol Exp Ther 2000; 294 : 822–9. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • De Plean IG, Han XB, Liu X, Hsueh W, Ghosh S, May MJ. Lipopolisakkarit, NF-kappaB aktivasyonu yoluyla enterositlerde CXCL2/makrofaj inflamatuar protein-2 gen ekspresyonunu indükler: endojen TNF-alfa ve trombosit aktive edici faktörden bağımsızlık . İmmünoloji 2006; 118 : 153-63. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Remppis A, Bea F, Greten HJ, Buttler A, Wang H, Zhou Q, et al. Rhizoma Coptidis, murin makrofajlarında LPS ile indüklenen MCP-1/CCL2 üretimini AP-1 ve NF-kappaB'ye bağlı bir yol aracılığıyla inhibe eder . Arabulucular Inflamm 2010; 2010 : 1–8. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Li F, Wang HD, Lu DX, Wang YP, Qi RB, Fu YM, et al. Nötr sülfat berberin, sitokin salgılanmasını modüle eder ve endotoksemik farelerde sağkalımı arttırır . Acta Pharmacol Sin 2006; 27 : 1199–205. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Zhang Q, Piao XL, Piao XS, Lu T, Wang D, Kim SW. Lipopolisakkaritlerle tehdit edilen sıçanlarda Coptis chinensis ve berberinin bağırsak hasarı üzerindeki önleyici etkisi . Gıda Kimyasal Toksikol 2010; 49 : 61–9. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Li HM, Wang YY, Wang HD, Cao WJ, Yu XH, Lu DX, et al. Berberin, farelerde alfa 2 adrenoseptörden bağımsız mekanizmalar yoluyla lipopolisakarit kaynaklı bağırsak hasarına karşı korur . Acta Pharmacol Sin 2011; 32 : 1362–74. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Jeong HW, Hsu KC, Lee JW, Ham M, Huh JY, Shin HJ, et al. Berberine, makrofajlarda AMPK aktivasyonu yoluyla proinflamatuar yanıtları baskılar . J Physiol Endocrinol Metab 2009; 296 : E955-64. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Yan F, Wang L, Shi Y, Cao H, Liu L, Washington MK, et al. Berberine, kolitin iyileşmesini destekler ve DSS ile tedavi edilen farelerde kolonik makrofajlarda ve epitel hücrelerinde inflamatuar yanıtları inhibe eder . Am J Physiol Gastrointest Karaciğer Physiol 2012; 302 : G504–14. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Kuo CL, Chi CW, Liu TY. Berberinin in vitro ve in vivo anti-inflamatuar potansiyeli . Kanser Lett 2004; 203 : 127–37. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Jeong HW, Hsu KC, Lee JW, Ham M, Huh JY, Kim WS, et al. Berberine, makrofajlarda AMPK aktivasyonu yoluyla proinflamatuar yanıtları baskılar . Am J Physiol Endocrinol Metab 2009; 296 : E955-64. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Kim WS, Lee YS, Cha SH, Jeong HW, Choe SS, Lee MR, et al. Berberine, merkezi ve periferik AMPK aktivitesini kontrol ederek obezitede lipid düzensizliğini iyileştirir . Am J Physiol Endocrinol Metab 2009; 296 : E812–9. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Germoush MO, Mahmoud AM. Berberin, antioksidan durumu ve inflamatuar sitokinleri modüle ederek siklofosfamid kaynaklı hepatotoksisiteyi hafifletir . J Cancer Res Clin Oncol 2014; 140 : 1103–9. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Lou TJ, Zhang ZA, Xi ZL. Berberin, inflamatuar yanıtı inhibe eder ve hepatositlerde insülin direncini iyileştirir . Enflamasyon 2011; 34 : 659-67. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Chueh WH, Lin JY. İzokinolin alkaloid berberinin, pro-/anti-inflamatuar ve Th1/Th2 sitokinlerin gen ekspresyon oranlarını aşağı regüle ederek obez olmayan diyabetik farelerin dalak, karaciğer ve böbreklerindeki spontan inflamasyon üzerindeki koruyucu etkisi . Gıda Kimyası 2012; 131 : 1263–71. [ Google Akademik ]
                    • Youn MJ, So HS, Cho HJ, Kim HJ, Kim Y, Lee JH, et al. Doğal bir ürün olan Berberine, HeLa hücrelerinde mitokondri / kaspaz aracılı bir yol yoluyla sisplatin ile geliştirilmiş apoptoz ile birleştirildi . Biol Eczacı Boğa 2008; 31 : 789-95. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Yu M, Tong X, Qi B, Qu H, Dong S, Yu S, et al. Berberin, NF-κB'nin inhibisyonu yoluyla kolon kanserinde irinotekan'a karşı kemosensitiviteyi arttırır . Mol Med Temsilcisi 2014; 9 : 249–54. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Peng PL, Kuo WH, Tseng HC, Chou FP. Akciğer kanserinde radyasyon ve berberin kombine tedavisinin sinerjik tümör öldürücü etkisi: otofajik hücre ölümünün katkısı . Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008; 70 : 529-42. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Lo KW, KF'ye, Huang DP. Nazofarenks kanserine odaklanın . Kanser Hücresi 2004; 5 : 423–8. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Li CH, Wu DF, Ding Y, Zhao Y, Zhou KY, Xu DF. Berberin hidroklorür, nazofaringeal karsinom CNE-1 hücrelerinde fizyolojik süreçler ve Twist seviyelerinin modülasyonu üzerindeki etkisi . Asya Pac J Kanser Önceki 2014; 15 : 1851–7. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Li CH, Peng G, Li JY, Wang XJ, Xu DF, Zhou KY. Serum ve plazmadaki berberin hidroklorürün nazofaringeal karsinom CNE-1 hücresi üzerindeki antitümör etkisi: Karşılaştırmalı bir çalışma . J Med Postgra 2013; 26 : 676–9. [ Google Akademik ]
                    • Cai YC, Xian LJ. İnsan nazofaringeal karsinom hücrelerinin CNE-2'nin in vivo ve in vitro büyümesi üzerinde berberinin inhibisyonu . Zhongcaoyao 2006; 37 : 1521–6. [ Google Akademik ]
                    • Tang FQ, Wang DS, Duan CJ, Huang DM, Wu Y, Chen Y, et al. Berberine, treonin 567'de Rho kinaz aracılı Ezrin fosforilasyonunu hedefleyerek nazofaringeal karsinom 5-8F hücrelerinin metastazını inhibe eder . J Biol Kimya 2009; 284 : 27456-66. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Liu SJ, Sun YM, Tian DF, He YC, Zeng L, He Y, et al. Aşağı regüle edilmiş NM23-H1 ekspresyonu, nazofaringeal karsinomun intrakraniyal istilası ile ilişkilidir . Br J Kanser 2008; 98 : 363-9. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Ho Y, Tsao SW, Zeng M, Lui VW. Epstein-Barr virüsü (EBV) ile ilişkili nazofaringeal karsinom için terapötik bir hedef olarak STAT3 . Kanser Lett 2013; 330 : 141–9. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Lui VW, Wang EY, Ho Y, Hong B, Wong SC, Tao Q, et al. STAT3 aktivasyonu, nazofaringeal kanser hücrelerinin in vitro olarak Epstein-Barr virüs aracılı istilasına doğrudan katkıda bulunur . Int J Kanser 2009; 125 : 1884–93. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Liu YP, Tan YN, Wang ZL, Zeng L, Lu ZX, Li LL, et al. Nazofaringeal karsinomda Epstein-Barr virüsü gizli membran proteini 1 tarafından düzenlenen STAT3'ün fosforilasyonu ve nükleer translokasyonu . Uluslararası J Mol Med 2008; 21 : 153-62. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Tsang CM, Cheung YC, Lui VW. Berberin, tümörle ilişkili fibroblastlar tarafından indüklenen STAT3 aktivasyonunu inhibe ederek, nazofaringeal karsinom hücrelerinin tümör oluşumunu ve büyümesini baskılar . BMC Kanser 2013; 13 : 619. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Kuo CL, Chi CW, Liu TY. Oral kanser hücrelerinde siklooksijenaz-2 ve Mcl-1 ekspresyonunun inhibisyonu yoluyla apoptozun berberin ile modülasyonu . Vivo 2005'te; 19 : 247–52. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Refaat A, Abd-Rabou A, Reda A. TRAIL kombinasyonları: Kanser tedavisi için yeni “iz” . Oncol Lett 2014; 7 : 1327–32. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Refaat A, Abdelhamed S, Yagita H, Inoue H, Yokoyama S, Hayakawa Y, et al. Berberin, meme kanserinde tümör nekroz faktörü ile ilişkili apoptozu indükleyen ligand aracılı apoptozu arttırır . Oncol Lett 2013; 6 : 840–4. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Sha SM, Zhang YG, Xu B, Wang HH, Kong XY, Wu KC. Berberinin mide karsinom hücrelerinde hücre proliferasyonu ve apoptoz üzerindeki etkisi . Modern Oncol 2011; 19 : 629–33. [ Google Akademik ]
                    • Lou JL, Qiu QY, Lin HS, Qi X, Pei YX, He XJ, et al. Berberinin mide kanseri hücresinde hücre proliferasyonu, hücre döngüsü ve CD44V6 ekspresyonu üzerindeki etkisi . Çene J İmmünol 2004; 20 : 315–7. [ Google Akademik ]
                    • Lai Y, Shen Y, Liu XH, Zhang Y, Zeng Y, Liu YF. Interlökin-8, fosfoinositid 3-kinaz-Rac1/RhoA yolunun aktivasyonu yoluyla endotel hücre göçünü indükler . Int J Biol Sci 2011; 7 : 782–91. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Ning Y, Manegold PC, Hong YK, Zhang W, Pohl A, Lurje G, et al. İnterlökin-8, kolon kanseri hücre hattı modellerinde in vitro ve in vivo proliferasyon, migrasyon, anjiyogenez ve kemosensitivite ile ilişkilidir . Int J Kanser 2011; 128 : 2038–49. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Mantena SK, Sharma SD, Katiyar SK. Doğal bir ürün olan Berberine, insan prostat karsinomu hücrelerinde G 1 fazlı hücre döngüsü durmasını ve kaspaz-3'e bağlı apoptozu indükler . Mol Kanser Ther 2006; 5 : 296–308. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Eom KS, Hong JM, Youn MJ, Youn MJ, So HS, Park R, et al. Berberin G indükleyen 1 mitokondriyal / kaspaz yolu ile insan glioblastoma T98G hücrelerinde durdurma ve apoptoz . Biol Eczacı Boğa 2008; 31 : 558-62. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Zhang XZ, Wang N, Liu DW, Tang GY, Zhang HY. Berberin ve d- linmonenin insan mide karsinomu hücre dizisi MGC803 üzerindeki sinerjistik inhibitör etkisi . J Med Gıda 2014; 17 : 955-62. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Li GY, Yang LX, Wang YP. Berberin tarafından indüklenen insan mide karsinomu BGC-823 hücresinin çalışma apoptozu . Pharmacol Clin Çene 2005; 21 : 16–8. [ Google Akademik ]
                    • Chen G, Ke SD, Wang QG, Hu SM. Berberinin gastrik adenokarsinom hücrelerinin AGS proliferasyonu ve apoptozu üzerindeki etkisi . Res Integr Tradit West Med 2011; 3 : 4–7. [ Google Akademik ]
                    • Lin CC, Lin SY, Chung JG, Lin JP, Chen GY, Kao ST. Siklin B1 ve berberin ile wee1 yukarı regülasyonu Down regülasyonu G içine lösemi hücrelerinin girişini teşvik 2 hücre döngüsünün / M-faz . Antikanser Res 2006; 26 : 1097–104. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Serafim TL, Oliveira PJ, Sardao VA, Perkins E, Parke D, Holy J. Farklı berberin konsantrasyonları, bir melanom hücre hattında farklı hücresel lokalizasyon paternleri ve hücre döngüsü etkileri ile sonuçlanır . Kanser Kemoterapi İlaç 2008; 61 : 1007–18. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Wang N, Feng Y, Zhu M, Tsang CM, Man K, Tong Y, et al. Berberine, karaciğer kanseri hücrelerinde otofajik hücre ölümüne ve mitokondriyal apoptoza neden olur: hücresel mekanizma . J Hücre Biyokimya 2010; 111 : 1426–36. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Dai JY, Dou KF, Wang CH, Zhao P, Lau WB, Tao L, et al. HAb18G/CD147'nin integrin alfa6beta1 ile etkileşimi ve bunun insan hepatom hücrelerinin istila potansiyeli üzerindeki etkileri . BMC Kanser 2009; 9 : 337. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Kuang YH, Chen X, Su J, Wu LS, Liao LQ, Li D, et al. CD147'yi hedefleyen RNA etkileşimi, XIAP tükenmesi ile ilgili çok ilaca dirençli kanser hücrelerinin apoptozunu indükler . Kanser Lett 2009; 276 : 189-95. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Hou Q, Tang X, Liu HQ, Tang J, Yang Y, Jing X, et al. CD147'yi aşağı regüle ederek insan hepatom hücrelerinde in vitro berberine kaynaklı hücre ölümü . Kanser Bilimi 2011; 102 : 1287–92. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Ji C, Yang B, Yang YL, He SH, Miao DS, He L, et al. Eksojen hücre geçirgen C6 seramid, AMPK aktivasyonunu ve Mtorc1 inhibisyonunu teşvik ederek çoklu kanser hücre çizgilerini doksorubisin kaynaklı apoptoza duyarlı hale getirir . Onkogen 2010; 29 : 6557-68. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Yang XL, Huang N. Berberine, hepatoselüler içindeki AMPK aracılı mitokondriyal / kaspaz yolu yoluyla seçici apoptozu indükler . Mol Med Temsilcisi 2013; 8 : 505–10. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Wang XN, Han X, Xu LN, Yin LH, Xu YW, Qi Y, et al. Berberin ve evodiamin sinerjisi yoluyla insan hepatoselüler karsinom SMMC-7721 hücrelerinin apoptozunun arttırılması . Bitkisel Tıp 2008; 15 : 106–8. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Wang L, Wei D, Han X, Zhang W, Fan C, Zhang J, et al. Hepatom hücrelerinde vinkristin ve berberinin büyüme inhibisyonu ve apoptoz indüksiyonu üzerindeki kombinasyonel etkisi . J Hücre Biyokimya 2014; 115 : 721–30. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Wang RH. Berberin ile birleştirilmiş radyoaktif parçacık 125 I tarafından indüklenen HEP-G2 hücrelerinin patolojik değişimi . Chin J Curr Adv Gen Surg 2012; 15 : 841–4. [ Google Akademik ]
                    • Hur JM, Hyun MS, Lim SY, Lee WY, Kim D. Berberin ve ışınlama kombinasyonu, insan hepatom hücrelerinde p38 MAPK yolunun aktivasyonu ve ROS üretimi yoluyla anti-kanser etkilerini artırır . J Hücre Biyokimya 2009; 107 : 955-64. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Wang N, Feng Y, Lau EP, Tsang C, Ching Y, Man K, et al. Coptidis Rhizoma'nın hepatoma hücre göçü üzerindeki inhibitör etkisinde yer alan rho sinyal yolunun F-aktin yeniden düzenlenmesi ve etkisizleştirilmesi . İntegral Kanser 2010; 9 : 354-64. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Liu B, Wang GS, Yang J, Pan X, Yang Z, Zang L. Berberine, sağlıklı hepatositlerde sitotoksisite olmadan insan hepatoma hücre istilasını engeller . PloS Bir 2011; 6 : e21416. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Ma C, Tang KL, Liu Q, Zhu R, Cao Z. Berberinin insan hepatoma Bel7402 hücrelerinde hücre döngüsü durmasını indüklediği potansiyel bir hedef olarak kalmodulin . Chem Biol İlaç Des 2013; 81 : 775-83. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Choi MS, Yuk DY, Oh JH, Jung HY, Han SB, Moon DC, et al. Berberine, p53'e bağlı apoptozun indüklenmesi yoluyla insan nöroblastom hücre büyümesini inhibe eder . Antikanser Res 2008; 28 : 3777-84. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Choi MS, Oh JH, Kim SM, Jung HY, Yoo HS, Lee YM, et al. Berberine, prostat kanseri hücrelerinin apoptozunun indüklenmesi yoluyla p53'e bağlı hücre büyümesini inhibe eder . Int J Oncol 2009; 34 : 1221–30. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Wang N, Zhu MF, Wang XB, Tan HY, Tsao SW, Feng Y. Berberine bağlı tümör baskılayıcı p53 yukarı regülasyonu, hepatoselüler karsinomda MIR-23a'nın düzenleyici ağına dahil olur . Biochim Biophys Açta 2014; 1839 : 849-57. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Cai YC, Xia Q, Luo RZ, Huang P, Sun Y, Shi Y, et al. Berberin, insan kolorektal adenokarsinomunun büyümesini in vitro ve in vivo olarak inhibe eder . J Nat Med 2014; 68 : 53-62. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Chang JR, Wang JH, Kuang ZY, Deng RD, Gui SH. Kolorektal kanser HT29 hücrelerinde miR-17-92 kümesi ile hücre döngüsünde berberin ve evodiaminin düzenleme mekanizması . Pharmacol Clin Chin Mater Med 2014; 30 : 19–22. [ Google Akademik ]
                    • Wu K, Yang JX, Zhou QX. Berberinin in vitro kolon karsinomu üzerindeki etkileri üzerine çalışma . Çene Eczanesi 2010; 21 : 1360–1. [ Google Akademik ]
                    • Wheeler DL, Dunn EF, Harari PM. EGFR inhibitörlerine karşı direnci anlamak-gelecekteki tedavi stratejileri üzerindeki etkisi . Nat Rev Clin Oncol 2010; 7 : 493–507. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Wang LH, Cao HL, Lu N, Liu L, Wang B, Hu T, et al. Berberin, kolon tümör hücrelerinde Cb1'in aktivasyonu yoluyla proliferasyonu inhibe eder ve epidermal büyüme faktörü reseptörünü aşağı regüle eder . PLoS Bir 2013; 8 : e56666. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Chidambara Murthy KN, Jayaprakasha GK, Patil BS. Doğal alkaloid berberin, kültürlenmiş insan kolon kanseri hücrelerinde hücre ölümünü indüklemek için çoklu yolları hedefler . Eur J Pharmacol 2012; 688 : 14–21. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Wang LH, Liu LP, Shi Y, Cao H, Chaturvedi R, Calcutt MW, et al. Berberin, apoptoz indükleyici faktörün aktivasyonu yoluyla kolon tümör hücrelerinde kaspazdan bağımsız hücre ölümünü indükler . PLoS Bir 2012; 7 : e36418. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Wu K, Yang JX, Zhou QX. Berberinin deneysel kolon kanseri üzerindeki önleyici etkisi ve siklooksijenaz-2 ekspresyonu ile ilişkisi . Çene Çene Mat Med 2010; 35 : 2768-72. [ Google Akademik ]
                    • Kaur J, Sanyal SN. PPARgamma'nın diklofenak tarafından aktivasyonu yoluyla kolon kanserinin erken evrelerinde inflamatuar değişikliklerin modülasyonu . Eur J Kanser Önceki 2010; 19 : 319-27. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Dionne S, Levy E, Levesque D, Seidman EG. PPARgama ligandı 15-deoksi-delta 12,14-prostaglandin J2, insan kolon karsinomu hücrelerini TWEAK ile indüklenen apoptoza duyarlı hale getirir . Antikanser Res 2010; 30 : 157-66. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Wu K, He BC, Zhou QX. Berberinin sıçanlarda deneysel kolon kanseri üzerindeki önleyici ve iyileştirici etkileri ve peroksizom proliferatörü ile aktive olan reseptör γ ekspresyonu ile ilişkisi . Çene J Biyolojikler 2011; 24 : 952–6. [ Google Akademik ]
                    • Thirupurasundari CJ, Padmini R, Devaraj SN. Sıçanlarda azoksimetan kaynaklı kolon kanserinde berberinin antioksidan durum, ultrastrüktürel modifikasyonlar ve proteine ​​bağlı karbonhidratlar üzerindeki etkisi . Chem Biol Interact 2008; 177 : 190–5. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Lee DU, Kang YJ, Park MK, Lee YS, Seo HG, Kim TS, et al. 13-alkil ile ikame edilmiş berberin alkaloitlerinin, LPS ile uyarılan makrofajlarda COX-II, TNF-alfa, iNOS ve IL-12 üretiminin ifadesi üzerindeki etkileri . Yaşam Bilimi 2003; 73 : 1401–12. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Zhao WL, Li YB, Wang YX, Wang YX, Bi CW, Shao RG, et al. 13-ikameli berberin türevlerinin anti-kanser ajanları olarak sentezi ve yapı-aktivite ilişkisi . Çene Med Habercisi 2013; 10 : 17–20. [ Google Akademik ]
                    • Ding YP, Ye XL, Zhu JY, Zhu XK, Li XG. 8-alkil-13-bromo-berberin hidroklorür türevlerinin sentezi ve bunların insan HepG2 hücre hattının proliferasyonu üzerindeki etkisi . Çene Geleneği Bitki İlaçları 2010; 41 : 1765–70. [ Google Akademik ]
                    • Li Q, Zhang L, Zu Y, Liu T, Zhang B, He W. Yeni bir berberin-safra asidi analogu tarafından reaktif oksijen türlerinin üretilmesi, hepatokarsinom SMMC-7721 hücrelerinde apoptoza aracılık eder . Biochem Biophys Res Commun 2013; 433 : 432–7. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Bi CW, Zhang CX, Li YB, Zhao WL, Shao RG, Mei L, et al. Anti-kanser ajanı olarak sikloberberinin sentezi ve yapı-aktivite ilişkisi . Acta Eczacılık Sin 2013; 48 : 1800–6. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Bhowmik D, Hossain M, Buzzetti F, D'Auria R, Lombardi P, Kumar GS. Antikanser alkaloid berberinin 13 pozisyonunun ikamesinin DNA bağlanması üzerindeki etkisi üzerine biyofiziksel çalışmalar . J Fizik Kimya 2012; 116 : 2314–24. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Jin X, Yan L, Li HJ, Wang RL, Hu ZL, Jiang YY, et al. Yeni triazolil berberin hazırlanan türevler ile CuAAC tıklama kimyası: Sentez, antikanser ve yapı-aktivite ilişkileri . Antikanser Ajanlar Med Chem 2015; 15 : 89-98. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Li YB, Zhao WL, Wang YX, Zhang CX, Jiang JD, Bi CW, et al. Potansiyel antitümör ajanlar olarak sikloprotoberberin türevlerinin keşfi, sentezi ve biyolojik değerlendirmesi . Eur J Med Kimya 2013; 68 : 463-72. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Guamán Ortiz LM, Tillhon M, Parks M, Dutto I, Prosperi E, Savio M, et al. Berberin türevlerinin kolon kanseri hücreleri üzerindeki çoklu etkileri . BioMed Res Int 2014; 2014 : 924585. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Guamán Ortiz LM, Croce AL, Aredia F, Sapienza S, Fiorillo G, Syeda TM, et al. Yeni berberin türevlerinin kolon kanseri hücreleri üzerindeki etkisi . Acta Biochim Biophys Sin 2015; 47 : 824–33. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Min YD, Kwon HC, Yang MC, Lee KH, Choi SU, Lee KR. Phellodendron amurense'den limonoidlerin ve alkaloitlerin izolasyonu ve çoklu ilaç direnci (MDR) ters aktivitesi . Acta Eczacılık Sin 2007; 30 : 58-63. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Li B, Wang GH, Yang M, Xu ZJ, Zeng BB, Wang HY, et al. Yeni antitümör ajanları keşfetmek için benzoazepinoizokinolonların sentezi için Overman yeniden düzenlemesi ve PomeranzeFritsch reaksiyonu . Eur J Med Kimya 2013; 70 : 677-84. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    • Li B, Wang GH, Xu ZJ, Zhang Y, Haung XG, Zeng BB, et al. [2,3] veya [3,3] yeniden düzenleme yoluyla O -ikameli 3-arilizokinolinlerden kaynaklanan antitümör ajanlar olarak N -ikameli 3-arilizokinolon türevlerinin keşfi . Eur J Med Kimya 2014; 77 : 204–10. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                    Bitkisel Tedavi - İbrahim Gökçek Ürünleri Resmi Satış Sitesidir.

                    Yorum yap


                    • #11
                      Yaşlanma Karşıtı Tedavi Olarak Metformin: Herkes İçin mi?

                      Alexander A. Soukas , 1, 2, 3, * Haibin Hao , 4 ve Lianfeng Wu 4, *
                      Yazar bilgileri Telif hakkı ve Lisans bilgileri Sorumluluk Reddi
                      Bu makalenin yayıncının son düzenlenmiş versiyonu Trends Endocrinol Metab'da mevcuttur.
                      PMC'de yayınlanan makaleye atıfta bulunan diğer makalelere bakın.
                      Git: Öz

                      Metformin, dünya çapında tip 2 diyabet için en yaygın şekilde reçete edilen oral hipoglisemik ilaçtır. Metformin ayrıca model organizmalarda yaşlanmayı geciktirir ve insanlarda nörodejeneratif hastalık ve kanser gibi yaşlanma ile ilgili hastalıkların görülme sıklığını azaltır. Yaygın kullanımına rağmen, metforminin yaşlanma üzerinde olumlu etkiler gösterdiği mekanizmalar büyük ölçüde bilinmemektedir. Ayrıca, metformin reçete edilen tüm bireyler aynı faydayı sağlamaz ve bazıları yan etkiler geliştirir. Metformin, yaşlanma karşıtı tedavinin temel dayanak noktasını bulmadan önce, ilacın insanlar üzerindeki etkilerinin daha ayrıntılı bir şekilde anlaşılması gerekir. Bu derleme, yaşlanma ve uzun ömür konusundaki metformin çalışmalarından elde edilen son bulgulara genel bir bakış sağlar ve yaşlanma ve yaşlanmayla ilişkili hastalıklarla mücadelede metformin kullanımını tartışır.

                      Anahtar Kelimeler: metformin, yaşlanma, tip 2 diyabet, mitokondri, lizozom, kişiselleştirilmiş tıp
                      Git: Tip 2 Diyabetin Ötesinde Metformin Kullanımı: Yaşlanma ve Yaşlanmaya Bağlı Hastalıklar

                      17 antidiyabetik ilaç metformin tarihlerinin geçmiş inci Fransız leylak yapraklarının özü yüzyılda keçisedefi metformin benzeri guanidin bileşikleri içeren, tedavi veba, ateş, yılan sokması ve diğer rahatsızlıkları için kullanıldı. G. officinalis'in anti-glisemik özelliği ilk olarak 1653'te Culpeper's Complete Herbal'da tanımlanmıştır [ 1 ]. Bitkinin hayvanlardaki anti-glisemik etkisinden guanidin içeren bileşikler sorumlu olmasına rağmen, bu ajanların insanlarda kullanım için çok toksik olduğu kanıtlandı. 1922 yılında, metformin ve ilgili biguanid bileşikleri fenformin ve buformin sentezi Werner ve Bell [ile elde edilmiştir 2], metforminin dünya çapında tip 2 diyabet (T2D) için birinci basamak tedavi olarak insanlarda yaygın olarak kullanılmasının yolunu açıyor [ 3 ] (Şekil 1, Anahtar Şekil). Metforminin ayrıca diyabetin önlenmesinde [ 4 ], polikistik over sendromunun (PCOS) tedavisinde [ 5 ] ve diyabetli bireylerin kilo alımını ve hatta kilo vermesini önlemede [ 6 ] rolleri kanıtlanmıştır .
                      Resim, illüstrasyon vb. içeren harici bir dosya. Nesne adı nihms-1537228-f0001.jpg
                      Şekil 1.
                      Diyabet ve yaşlanmaya bağlı hastalıklarda metformin kullanımında önemli olaylar.
                      Galegin gibi metformin benzeri bileşikler, Fransız leylak Galega officinalis'teki aktif bileşiklerdir.Orta çağlardan beri diyabet benzeri semptomları tedavi etmek için kullanılmaktadır. Metformin, fenformin ve buformin, 1922'de Werner ve Bell tarafından sentezlendi ve çalışmalar, 1920'lerin ortalarında, biguanidlerin laboratuvar hayvanlarında kan şekerini düşürdüğünü belirledi. Fransız bilim adamı Dr. Jean Sterne tarafından insanlar üzerinde yapılan çalışmalar sayesinde, metformin 1950'lerde Avrupa'da kullanılmaya başlandı ve daha sonra 1995'te ABD'de onaylandı. ABD'de onaylanması, laktik asidoz endişeleri nedeniyle ertelendi. kardeş ilaçları fenformin ve buformin ile. 2000'li yılların başında, Ulusal Sağlık Enstitüleri'ndeki çalışmalar, metforminin laboratuvar farelerinde yaşam süresini ve sağlık süresini uzattığını belirledi ve kısa bir süre sonra, insanlarda kanser gibi yaşlanma ile ilişkili hastalıklardan kaynaklanan morbidite ve mortaliteyi azaltmak için gözlemsel çalışmalarda metformin bulundu.Caenorhabditis elegans , metforminin uzun ömürlü etkileri için gerekli yolların genetik olarak diseksiyonunu sağlayan bir keşif. İnsanlarda yaşlanmayla mücadelede metformin kullanımının geleceğinin kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarının kullanımını içereceğini tahmin ediyoruz.

                      Metforminin diyabet tedavisinde kullanılması için ilk kilometre taşı adımı, 1957'de Glucophage markası altında metformin kullanımı için onay alan Fransız doktor Jean Sterne tarafından atılmıştır [ 7 ]. Metformin, kardeş bileşikler buformin ve fenformin ile çok daha büyük olan laktik asidoz endişeleri nedeniyle ABD'de onay almakta yavaştı (son ikisi artık klinik kullanımda değil). Metformin 1995 yılında ABD'de kullanılmaya başlandı, kullanımını artırdı ve etki mekanizmasını aydınlatmayı hedefleyen araştırmaları teşvik etti.

                      Ortaya çıkan kanıtlar, metforminin, glisemideki iyileşme ile ilişkili olanların ötesinde sağlık üzerinde olumlu etkileri olduğunu göstermektedir. Gözlemsel çalışmalar, metformin ile tedavi edilen diyabetli bireylerin, diyabetik olmayan kontrollerle karşılaştırıldığında bile hayatta kalma konusunda fayda sağladığını göstermektedir [ 8 , 9 ]. Metformin sadece tip 2 diyabetli hastalarda kardiyovasküler hastalık insidansını azaltmakla kalmaz [ 10 ], diyabetik olmayan ve hastalık riski taşıyan bireylerde benzer şekilde aterosklerotik yükü azaltır [ 11 ]. İnsanlardaki gözlemsel veriler, yaşlanmaya bağlı gerileme ve kanserin önlenmesinde metforminin rolünü daha da desteklemektedir [ 9 , 12], büyük bir klinik ilgi alanı. Metformin ile tedavi edilen septagenaryanların moleküler analizleri, ilacın yaşlanma üzerindeki çoklu etkilerle uyumlu metabolik ve metabolik olmayan etkiler ortaya çıkardığını göstermektedir [ 13 ]. Bu makalede, yaşlanmada metformin eylemlerine ilişkin anlayışımızdaki son ilerlemeler gözden geçirilmekte ve metforminin insanlarda yaşlanmayı önleyici bir tedavi olarak geniş çapta uygulanması için hassas tıp yaklaşımlarının gerekli olabileceği sonucuna varan bir öneriyle incelenmektedir.

                      Git: Yaşlılığın Bir Hastalık Olarak Tanınması

                      Yaşlanma genellikle yaşa bağlı hastalıklar için bir risk faktörü olarak adlandırılır ve bazen “yaşa bağlı hastalıkların toplamı” olarak tanımlanır [ 14 ]. Üzerinden uzun zaman geçmesine rağmen, Dünya Sağlık Örgütü (WHO) artık Uluslararası Hastalık Sınıflandırmasının (ICD-11, kod 'Yaşlanmayla ilgili' XT9T) en son sürümünde yaşlanmayı bir hastalık olarak kabul etmektedir. Yaşlanmanın bir hastalık olarak resmen tanınması, yaşlanmayı ve yaşlanmayla ilişkili hastalıkları hedefleyen gelecekteki terapötik müdahalelerin veya stratejilerin geliştirilmesi için anlamlıdır [ 15 ]. Ayrıca, metformin gibi yaşlanmayı tedavi etmek için ilaçların yeniden kullanılmasına olan ilgiyi de artırması muhtemeldir. Metformin, model organizmalarda ve insanlarda yaşlanma karşıtı bir ajan olarak araştırılmıştır [ 16 , 17 ]], klinikte altmış yılı aşkın süredir mükemmel güvenlik kaydı, kardiyoproteksiyonda iyi belgelenmiş faydalı özellikler ve kanser önleme ve tedavisinde potansiyel değeri göz önüne alındığında [ 18 , 19 ].

                      Git: Metformin Omurgasız Caenorhabditis elegans'ta Ömrü ve Sağlık Süresini Uzatır

                      C. elegans , uzun ömürlülüğü etkileyen 200'den fazla gen ve rejimin tanımlanmasına yardımcı olan, uzun ömürlülüğün mekanik çalışması için güçlü bir model organizmadır [ 20 ]. C. elegans'ta metforminin yaşam süresini uzatan etkileri ilk olarak 2010'da bildirilmiştir [ 21 ]. Bu çalışma, metforminin, hayvanların aktif olduğu yaşam süresinin bir kısmı olan sağlık süresini de uzattığını gösterdi ve metforminin hem yaşam süresini hem de sağlıklı yaşlanmayı desteklediğini düşündürdü.Şekil 1).

                      C. elegans'ta metformin aracılı yaşam süresinin uzaması , genetik olarak hücresel enerji sensörü adenosin monofosfatla aktive olan protein kinaza (AMPK) ve onun yukarı doğru aktive edici kinaz karaciğer kinazı B1'e (solucanda Lkb1, par-4 ) ve ayrıca strese bağlıdır. -indüklenmiş transkripsiyon faktörü skn-1 /nükleer faktör eritroid 2-ilişkili faktör 2 (Nrf2). Bu, glisemi ve hücre büyümesi üzerindeki etkilerin aksine, ilacın glisemik ve yaşlanma karşıtı etkilerinin farklı etki mekanizmalarına sahip olduğunu düşündürür. Daha sonraki çalışmalar bu gözlemleri doğruladı, ancak metforminin yaşam süresi üzerindeki etkilerinin basit olmaktan uzak olduğunu gösterdi [ 2225]. Çalışmalarımız, yaşam süresinin uzamasında nükleer gözenek kompleksi (NPC) ve açil-CoA dehidrojenaz aile üyesi 10 (ACAD10) için bir gereklilik olduğunu göstermektedir; bu, metforminin C. elegans üzerindeki doğrudan etkisi ile aktive edilen bir yoldur [ 24 ]. Diğer çalışmalar, metforminin , lizozomlar üzerinde doğrudan etki yoluyla C. elegans'ta yaşam süresini uzattığını ileri sürmektedir [ 25 ]. Yine başka bir çalışma, metforminin , E. coli besin kaynağının metabolik modülasyonu yoluyla C. elegans'ın yaşlanmasını yavaşlattığını ileri sürmektedir [ 22 ]. Metforminin yaşlanma karşıtı etkilerini uyguladığı potansiyel mekanizmalar aşağıda ayrıntılı olarak tartışılmaktadır.

                      Git: Metformin Farelerde Ömrü ve Sağlık Süresini Uzatıyor

                      2000'lerin başında, çalışmalar NIH ve başka genetik outbred ve bu metformin ömrü ve Healthspan'in uzanan tespit kendilenmiş laboratuar fareleri [ 26 - 30 ] (Şekil 1). Bu çalışmaların bazıları, ancak tümü değil, dişi fareler için daha büyük bir faydayı düşündüren bir cinsel dimorfizmi göstermektedir.

                      C. elegans , farelerdeki gözlemlerin ve insanlarda gözlemsel çalışmaların aksine , meyve sineği Drosophila [ 31 ] veya sıçanlarda [ 32 ] metformin tedavisi ile yaşam süresinin uzaması belirgin değildir , ancak sineklerde AMPK aktivasyonu ve sıçanlarda vücut ağırlığı kaybı vardır. belirlendi. Metforminin farklı organizmalardaki bu farklı etkilerinin tam açıklaması belirsizliğini koruyor. Çok sayıda bireysel faktörler gibi besin ve egzersiz yoğunluğu [olarak, yaşlanma etkiler 33]. Bu nedenle, aktivite gibi faktörler, metforminin neden belirli organizmaların (solucan, kafesli fareler) ömrünü uzattığını, ancak diğerlerinin (meyve sineği) neden desteklemediğini açıklayabilir. Ayrıca metformin, F344 sıçan suşu [ 32 ] gibi zaten uzun ömürlü türlerin ömrünü daha fazla uzatmayabilir . Son olarak, her organizma için optimize edilmeyen dozlama rejimleri, bazı durumlarda yaşam süresinin uzatılmamasını da açıklayabilir.

                      Git: Metformin Hedeflerine İlişkin Güncel Bilgi ve Etki Şekli

                      Metformin 60 yıldan uzun süredir T2D tedavisinde kullanılmaktadır ve buna rağmen antihiperglisemik etki şekli bile tam olarak tanımlanmamıştır. Son gelişmeler, metforminin hem metabolizma hem de yaşlanma üzerindeki etkileriyle ilgili olabilecek çoklu hücresel etkilerini ortaya çıkarmıştır. Farklı koşullar altında, metforminin etkilerine, mitokondriyal kompleks I [ 34 ], mitokondriyal gliserol-3-fosfat dehidrojenaz [ 35 ] ve H3K27me3 demetilaz KDM6A/UTX [ 36 ] kadar farklı moleküler hedefler aracılık edebilir . Çok az çalışmanın doğrudan ve dolaylı metformin yanıt yolları arasında ayrım yapmaya çalıştığına dikkat edilmelidir. Burada doğrudan ve dolaylı metformin hedeflerini mevcut kanıtlarla aydınlatmak için çaba göstereceğiz.

                      Git: Metformin Mitokondriyal Solunum Zincirini Hedefliyor

                      Mitokondrinin, anti-glisemik etkisinden sorumlu metforminin birincil hedefi olduğu yaygın olarak kabul edilmektedir [ 34 , 35 , 37 , 38 ]. Metforminin mitokondriyal elektron taşıma zincirinin kompleks I üzerindeki birincil etkisini gösteren erken çalışmalarla paralel olarak, son çalışmalar ayrıca metforminin kompleks I üzerindeki etkileri yoluyla kanser hücresi büyümesini engellediğine dair güçlü genetik kanıtlar sunmaktadır [ 34 , 37 , 3941 ]. Bizim kendi çalışmamız da göstermektedir ki, rotenon (bir kompleks I inhibitörü) ve metformin, C. elegans ve memelilerde aynı sinyal zincirini aynı şekilde aktive eder [ 24]. Metformine dirençli S. cerevisiae NADH dehidrojenaz NDI1'in kompleks I yerine ektopik ekspresyonu , HCT 116 p53 -/− kolon kanseri hücrelerini in vitro ve tümör allogreftlerinde in vivo olarak metformin ile öldürmeye dirençli hale getirir [ 34]. Bununla birlikte, mitokondri, metforminin birincil hedefi olarak sorgulanmaya devam etmektedir, çünkü esas olarak metformin tarafından mitokondriyal fonksiyonun deneysel olarak fark edilebilir inhibisyonu milimolar ilaç seviyeleri gerektirebilir. İnsanlarda ulaşılabilen ilaç düzeylerinin, mitokondri üzerindeki mütevazı etkiler yoluyla metforminin yaşlanma ve yaşlanmayla ilişkili hastalıkların önlenmesi üzerindeki yararına da aracılık edip etmediği henüz yanıtlanmamış bir soru olarak kaldı. Metforminin, solunum kapasitesini etkilemek için gerekenden çok daha düşük dozlarda reaktif oksijen üretimini engellediği pek anlaşılmaz [ 42 ]. Bu nedenle, insanlarda in vivo olarak elde edilebilen mikromolar seviyelerde bile metforminin mitokondriyal etkilerinin baskın olması son derece akla yatkındır [ 43 ].

                      Metformin, kompleks I'i hedefleyerek hücrenin nispi enerji yükünü düşürür, adenozin trifosfata (ATP) göre adenozin monofosfat (AMP) seviyelerini yükseltir [ 41 ]. Diğer etkilerin yanı sıra, AMP'deki artış, metforminin antihiperglisemik, uzun ömür ve anti-kanser etkilerindeki önemi belirsizliğini koruyan enerji sensörü AMPK'nin [ 44 ] aktivasyonunu allosterik olarak hazırlar (aşağıda tartışılmıştır). AMP düzeylerindeki artışın ek bir acil sonucu, glukoneojenik enzim fruktoz-1-6-bisfosfatazın (FBP1) inhibisyonudur [ 45 ]. Farelerde yapılan son zarif genetik çalışma, metforminin, FBP1'in allosterik inhibisyonu yoluyla glikoz seviyelerini düşürdüğünü göstermektedir [ 45].]. Bu nedenle, metforminin mitokondriyal enerji üzerindeki etkisinin uygunluğu hakkında bazı tartışmalar olsa da, FBP1 hakkındaki veriler, metforminin in vivo olarak ulaşılabilir seviyelerde hücresel enerji yükünün modülasyonu yoluyla önemli etkiler gösterdiği fikrine ciddi bir güven sağlar .

                      Git: Rapamisin Kompleksi 1'in (mTORC1) Metformin ve Mekanistik Hedefi

                      Heteromultimerik protein kinaz mTORC1, besin ve enerji mevcudiyetine yanıt olarak hücre büyümesi, proliferasyonu ve hayatta kalmasının düzenlenmesinde merkezi bir rol oynar [ 4648 ]. Metformin, AMPK'den bağımsız olarak kültürdeki hücrelerde mTORC1 aktivitesini inhibe eder [ 49 , 50 ]. Uzun ömür açısından bakıldığında, mTORC1 ve uzun ömür üzerindeki metforminin etkileri, mTORC1'in çok sayıda model sistemlerde ömrü uzatmak için iyi bilinen genetik ve farmakolojik inhibisyon yeteneği ile uyumludur [ 5157]. Metformin tedavisinin, mTORC1'i bloke ederek belirli aşağı akış hücresel etkileri modüle ettiği fikrini desteklemek üzere, hem metformin hem de kanonik mTOR inhibitörleri, hücre döngüsü ve büyüme düzenleyicilerini kodlayan mRNA'ların translasyonunu azaltarak benzer moleküler etkilere sahiptir [ 58 ].

                      Hücresel mTORC1 sinyali, TSC-Rheb yolu [ 47 , 59 ] ve Ras ile ilişkili GTP-bağlayıcı protein (Rag) GTPaz aracılı amino asit sinyali [ 60 , 61 ] dahil olmak üzere birkaç farklı yolla düzenlenir . Çalışmamız , bunun meydana geldiği moleküler mekanizmayı belirlediğimiz için , metforminin Rag GTPazlar [ 50 ] aracılığıyla mTORC1'i inhibe ettiği gözlemine dayanmaktadır : 1) mitokondrideki metformin etkisi, nükleer gözenek kompleksi (NPC) yoluyla sınırlı taşınmaya yol açar; 2) azaltılmış NPC aktarımı, küçük GTPaz RagC'nin çekirdeğe girişini kısıtlar, böylece tam aktivasyonunu önler; 3) RagC aktivasyonu normal mTORC1 aktivitesi için kritik olduğundan, RagC'nin inaktivasyonu mTORC1'in inhibisyonuna yol açar [24 ].

                      Git: Metformin ve Mitokondriyal Gliserol-3-Fosfat Dehidrojenaz (mGPDH)

                      mGPDH, metforminin doğrudan enzime bağlandığı ve gliserol-3-fosfatı dihidroksiaseton fosfata dönüştürerek işlevini engellediği, iç mitokondriyal membranın dış tabakasında lokalizedir [ 35 ]. mGPDH sitosolik NAD rejenere işlemde, mitokondriyal matrise NADH indirgeyici eşdeğerleri mekik için kısmen sorumlu olan gliserol-fosfat transfer, bir rol oynadığı + [ 62]. Metformin tarafından mGPDH'nin inhibisyonu, sitoplazmik NAD/NADH oranını azaltır ve farelerde hepatik glukoz üretimini azaltır. GPD2'nin (mGPDH'yi kodlayan gen) aşağı regülasyonu, metforminin antihiperglisemik etkilerini taklit ederken, metformin, genetik olarak GPD2'den yoksun farelerde glikozu düşürmez. Daha yakın tarihli bir çalışma, terapötik konsantrasyonlarda metforminin, redoksa bağlı bir şekilde mGPDH aktivitesini inhibe ederek glukoneogenezi engellediğini göstermektedir [ 63 , 64 ]. Metforminin mGPDH'yi inhibe etme yeteneği, hücresel redoks potansiyelini değiştirerek ilacın anti-kanser etkilerine de katkıda bulunabilir [ 65 ]. mGPDH'nin metforminin diğer yaşlanma karşıtı özelliklerine aracılık edip etmediği daha fazla araştırma gerektirir.

                      Git: AMPK'nin Metformin Aracılı Aktivasyonu

                      Metformin tarafından mitokondriyal inhibisyon, ATP'nin tükenmesine ve hücresel AMP'nin yükselmesine [ 34 , 39 , 40 ] yol açarak ana hücresel enerji sensörü AMPK'yi [ 44 ] aktive eder . Bununla birlikte, çok sayıda çalışma, AMPK'nin, özellikle kan şekerini düşürmede, metforminin yararlı etkileri için vazgeçilmez olduğunu göstermektedir [ 63 , 66 , 67 ]. Karaciğerde genetik olarak AMPK eksikliği olan fareler, metforminin antihiperglisemik etkilerine normal olarak yanıt verse de, bazı çalışmalar, terapötik olarak ulaşılabilir metformin seviyelerinde meydana gelen AMPK aktivasyonunun, biguanidlerin belirli etkileri için önemli olabileceğini düşündürmektedir [ 68 , 69 ].

                      Ezici miktarda veri, metforminin, mitokondriyal kompleks I'in inhibisyonuna bağlı, ancak AMPK'dan bağımsız olarak kanser büyümesini engellediği sonucunu desteklemektedir [ 34 ]. Metformin, AMPK'den bağımsız olarak Rag GTPazlar'a bağlı bir şekilde mTORC1'i inhibe eder [ 50 ]. Ayrıca, AMPK ve yukarı akış aktive edici kinaz LKB1, araştırılan sınırlı sayıda kanser hücresi tipinde olsa da, kanser büyümesini inhibe etmek için metformin için vazgeçilmezdir [ 67 , 70 ]. Çalışmamız , AMPK'nin C. elegans büyümesi üzerindeki metformin etkileri için tamamen vazgeçilmez olduğunu ve metformin-NPC-RagC-mTORC1-ACAD10 tarafından tanımlanan yolun C. elegans'ta AMPK'dan etkilenmediğini göstermektedir .veya insan kanser hücre dizilerinde [ 24 ]. Bu nedenle, AMPK'nin kanserde metformin etkisinin ana efektörü olması olası değildir.

                      Kanserde metformin etkisine ilişkin bu gözlemler, yaşlanmadaki metforminin etkisi ile keskin bir tezat oluşturuyor. Görünüşte paradoksal olarak, en azından C. elegans'ta , AMPK, metforminin uzun ömürlü etkileri için genetik olarak gereklidir, bu, birçok araştırma grubu tarafından yeniden üretilmiş bir etkidir [ 21 , 22 , 25 ]. Bu nedenle, metformin yanıt yolları mitokondride başlasa da karmaşık ve dallıdır. Metforminin farklı etkilerine ortak ve farklı efektör mekanizmalar tarafından nasıl aracılık edildiğini belirlemek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

                      Git: Metformin ve Lizozomlar

                      Besin algılama ve geri dönüşüme katılan asitlendirilmiş, zara bağlı hücresel bir organel olan lizozom, hücre sinyalizasyonu ve metabolizmasının kontrolünde merkezi bir merkezdir. Metformine yanıt olarak AMPK ve mTORC1 sinyalleşmesindeki değişikliklerin her ikisi de lizozomda birleşen biyokimyasal olayları gerektirir [ 25 , 71 ]. LKB1 tarafından AMPK fosforilasyonu ve aktivasyonu, açlığa yanıt olarak lizozomların yüzeyinde meydana gelir [ 35 ]. Metformin, muhtemelen lizozomal V-ATPase yoluyla, lizozomlar üzerinde benzer bir mekanizma yoluyla AMPK'yi aktive eder [ 71 , 72 ]. İzole lizozomlarda yapılan erken çalışmalar, metforminin, doğrudan etkiler yoluyla AMPK aktivasyonunu ve mTORC1 inhibisyonunu koordine etmek için hareket edebileceğini de düşündürmektedir [ 25].]. Bununla birlikte, metformin etkisi ve lizozomlar arasındaki kesin bağlantı belirsizliğini koruyor.

                      Yaşlanma ve uzun ömürlülüğün modülasyonunda önemli rol oynayan lizozomlar ve lizozomla ilgili organeller [ 73 ] ayrıca bakır, çinko ve demir gibi metal iyonlarının hücresel depolarını da barındırır [ 74 ]. Merakla, metformin metal bağlama özelliklerine sahiptir [ 75 , 76 ]. Buna göre metformin, özellikle mitokondride hücresel bakır homeostazını etkileyebilir [ 77 , 78]. Bu bulgular, metforminin mitokondrideki konsantrasyonu sayesinde mitokondri ve lizozomlar arasında bir bakır rekabeti oluşturabileceğini ve bu da mitokondrideki metformin etkisini AMPK ve mTORC1 üzerindeki lizozomal düzenlemeye bağlayabildiğini göstermektedir. Daha önceki çalışmalar ayrıca metforminin çinko bağlama aktivitesinin lizozomal çinko depolarını hedefleyebileceğini ve böylece ilacın bilinen anti-inflamatuar aktivitesini desteklediğini öne sürüyor [ 79 ]. En yakın zamanda, hdPCA adlı bir tahlile dayanarak, Stynen ve ark. metforminin hücrelerde demir eksikliği benzeri bir duruma neden olduğunu ortaya çıkardı [ 80]]. Birlikte, metforminin, lizozomal metal homeostazındaki değişiklikler temelinde mitokondriyal fonksiyon, lizozomal fonksiyon, hücresel sinyalleşme ve inflamasyon üzerindeki etkileri modüle etme potansiyeline sahip olduğu görülmektedir. Metforminin lizozomal iyonlar üzerindeki etkisinin, ilacın uzun ömürlülüğüne ve sağlığı geliştirici etkilerine katkıda bulunup bulunmadığını tam olarak ortaya çıkarmak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.

                      Git: Metformin ile Epigenetik Modülasyon

                      Makine öğrenimindeki ilerlemeler, ilaç-hedef etkileşimlerinin yeni nesil çalışmalarını mümkün kılmıştır [ 36 , 81 ]. Yakın zamanda yapılan bir çalışmada, 300.000 kimyasal bileşik ve 9.000'den fazla protein bağlanma boşluğu incelendi ve 41'e kadar varsayılan metformin bağlama hedefi elde edildi. Bu potansiyel metformin hedefleri arasında, H3K27me3 demetilaz KDM6A/UTX, deneysel olarak doğrulanmış benzersiz bir metformin doğrudan bağlama motifi içerir.

                      İkinci bir hesaplamalı modelleme çalışması, NAD+'ya bağımlı bir histon deasetilaz olan SIRT1'in de metforminin doğrudan hedefi olabileceğine dair kanıt sağlamıştır [ 82 ]. SIRT1, büyüme regülasyonu, stres yanıtı ve yaşlanma modülasyonunda hayati bir rol oynar. Metforminin SIRT1'i aktive ederek yaşam süresini uzatması akla yatkındır. Metformin ayrıca, histon ve DNA modüle edici enzimlerin aktivitesini değiştirdiği bilinen metabolit seviyelerinin modülasyonu yoluyla epigenomu dolaylı olarak da etkileyebilir. Metforminin hücresel NAD+, ATP ve trikarboksilik asit ara seviyelerinin yanı sıra AMPK'yi etkilediği bilinmektedir, bunların hepsi epigenom değiştirici enzimlerin aktivitesini etkiler [ 83]]. Bu nedenle, metforminin sağlığı geliştirici etkilerinin bir kısmını epigenomik değişiklikler yoluyla gösterebileceği zorlayıcı, ancak büyük ölçüde test edilmemiş bir olasılık olmaya devam etmektedir.

                      Git: Metformin ve Mikrobiyom

                      Artan miktarda kanıt, epigenetik ve çevresel faktörlerin (diyet ve bağırsak mikrobiyotası dahil) uzun ömürlülüğün ana belirleyicisi olarak genetiği geride bırakabileceğini göstermektedir.şekil 2). Mikrobiyotanın T2D, obezite ve kanser gibi yaşa bağlı birçok bozuklukla güçlü ilişkileri olduğu bildirilmiştir [ 84 , 85 ]. Bazı organizmalarda metformin, mikrobiyomu modüle ederek yaşlanmayı ve yaşa bağlı bozuklukları engelleyebilir [ 22 , 86 , 87 ]. Biz ve diğerleri, C. elegans'ta metforminin yaşlanmayı önleyici etkisi için mikrobiyomdan bağımsız mekanizmalar öneriyoruz [ 24 ], ancak mikrobiyota bağlı etkiler bir olasılık olmaya devam ediyor. Cabreiro et al. ilk olarak metforminin mikrobiyal folat ve metionin metabolizmasını değiştirerek C. elegans'ın yaşam süresini desteklediğini bildirdi [ 22]. Kemirgenlerde yapılan çalışmalar mikrobiyota metformin modülasyonu yerine yaşlanma daha metabolizmasını etkileyip etkilemediğini odaklanmıştır başına [ 86 , 88 ]. İnsanlarda yapılan çalışmalar, metforminin mikrobiyotal etkileri hakkında önemli bulgular vermiştir: 1) metformin, T2D bireylerde kilo kaybına ve inflamasyonun baskılanmasına katkıda bulunan kısa zincirli yağ asitleri üretmede iyi olan bakteri popülasyonunu artırır [ 87 ] ve 2) metformini takiben mikrobiyal kaymalar maruz kalma, T2D'li kişilerde metforminin anti-glisemik etkisini ve eşlik eden yan etkilerini açıklayabilir [ 89 ]. Bununla birlikte, metforminin mikrobiyomu modüle ettiği kesin mekanizmalar hala büyük ölçüde bilinmemektedir.
                      Resim, illüstrasyon vb. içeren harici bir dosya. Nesne adı nihms-1537228-f0002.jpg
                      Ayrı bir pencerede aç
                      Şekil 2.
                      Metformin, model organizmalarda ve insanlarda uzun ömürlülük üzerinde etkilidir.
                      Metforminin yuvarlak solucan Caenorhabditis elegans , fareler ve insanlarda uzun ömürlü ve sağlık süresini uzatan özelliklere sahip olduğu gösterilmiştir . Drosophila (meyve sineği) ve sıçanlar gibi diğer model organizmalarda benzer bir fayda tespit edilmemiştir. Yaşlanmada metformin üzerinde insanlarda yapılan ileriye dönük klinik çalışmalardan elde edilen veriler henüz planlanmış veya ortaya çıkmaya başlamış olsa da, ilacın yaşlanmada sağlıklı bireylerde yaygın olarak kullanılması, etkilerinin ve başarısının genetik ve çevresel belirleyicilerinin çok daha ayrıntılı bir şekilde anlaşılmasını gerektirir. potansiyel zararlı etkilere karşı yaşlanmayı teşvik etmede. T2D, tip 2 diyabet.

                      Git: Metformin ve İnsan Ömrünün Uzatılması

                      Metforminin çeşitli model organizmalarda yaşam süresini uzatan aktivitesine ek olarak, metformin, diyabet kontrolü üzerindeki etkisinden bağımsız olarak diyabetli hastaların ölüm oranını tüm nedenlerden dolayı azaltma yeteneğine sahiptir [ 9 ] (Şekil 1 ve ​ve 2).2). Bu bulgular, metformini insan ömrünü uzatmak için bir ajan olarak değerlendirmek için diyabetik olmayan katılımcılarla insan denemeleri kurma konusunda araştırmacılar ve doktorlar arasında büyük ilgi uyandırdı.

                      Uzun Ömür Çalışmasında Metformin (MILES), 1700 mg/gün metformin almanın bozulmuş glukoz toleransı olan yaşlı kişilerde daha genç gen ekspresyonunu geri getirip getiremeyeceğini belirlemek için 2014 yılında başlatılan 14 insan katılımcı ile çift kör, plasebo kontrollü çapraz geçişli bir klinik çalışmadır ( https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT02432287 ). MILES çalışmasından iskelet kası ve yağ dokusunun gen ekspresyon profilinin yakın zamanda yayınlanması, metforminin yaşlanmayla bağlantılı metabolik ve metabolik olmayan gen ekspresyonunu modüle ettiğine dair ilk doğrudan kanıtı sağladı [ 13]. Metformin ile Yaşlanmayı Hedefleme (TAME) çok daha büyük çift kör, plasebo kontrollü çok merkezli çalışma, yaşlanmayla ilgili herhangi bir morbidite (koroner kalp hastalığı dahil, inme, konjestif kalp yetmezliği, periferik arter hastalığı, kanser, T2D, kognitif bozukluk ve mortalite,şekil 2). Hastalar 6 yıl boyunca günde 1500 mg metformin alacak ve ortalama takip süresi 3.5 yıldan fazla olacaktır [ 16 ]. TAME'den elde edilen sonuçlar, metforminin diyabetik olmayan bireylerde yaşlanma ile ilişkili hastalıkları ve engelliliği azaltıp azaltmadığı sorusuna yaygın olarak beklenen bir cevap sağlayacaktır. Ayrıca, deneme, yaşlanma sürecinin vekilleri olarak hastalık ve biyobelirteçleri kullanarak yaşlanma karşıtı tedavileri araştırma paradigması olarak sahneyi oluşturacaktır [ 90 ].

                      Son derece önemli bir husus, in vitro ve in vivo yaşlanmaya ilişkin klinik öncesi çalışmalarda kullanılan metformin dozlarının, çoğu durumda, insanlarda elde edilebilen dozlarla karşılaştırılamaz olmasıdır. Aşağıda tartışılan moleküler etkileri ortaya çıkarmak için in vitro olarak kullanılan ilacın seviyeleri, insanlarda yapılan klinik çalışmalarda elde edilen maksimum serum metformin seviyelerinden 10-100 kat daha yüksektir ([ 43'te gözden geçirilmiştir).]). İnsanlarda metforminin yaşlanmayla ilgili faydalarının, kültürdeki hücrelerde daha yüksek konsantrasyonlarda etkilenen yolaklar üzerindeki kronik, düşük seviyeli etkiler yoluyla daha düşük dozlarda ortaya çıkması belirgin bir olasılık olmaya devam etmektedir. Bu olasılığı destekleyen erken kanıtlar, metformin ile tedavi edilen bireylerden alınan insan kasında ve yağ dokusunda ortaya çıkan gen ekspresyonu değişiklikleri tarafından ileri sürülmektedir [ 13 ]. Yine de, yaşlanmadaki faydaları en üst düzeye çıkarmak için gereken optimal metformin düzeylerinin ve bu dozda hangi moleküler etkilerin baskın olduğunu belirlemek için daha fazla test yapılması gerekir.

                      İnsanlarda yaşlanmaya ilişkin randomize prospektif çalışma verilerinin olmamasına rağmen, Silikon Vadisi'ndeki birçok kişi daha uzun ve daha sağlıklı yaşama girişimlerinde metformini benimsemiştir ( https://www.cnbc.com/2019/03/23/metformin-for- kanser önleme-uzun ömürlü-popüler-in-silicon-valley.html ). İlacın güvenli ve genellikle iyi tolere edildiği diyabet hastalarındaki verilere dayalı olsa da, sağlıklı bireylerin yaşlanma üzerinde diyabetik deneklerin yaptığı gibi net bir fayda gösterip göstermeyecekleri belirsizdir. Aşağıda, insanlarda sağlıklı yaşlanmayı teşvik etmek için yaygın metformin kullanımıyla ilgili olası sorunları vurguluyoruz.

                      Git: Metforminin Yaygın Kullanımında Belirsizlik

                      Metformin ve B12 Vitamini Eksikliği

                      Kanıtlar, metforminin uzun süreli kullanımının T2D hastalarında B12 vitamini eksikliğine neden olabileceğini göstermektedir [ 11 , 91 , 92 ]. Bu vitamin eksikliğinin altında yatan mekanizma ve klinik sonuçları hala belirsizdir. B12 vitamini eksikliğinin diğer daha şiddetli formlarından farklı olarak [ 93 ], metformin kullanımıyla ilişkili B12 vitamini eksikliği tipik olarak daha az şiddetlidir ve genellikle nöropati veya anemi eşlik etmez [ 11 ]. Bununla birlikte, ilacın daha büyük bir grup insan tarafından yaşam süresinin daha önemli bir süresi boyunca alınması durumunda, metformin kaynaklı B12 eksikliğinin klinik olarak daha önemli olup olmayacağı bilinmemektedir. Metformin ve Artan Laktik Asidoz Riski

                      Metformin, farelerde [ 35 ] ve insanlarda [ 94 ] laktat düzeylerini artırır . Bu genellikle klinik olarak anlamlı olmasa da, anormal böbrek fonksiyonu durumunda vücut metformini ortadan kaldıramaz, bu da ilacın birikmesine ve laktik asidoz riskine yol açar. Genel olarak metformin ile ilişkili laktik asidoz, önemli renal disfonksiyonu olan kişilerde bile [ 95 ] son derece nadirdir , ancak ortaya çıktığında %50 mortalite oranı taşır [ 96 ]. Metformin ile aynı biguanid ailesinden bir üye olan fenformin, 1970'lerde metformine kıyasla 10 kat daha yüksek şiddetli laktik asidoz oranı nedeniyle klinik kullanımdan çekilmiştir [ 97 , 98 ]]. İlaç daha yaygın olarak alınırsa klinik olarak önemli laktik asidoz insidansının artıp artmayacağı bilinmemektedir.

                      Git: Metformini Çevreleyen Belirsizlik ve Hücresel Hedefleri

                      Metformin eylemi için yukarıda tartışılan çoklu hedeflere ek olarak, Stynen ve ark. ayrıca metformin tedavisi ile değiştirilen 745 proteini tanımladı [ 80 ]. Metformin ömür boyu alındığında, bu proteinlerin yararlı veya potansiyel olarak zararlı hedef dışı etkileri temsil edip etmediği konusunda hala belirsizlik var. İlacın insanlarda yaşlanmayı geciktirmek için yaygın olarak kullanılmasından önce, ilacın olası ek hedeflerine güçlü bir şekilde dikkat edilmelidir.

                      Git: İnsanlarda Yaşlanma Karşıtı Tedavi Olarak Metforminin Canlılığı

                      Yaşlanmadaki metforminin etki mekanizmalarını çevreleyen belirsizliğin ötesinde, metforminin potansiyel yan etkilerinde ek belirsizlikler mevcuttur. Tipik olarak, metformin alan bireylerde ishal, mide bulantısı, gaz, hazımsızlık, kusma ve karın rahatsızlığı gibi gastrointestinal (GI) yan etkiler baskındır. Çoğu hastada bu etkiler belirgin değildir veya zamanla kaybolur ve sadece küçük bir azınlık dozu azaltmak veya ilacı tamamen durdurmak zorundadır (insanların <%5'i) [ 99 ]. Genel olarak, metformine gıda ile düşük dozda başlanarak ve kademeli olarak artırılarak etkiler en aza indirilir.

                      İkinci bir önemli endişe alanı, metforminin yaşlanma için nüfus genelinde etkili olup olmayacağıdır. Metformin, T2D tedavisi için birinci basamak tedavi olmasına rağmen, ilacın glisemik etkileri açısından yanıt verenler ve vermeyenler vardır [ 100 ]. Metformin, aşırı kilolu ve bozulmuş glukoz toleransı olan PKOS hastalarında, zayıf vücut habitusuna sahip hastalara kıyasla yumurtlamayı çok daha fazla eski haline getirmede etkilidir [ 101 ]. İnsanlarda metformine verilen farklı tepkilerin altında yatan mekanizmalar büyük ölçüde bilinmemektedir, ancak bazı değişkenlikler metformin taşıyıcı organik katyon taşıyıcısındaki (OCT1) genetik varyasyonlarla açıklanabilir [ 102].]. Yakın zamanda yayınlanmış bir klinik çalışma, metforminin egzersizin kas üzerindeki bazı yararlarını olumsuz etkileyebileceğini öne sürüyor, ancak bu çalışma küçüktü ve sonuçlar bireyler arasında oldukça değişkendi [ 103 ]. Ayrıca, şu anda, diyabeti olmayan bireylerin, T2D olan veya T2D riski taşıyan bireyler olarak metformine yanıt olarak yaşlanma ile ilişkili hastalıklarda uzun ömür ve azalma gösterip göstermeyeceklerini bilmiyoruz. Metformin etkilerinin tam spektrumunu çevreleyen belirsizlik, ilacın yaşlanma için alan herkese fayda sağlayıp sağlamadığı ve negatif pleiotropi olasılığı göz önüne alındığında, metformini insanlarda yaşlanma karşıtı bir ilaç olarak uygulamak için hassas metformin tedavisine ihtiyaç duyulabileceğini öneriyoruz. (şekil 2).

                      Git: Son Sözler ve Geleceğe Bakış

                      Metformin, insan T2D tedavisinde olağanüstü bir güvenlik kaydı ile diyabette 6 yılı aşkın bir süredir kullanılmaktadır. Klinik öncesi modellerde ve insanlarda artan kanıtlar, nörodejenerasyon ve kanser gibi yaşlanmayla ilişkili hastalıkların riskini azaltmada faydalı etkiler olduğunu düşündürmektedir. Metforminin bu özellikleri, insanlarda yaşlanma karşıtı bir terapötik olarak metformin için endikasyonlar geliştirmek için araştırma ve endüstriden muazzam miktarda ilgi çekmiştir. Yüzeyde bu, ilacın güvenliğine ve tolere edilebilirliğine dayanarak haklı görünse de, özellikle yaşlanmada, metforminin etki şekli hakkında hala bilmediğimiz çok şey var. Yaşlanma heterojen bir fenomendir ve aynı popülasyondaki farklı bireyler de metformine farklı tepki verir. Bu nedenle, büyük ölçekli, çok merkezli, randomize, Metforminin yaşlanma karşıtı etkilerini daha fazla aydınlatmak için plasebo kontrollü denemeler gereklidir. Ayrıca, yaşlanmada metformin uygulamak için kişiselleştirilmiş, hassas yaklaşımların gerekli olabileceğini de öneriyoruz. Bunlar, insanlarda sağlık süresi ve yaşam süresi üzerindeki olumlu etkilerle ilişkili olan daha iyi metformin etkileri biyobelirteçlerine sahip olduğumuzda geliştirilebilir. Son olarak, yüz milyonlarca insan metformin alırsa, metformin insan vücudundan değişmeden atıldığından ve çevrede ve yüzey sularında zaten tespit edildiğinden, ekosisteme yönetilmeyen deşarjın sonuçlarını anlamamız gerekecektir. Bunlar, insanlarda sağlık süresi ve yaşam süresi üzerindeki olumlu etkilerle ilişkili olan daha iyi metformin etkileri biyobelirteçlerine sahip olduğumuzda geliştirilebilir. Son olarak, yüz milyonlarca insan metformin alırsa, metformin insan vücudundan değişmeden atıldığından ve çevrede ve yüzey sularında zaten tespit edildiğinden, ekosisteme yönetilmeyen deşarjın sonuçlarını anlamamız gerekecektir. Bunlar, insanlarda sağlık süresi ve yaşam süresi üzerindeki olumlu etkilerle ilişkili olan daha iyi metformin etkileri biyobelirteçlerine sahip olduğumuzda geliştirilebilir. Son olarak, yüz milyonlarca insan metformin alırsa, metformin insan vücudundan değişmeden atıldığından ve çevrede ve yüzey sularında zaten tespit edildiğinden, ekosisteme yönetilmeyen deşarjın sonuçlarını anlamamız gerekecektir.

                      Olağanüstü Sorular

                      • Metforminin, model organizmalarda ve insanda yaşlanma üzerindeki tüm etkiler için tek ve doğrudan bir hedefi var mı? Alternatif olarak, farklı mekanik hedefler aracılığıyla metabolizma ve yaşlanma üzerinde olumlu etkiler gösteriyor mu? Yaşlanmayla mücadelede insanlarda kullanımını hangi hedefler veya yollar destekler?
                      • Metformin, mitokondri ve lizozom gibi organel düzeyde tam olarak nasıl çalışır?
                      • Metformin epigenetik manzarayı nasıl değiştirir ve bu değişiklikler metforminin yaşlanma üzerindeki etkilerinden sorumlu mu? Epigenetik etkiler kalıtsal mıdır?
                      • Metformin neden tüm organizmaların değil bazı organizmaların ömrünü uzatır?
                      • Yaşlanma ve metabolizmada metformin etkisinin insan belirleyicileri nelerdir? Başlıca belirleyiciler genetik mi yoksa çevresel mi (mikrobiyota, diyet)? İnsanlarda yaşlanmada hassas metformin tedavisine ulaşmak için hangi biyobelirteçlerden yararlanılabilir?
                      • Ekosistemdeki metforminin kaderi nedir? Metformin veya türevleri gezegenin geleceğine zararlı mı?
                      Öne Çıkanlar

                      • Yaşam koşullarındaki sürekli iyileştirme ile yaşlanma karşıtı tedavilere ilgi ve yatırım büyük ölçüde artıyor. Antidiyabetik ilaç metformin, tip 2 diyabet tedavisi için birinci basamak tedavi olarak konumu ve model organizmalarda yaşlanma karşıtı özellikleri sergilemesi nedeniyle büyük ilgi görmüştür.
                      • Yaygın kullanımına rağmen, metforminin etki şekli tam olarak anlaşılamamıştır. Yaşlanma karşıtı etkilerine aracılık eden çoklu hedefler ve farklı mekanizmalar önerilmiştir.
                      • Metformin mekanizmalarında ve yan etkilerinde, sağlıklı bireylerde yaşlanmada yaygın kullanımını engelleyebilecek birçok belirsizlik bulunmaktadır.
                      • Metforminin antidiyabetik etkileri üzerine yapılan araştırmalar, metforminin tüm kullanıcıları aynı şekilde etkilemediğini göstermektedir. Bu nedenle, insanlarda yaşlanmaya bağlı hastalıklarla mücadelede metforminin faydasını tam olarak gerçekleştirmek için hassas metformin tedavisine ihtiyaç duyulabilir.

                      Git: Teşekkür

                      Bu çalışma, NIH hibeleri R01AG058256 ve R01DK101522 (AAS'a), Glenn Tıbbi Araştırma Vakfı ve Amerikan Yaşlanma Araştırmaları Federasyonu'ndan (AAS'ye) ödüller, Weissman Ailesi MGH Araştırma Bursu Ödülü (AAS'a) tarafından desteklenmiştir. Westlake İleri Araştırma Enstitüsü / Westlake Üniversitesi'nden (LW'ye) kurumsal fonlar.

                      Git: Dipnotlar


                      Yayıncının Sorumluluk Reddi: Bu, yayına kabul edilmiş, düzenlenmemiş bir makalenin PDF dosyasıdır. Müşterilerimize bir hizmet olarak, el yazmasının bu erken versiyonunu sunuyoruz. Makale, alıntı yapılabilir son haliyle yayınlanmadan önce, kopya düzenleme, dizgi ve ortaya çıkan kanıtın gözden geçirilmesinden geçecektir. Lütfen üretim sürecinde içeriği etkileyebilecek hataların keşfedilebileceğini ve dergi için geçerli tüm yasal uyarıların geçerli olduğunu unutmayın.



                      Git: Referanslar

                      1. Bailey CJ (2017) Metformin: tarihsel bakış . Diabetologia 60 ( 9 ), 1566–1576. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      2. Werner A ve Bell J (1922) Metilguanidin ve ββ-dimetilguanidin'in sırasıyla disiyandiamid ve metilamonyum ve dimetilamonyum klorürlerin etkileşimi ile hazırlanması . Kimya Derneği Dergisi, İşlemler 121 , 1790-1794. [ Google Akademik ]
                      3. Inzucchi SE ve ark. (2015) Tip 2 diyabette hipergliseminin yönetimi, 2015: hasta merkezli bir yaklaşım: Amerikan Diyabet Derneği ve Avrupa Diyabet Araştırmaları Derneği'nin bir pozisyon bildiriminde güncelleme . Diyabet Bakımı 38 ( 1 ), 140–9. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      4. Knowler WC ve ark. (2002) Yaşam tarzı müdahalesi veya metformin ile tip 2 diyabet insidansında azalma . N Engl J Med 346 ( 6 ), 393-403. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      5. Abu Hashim H (2016) PCOS için metformin ile yirmi yıl ovulasyon indüksiyonu; mevcut en iyi kanıt nedir? Reprod Biomed Çevrimiçi 32 ( 1 ), 44–53. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      6. Yerevanian A ve Soukas AA (2019) Metformin: İnsan Obezite ve Kilo Kaybında Mekanizmalar . Curr Obez Temsilcisi . [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      7. Jean S (1957) Du nouveau dans les antidiabetiques. La NN dimetilamin guanil guanid (NNDG) . Maroc Medical 36 , 1295–1296. [ Google Akademik ]
                      8. Bannister CA ve ark. (2014) Tip 2 diyabetli insanlar olmayanlardan daha uzun yaşayabilir mi? Metformin veya sülfonilüre monoterapisi ile başlanan kişilerde ve eşleştirilmiş, diyabetik olmayan kontrollerde mortalitenin karşılaştırılması . Diyabet Obezite Metab 16 ( 11 ), 1165-73. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      9. Campbell JM ve diğerleri. (2017) Metformin, diyabet kontrolü üzerindeki etkisinden bağımsız olarak tüm nedenlere bağlı ölümleri ve yaşlanma hastalıklarını azaltır: Sistematik bir gözden geçirme ve meta-analiz . Yaşlanma Res Rev 40 , 31-44. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      10. Johnson JA ve ark. (2005) Tip 2 diyabetli hastalarda metformin kullanımına bağlı kardiyovasküler morbidite ve mortalitede azalma . Diyabet Med 22 ( 4 ), 497-502. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      11. Aroda VR ve diğerleri. (2016) Diyabet Önleme Programı Sonuçları Çalışmasında Uzun Süreli Metformin Kullanımı ve B12 Vitamini Eksikliği . J Clin Endokrinol Metab 101 ( 4 ), 1754–61. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      12. Castillo-Quan JI ve Blackwell TK (2016) Metformin: Kanser ve Yaşlanmayla Mücadele Etmek İçin Nükleositoplazmik Mesafeyi Kısıtlamak . Hücre 167 ( 7 ), 1670-1671. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      13. Kulkarni AS ve ark. (2018) Metformin, yaşlı yetişkinlerin iskelet kası ve deri altı yağ dokularındaki metabolik ve metabolik olmayan yolları düzenler . Yaşlanma Hücresi 17 ( 2 ). [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      14. Gavrilov LA ve Gavrilova NS (2017) [ Yaşlanma bir hastalık mıdır? Biyodemografların bakış açısı .]. Adv Gerontol 30 ( 6 ), 841-842. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      15. The Lancet Diabetes E (2018) Yaşlanmayı bir hastalık olarak tedavi etmenin kapısını açmak . Lancet Diyabet Endokrinol 6 ( 8 ), 587. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      16. Barzilai N ve diğerleri. (2016) Yaşlanmayı Hedefleyen Bir Araç Olarak Metformin . Hücre Metab 23 ( 6 ), 1060–5. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      17. Roman MG ve ark. (2016) Metformin: Yaşlanma Araştırmalarında Umutlu Bir Vaat . Cold Spring Harb Perspect Med 6 ( 3 ), a025932. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      18. Argun M et al. (2016) Sıçanlarda metforminin doksorubisin kardiyotoksisitesine karşı kardiyoprotektif etkisi . Anatol J Cardiol 16 ( 4 ), 234–41. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      19. Vancura A ve ark. (2018) Antikanser Ajan Olarak Metformin . Trendler Pharmacol Sci 39 ( 10 ), 867-878. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      20. Tissenbaum HA (2015) Yaşlanma araştırması için C. elegans kullanımı . Invertebr Reprod Dev 59 ( sup1 ), 59–63. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      21. Onken B ve Driscoll M (2010) Metformin, C. elegans Healthspan'ı AMPK, LKB1 ve SKN-1 yoluyla uzatmak için diyet kısıtlaması benzeri bir durumu ve oksidatif stres tepkisini indükler . PLoS Bir 5 ( 1 ), e8758. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      22. Cabreiro F ve ark. (2013) Metformin, mikrobiyal folat ve metionin metabolizmasını değiştirerek C. elegans'ta yaşlanmayı geciktirir . Hücre 153 ( 1 ), 228-39. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      23. De Haes W et al. (2014) Metformin, peroksiredoksin PRDX-2 aracılığıyla mitohormez yoluyla ömrü uzatır . Proc Natl Acad Sci USA 111 ( 24 ), E2501–9. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      24. Wu L ve diğerleri. (2016) C. elegans ve Cancer'da Metformin Büyüme İnhibisyonu için Eski, Birleşik Bir Mekanizma . Hücre 167 ( 7 ), 1705-1718 e13. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      25. Chen J ve ark. (2017) Metformin, C. elegans'ın ömrünü lizozomal yoldan uzatır . Elif 6 . [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      26. Anisimov VN ve ark. (2008) Metformin, yaşlanmayı yavaşlatıyor ve dişi SHR farelerinin ömrünü uzatıyor . Hücre Döngüsü 7 ( 17 ), 2769-73. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      27. Anisimov VN ve ark. (2011) Yaşamın erken döneminde başlanırsa, metformin tedavisi dişi SHR farelerinde yaşam süresini uzatır ve tümörleri erteler . Yaşlanma (Albany NY) 3 ( 2 ), 148-57. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      28. Anisimov VN ve ark. (2005) Metformin, HER-2/neu transgenik farelerde meme tümörlerinin yaşlanmasını ve gelişimini yavaşlatır . Boğa Exp Biol Med 139 ( 6 ), 721–3. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      29. Anisimov VN et al. (2010) 129/Sv farelerde metforminin yaşlanma, yaşam süresi ve spontan tümör oluşumu üzerindeki etkisindeki cinsiyet farklılıkları . Yaşlanma (Albany NY) 2 ( 12 ), 945-58. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      30. Martin-Montalvo A ve ark. (2013) Metformin, farelerde sağlık süresini ve yaşam süresini iyileştirir . Nat Commun 4 , 2192. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      31. Gevşek C ve diğerleri. (2012) , varsayılan diyet kısıtlaması mimetik metformin ile AMPK aktivasyonu ömrü uzatmak için yetersiz olarak Drosophila. PLoS One 7 ( 10 ), e47699. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      32. Smith DL Jr. ve ark. (2010) Fischer-344 sıçanlarında metformin takviyesi ve yaşam süresi . J Gerontol A Biol Sci Med Sci 65 ( 5 ), 468-74. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      33. Liochev SI (2015) Yaşlanmanın En Önemli Nedeni Hangisi? Antioksidanlar (Basel) 4 ( 4 ), 793-810. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      34. Wheaton WW ve ark. (2014) Metformin, tümör oluşumunu azaltmak için kanser hücrelerinin mitokondriyal kompleksi I'i inhibe eder . Elife 3 , e02242. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      35. Madiraju AK ve ark. (2014) Metformin, mitokondriyal gliserofosfat dehidrojenazı inhibe ederek glukoneogenezi baskılar . Doğa 510 ( 7506 ), 542–6. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      36. Cuyas E ve ark. (2018) Metformin doğrudan H3K27me3 demetilaz KDM6A/UTX'i hedefler . Yaşlanan Hücre , e12772. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      37. Owen MR ve ark. (2000) Metforminin anti-diyabetik etkilerini mitokondriyal solunum zincirinin kompleks 1 inhibisyonu yoluyla uyguladığına dair kanıtlar . Biochem J 348 Pt 3 , 607–14. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      38. Miller RA ve ark. (2013) Biguanidler, siklik AMP üretimini azaltarak hepatik glukagon sinyalini bastırır . Doğa 494 ( 7436 ), 256-60. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      39. Andrzejewski S et al. (2014) Metformin, hücresel biyoenerjetiği değiştirmek için mitokondri üzerinde doğrudan etki eder . Kanser Metab 2 , 12. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      40. Birsoy K ve ark. (2014) Kanser hücresi duyarlılığının glikoz sınırlamasına ve biguanidlere karşı metabolik belirleyicileri . Doğa 508 ( 7494 ), 108–12. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      41. El-Mir MY ve ark. (2000) Dimetilbiguanid, solunum zinciri kompleksi I üzerinde hedeflenen dolaylı bir etki yoluyla hücre solunumunu inhibe eder . J Biol Chem 275 ( 1 ), 223–8. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      42. Kane DA ve ark. (2010) Metformin, obez sıçanların iskelet kasında solunum kapasitesini etkilemeden mitokondriyal H2O2 emisyonunu seçici olarak azaltır . Serbest Radik Biol Med 49 ( 6 ), 1082–7. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      43. He L ve Wondisford FE (2015) Metformin eylemi: konsantrasyonlar önemlidir . Hücre Metab 21 ( 2 ), 159-162. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      44. Zhou G et al. (2001) Metformin etki mekanizmasında AMP ile aktive olan protein kinazın rolü . J Clin Invest 108 ( 8 ), 1167–74. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      45. Avcı RW ve diğerleri. (2018) Metformin, fruktoz-1-6-bifosfatazın inhibisyonu yoluyla karaciğer glikoz üretimini azaltır . Nat Med 24 ( 9 ), 1395-1406. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      46. Kim DH ve ark. (2002) mTOR, hücre büyüme mekanizmasına sinyal gönderen besine duyarlı bir kompleks oluşturmak için raptor ile etkileşime girer . Hücre 110 ( 2 ), 163-75. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      47. Jewell JL ve ark. (2013) mTOR'un yukarı akışında amino asit sinyali . Nat Rev Mol Cell Biol 14 ( 3 ), 133–9. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      48. Schmelzle T ve Hall MN (2000) TOR, hücre büyümesinin merkezi kontrolörü . Hücre 103 ( 2 ), 253-62. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      49. Kickstein E ve ark. (2010) Biguanid metformin, mTOR/protein fosfataz 2A (PP2A) sinyalleşmesi yoluyla tau fosforilasyonuna etki eder . Proc Natl Acad Sci USA 107 ( 50 ), 21830–5. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      50. Kalender A ve ark. (2010) AMPK'den bağımsız olan metformin, mTORC1'i bez GTPaz'a bağlı bir şekilde inhibe eder . Hücre Metab 11 ( 5 ), 390-401. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      51. Robida-Stubbs S ve ark. (2012) TOR sinyali ve rapamisin, SKN-1/Nrf ve DAF-16/FoxO'yu düzenleyerek uzun ömürlülüğü etkiler . Hücre Metab 15 ( 5 ), 713–24. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      52. Vellai T et al. (2003) Genetik: TOR kinazın C. elegans'ta yaşam süresi üzerindeki etkisi . Doğa 426 ( 6967 ), 620. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      53. Harrison DE ve diğerleri. (2009) Geç beslenen rapamisin, genetik olarak heterojen farelerde yaşam süresini uzatır . Doğa 460 ( 7253 ), 392–5. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      54. Bjedov I et al. (2010) Meyve sineği Drosophila melanogaster'da rapamisinin yaşam süresini uzatma mekanizmaları . Hücre Metab 11 ( 1 ), 35-46. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      55. Damlama DW ve ark. (2012) Rapamisin kaynaklı insülin direncine mTORC2 kaybı aracılık eder ve uzun ömürden bağımsızdır . Bilim 335 ( 6076 ), 1638-43. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      56. Filer D ve ark. (2017) RNA polimeraz III, TORC1'in akış aşağısındaki uzun ömürlülüğü sınırlar . Doğa 552 ( 7684 ), 263-267. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      57. Swindell WR (2017) Rapamisinin Laboratuar Faresinde Yaşam Süresi Üzerindeki Etkilerini Değerlendiren 29 Deneyin Meta Analizi . J Gerontol A Biol Sci Med Sci 72 ( 8 ), 1024–1032. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      58. Larsson O ve ark. (2012) Antidiyabetik ilaç metformin tarafından translatomun belirgin bozulması . Proc Natl Acad Sci USA 109 ( 23 ), 8977-82. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      59. Saucedo LJ ve ark. (2003) Rheb, insülin/TOR sinyal ağının bir bileşeni olarak hücre büyümesini destekler . Nat Celi Biol 5 ( 6 ), 566-71. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      60. Kim E ve diğerleri. (2008) TORC1'in Besin yanıtında Rag GTPazlar tarafından düzenlenmesi . Nat Cell Biol 10 ( 8 ), 935-45. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      61. Sancak Y et al. (2008) Rag GTPazlar raptora bağlanır ve mTORC1'e amino asit sinyallemesine aracılık eder . Bilim 320 ( 5882 ), 1496-501. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      62. Baur JA ve Birnbaum MJ (2014) Metformin ile glukoneogenezin kontrolü: redoks, enerji şarjını etkiler mi? Hücre Metab 20 ( 2 ), 197-9. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      63. Madiraju AK ve ark. (2018) Metformin, in vivo olarak redoks bağımlı bir mekanizma yoluyla glukoneogenezi inhibe eder . Nat Med 24 ( 9 ), 1384-1394. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      64. Alshawi A ve Agius L (2019) Düşük metformin, hepatositlerde daha oksitlenmiş bir mitokondriyal NADH/NAD redoks durumuna neden olur ve redokstan bağımsız bir mekanizma ile glukoneogenezi inhibe eder . J Biol Chem 294 ( 8 ), 2839–2853. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      65. Thakur S ve ark. (2018) Metformin, Oksidatif Fosforilasyon Hızını ve Tiroid Kanserinin İn Vitro ve İn Vivo Büyümesini Kontrol Etmek İçin Mitokondriyal Gliserofosfat Dehidrojenazı Hedefliyor . Clin Cancer Res 24 ( 16 ), 4030-4043. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      66. Foretz M et al. (2010) Metformin, hepatik enerji durumunda bir azalma yoluyla LKB1/AMPK yolundan bağımsız olarak farelerde hepatik glukoneogenezi inhibe eder . J Clin Invest 120 ( 7 ), 2355-69. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      67. Griss T ve ark. (2015) Metformin, Mitokondriyal-Bağımlı Biyosentezi Bastırarak Kanser Hücre Proliferasyonunu Antagonize Ediyor . PLoS Biol 13 ( 12 ), e1002309. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      68. Howell JJ ve ark. (2016) Metformin, AMPK ve TSC Kompleksini İçeren Doza Bağlı Mekanizmalar Yoluyla Hepatik mTORC1 Sinyallemesini Engeller . Hücre Metab . [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      69. Cao J et al. (2014) Düşük metformin konsantrasyonları, AMP ile aktive olan protein kinaz (AMPK) yoluyla hepatositlerde glikoz üretimini baskılar . J Biol Chem 289 ( 30 ), 20435–46. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      70. Liu X ve diğerleri. (2014) AMPK'dan bağımsız AMPK agonistleri tarafından mTOR'un ayrık mekanizmaları ve hücre döngüsü düzenlemesi . Proc Natl Acad Sci USA 111 ( 4 ), E435–44. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      71. Zhang CS ve diğerleri. (2016) Metformin, AMPK'yi Lizozomal Yoldan Etkinleştirir . Hücre Metab 24 ( 4 ), 521-522. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      72. Zhang CS ve diğerleri. (2017) Fruktoz-1,6-bifosfat ve aldolaz, AMPK tarafından glikoz algılamaya aracılık eder . Doğa 548 ( 7665 ), 112-116. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      73. Carmona-Gutierrez D ve ark. (2016) Lizozomların yaşlanma ve uzun ömür üzerindeki önemli etkisi . Yaşlanma Res Rev 32 , 2–12. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      74. Blaby-Haas CE ve Merchant SS (2014) Metal homeostazının aracıları olarak lizozomla ilgili organeller . J Biol Chem 289 ( 41 ), 28129–36. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      75. Quan X ve diğerleri. (2015) Metformin-QCM-D, XPS ve nanobead aglomerasyonunun bakır bağlama özellikleri . Chem Commun (Camb) 51 ( 97 ), 17313–6. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      76. Logie L ve diğerleri. (2012) Metforminin metal bağlama özelliklerine hücresel tepkiler . Diyabet 61 ( 6 ), 1423–33. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      77. Muller S ve ark. (2018) Metformin, mezenkimal kanser hücrelerinin mitokondriyal bakır bağımlılığını ortaya koyuyor . PLoS One 13 ( 11 ), e0206764. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      78. Lanza V ve diğerleri. (2018) Nörodejeneratif Hastalıkların Tedavisi için Bakır(II)-şelatlayıcı İlaçların Yeniden Kullanılması . Curr Med Chem 25 ( 4 ), 525–539. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      79. Lockwood TD (2010) Metforminin hedefleri arasında lizozom: eski bir ilaç için yeni anti-inflamatuar kullanımlar? Uzman Görüşü Hedefler 14 ( 5 ), 467-78. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      80. Stynen B ve ark. (2018) Hücre Biyokimyasal Durumlarındaki Değişiklikler Protein Homomerik Kompleks Dinamiğinde Ortaya Çıktı . Hücre 175 ( 5 ), 1418–1429 e9. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      81. Nascimento AC ve ark. (2016) İlaç-hedef etkileşimi tahmini için çoklu çekirdek öğrenme algoritması . BMC Biyoinformatik 17 , 46. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      82. Cuyas E et al. (2018) Metformin Doğrudan SIRT1-Aktive Edici Bir Bileşiktir: Hesaplamalı Modelleme ve Deneysel Doğrulama . Front Endocrinol (Lozan) 9 , 657. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      83. Bridgeman SC ve ark. (2018) Metforminin epigenetik etkileri: Moleküler mekanizmalardan klinik uygulamalara . Diyabet Obezite Metab 20 ( 7 ), 1553-1562. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      84. El TW ve ark. (2016) Mikrobiyota, Kronik Hastalık ve Bağışıklık Sisteminin Bağlanması . Trendler Endokrinol Metab 27 ( 12 ), 831-843. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      85. Caesar R (2019) Tip 2 Diyabette Bağırsak Mikrobiyotası İçin Farmakolojik ve Farmakolojik Olmayan Tedaviler . Can J Diyabet 43 ( 3 ), 224–231. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      86. Lee H ve ark. (2018) Bağırsak mikrobiyotasının metformin ile modülasyonu, yaşlı obez farelerde metabolik profilleri iyileştirir . Bağırsak Mikropları 9 ( 2 ), 155–165. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      87. Wu H ve diğerleri. (2017) Metformin, daha önce tedavi görmemiş tip 2 diyabetli bireylerin bağırsak mikrobiyomunu değiştirerek ilacın terapötik etkilerine katkıda bulunur . Nat Med 23 ( 7 ), 850-858. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      88. Pyra KA ve ark. (2012) Prebiyotik lif, obez sıçanlarda metformin ile birlikte kullanıldığında hepatik asetil CoA karboksilaz fosforilasyonunu arttırır ve glukoza bağlı insülinotropik polipeptit salgılanmasını daha etkili bir şekilde bastırır . J Nutr 142 ( 2 ), 213–20. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      89. Forslund K ve ark. (2015) İnsan bağırsağı mikrobiyotasında tip 2 diyabet ve metformin tedavisi imzalarının çözülmesi . Doğa 528 ( 7581 ), 262-266. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      90. Adalet JN ve diğerleri. (2018) Gerobilim rehberli klinik araştırmalar için kan bazlı biyobelirteçlerin seçimi için bir çerçeve: TAME Biyobelirteçler Çalışma Grubundan rapor . Geroscience 40 ( 5–6 ), 419–436. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      91. de Jager J et al. (2010) Tip 2 diyabetli ve vitamin B-12 eksikliği riski olan hastalarda metformin ile uzun süreli tedavi: randomize plasebo kontrollü çalışma . BMJ 340 , c2181. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      92. Yeniden Başlatıcı L ve diğerleri. (2012) Biyokimyasal B(1)(2) eksikliği ile metformin tedavisi ve vitamin B(1)(2) takviyeleri arasındaki ilişki: Ulusal Sağlık ve Beslenme İnceleme Anketi, 1999–2006 . Diyabet Bakımı 35 ( 2 ), 327-33. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      93. Langan RC ve Goodbred AJ (2017) Vitamin B12 Eksikliği: Tanıma ve Yönetim . Am Fam Physician 96 ( 6 ), 384-389. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      94. Huang W et al. (2017) Kronik Metformin Kullanımı ile Laktat Düzeyleri: Bir Anlatı İncelemesi . Clin Drug Investig 37 ( 11 ), 991-1007. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      95. Bakris GL ve Molitch ME (2016) Kronik Böbrek Hastalığında Metformin Kullanımında Kısıtlamalar Gevşetilmeli mi? Evet, Rahatlamalılar! Yaygara nedir? Diyabet Bakımı 39 ( 7 ), 1287–91. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      96. Kalantar-Zadeh K ve Kovesdy CP (2016) Kronik Böbrek Hastalığında Metformin Kullanımında Kısıtlamalar Gevşetilmeli mi? Hayır, Bir Daha Asla Güvenlikten Ödün Vermemeliyiz! Diyabet Bakımı 39 ( 7 ), 1281–6. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      97. Silvestre J et al. (2007) Metformin kaynaklı laktik asidoz: bir vaka serisi . J Med Case Rep 1 , 126. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      98. Gershkovich B ve ark. (2018) Benzersiz Bir Metformin İlişkili Laktik Asidoz Olgusu . Case Rep Nephrol 2018 , 4696182. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      99. McCreight LJ ve ark. (2018) Gastrointestinal intoleransı olan hastalarda metforminin farmakokinetiği . Diyabet Obezite Metab 20 ( 7 ), 1593-1601. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      100. Florez JC (2017) Metforminin farmakogenetiği . Diabetologia 60 ( 9 ), 1648-1655. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      101. McCartney CR ve Marshall JC (2016) KLİNİK UYGULAMA. Polikistik Over Sendromu . N Engl J Med 375 ( 1 ), 54-64. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      102. Shu Y et al. (2007) Organik katyon taşıyıcı 1'deki (OCT1) genetik varyasyonun metformin etkisi üzerindeki etkisi . J Clin Invest 117 ( 5 ), 1422–31. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
                      103. Konopka AR ve ark. (2019) Metformin, yaşlı erişkinlerde aerobik egzersiz eğitimine mitokondriyal adaptasyonları engeller . Yaşlanma Hücresi 18 ( 1 ), e12880. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]

                      Yorum yap


                      • #12
                        Metformin; tarihinin ve geleceğinin gözden geçirilmesi: leylaktan uzun ömür

                        GİRİŞ

                        Metformin, 17. yüzyıldan kalma bitki rehberlerinde görülen ve şu anda diyabet olarak bildiğimiz hastalığın semptomlarını tedavi etmeye uygun özelliklere sahip olduğu açıklanan Fransız leylakından elde edilen eski bir bitkisel ilaçtır.1 Metformin (dimetil biguanid) spesifik bileşiği ilk kez 1922'de sentezlendi. Ancak, yaklaşık aynı zamanlarda sentetik insülin üretimiyle kullanımı gölgede kaldı.2 1950'lerde Fransız bilim adamı Jean Sterne, metforminin özellikleri hakkında yayın yaptı ve bileşiğe glikoz yiyici anlamına gelen Glucophage adını verdi. O zamandan beri, diyabet tedavisi için kullanılmıştır. Metformin, hafif yan etki profili, satın alınabilirliği, uygulama kolaylığı ve vücut ağırlığı üzerindeki olumlu etkileri nedeniyle beğeni bulmuştur. Metformin, günde bir kez dozlamaya izin veren uzatılmış salımlı preparatlara sahip oral bir ilaçtır. Birincil endişe, belirli hasta popülasyonlarında laktik asidoz riskidir, ancak bunun 9:100 000 hasta yılı oranında meydana geldiği tahmin edilmektedir.3,4 Metformin, 1994 yılında Amerika Birleşik Devletleri'nde kullanım için onaylanmıştır. Birleşik Krallık Prospektif Diyabet Çalışması'nda (UKPDS) gösterilen tip 2 diyabette morbidite ve mortalitede, metformin, Amerikan Diyabet Derneği (ADA) ve Avrupa Araştırmaları Derneği tarafından tip 2 diyabet için birinci basamak oral tedavi olarak önerilmiştir. 2009'dan beri Diyabet (EASD).5,6 Amerika Birleşik Devletleri'nde metformin için yıllık 50 milyona yakın reçete olduğu tahmin edilmektedir.

                        HAREKET MEKANİZMASI
                        Metformin ile uzun klinik deneyime ve bu alandaki aktif araştırmalara rağmen, kesin etki mekanizmaları belirsizliğini koruyor. İçinde Aslında, bu konuda 100 indeksli yayın var. 2008'den bu yana yıl. Metformin diğerlerine göre yüksek dozlarda verilir. İlaçlar, terapötik bir etki elde etmek için. tedavi edici Çoğu hasta için doz günde 2 gram aralığındadır, bu da etkinin, belirli bir protein hedefiyle etkileşimin sonucu olmadığı. Metformin, taşıyıcıların hücrelere girmesini ve metabolize edilmeden atıldığı böbrek içine alınır. Bu taşıyıcılardaki polimorfizmler, Bazı hastalarda terapötik metformin etkisi. Büyük kohort çalışmaları ayrıca akış aşağı sinyal yollarında polimorfizmleri de belirtmişlerdir. metformin etkisinin diğer aracıları gibi.8,9 Metformin hepatik dolaşımda yoğunlaşır. Son çalışmalar metforminin gastrointestinal mukoza üzerinde doğrudan bir etkisi olabileceğini ve insanlarda jejeunal konsantrasyonların plazmada tespit edilenin 300 katına kadar çıkabilir.2 Gerçekten de, gastrointestinal yan etkiler yaygındır ancak aynı zamanda terapötik etkinliğin bir göstergesi olabilir. etki mekanizması ile ilgili pek çok çalışma metformin, ilacın konsantrasyonları ile gerçekleştirilmiştir. Şu anda supraterapötik olduğu düşünülen in vitro kültür. Bununla birlikte, hücrelerin maruz kaldığı konsantrasyon dokuya bağlıdır. karaciğer ve gastrointestinal sistem çok daha yüksek seviyelerde uyuşturucu

                        KARACİĞER
                        Metformin kullanılan kültürlenmiş hepatositlerin etki mekanizmalarına ilişkin erken çalışmalar. Bu çalışmalardan metforminin, mitokondriyal solunum zincirinin 1 kompleksi üzerinde spesifik ancak hafif bir inhibitör etkiye sahip olduğu gösterilmiştir.10 Bunun hücresel enerji durumunu, AMP ile aktive olan protein kinazı (AMPK) tetikleyen, düşük seviyelerde aktive olan bir besin sensörü olduğu düşünülmektedir. enerji dengesi. Bununla birlikte, metforminin bazı eylemlerinin AMPK'dan bağımsız olduğu bulunmuştur.11 Metformin tedavisinin ayrıca dolaşımdaki glikoz ve insülin düzeylerini düşürmesinden kaynaklanan faydalı dolaylı etkileri de vardır. Metforminin, izole hepatositlerde hepatik glukoz üretimini azaltarak kan glukozunu düşürmede baskın etkisi olduğu gösterilmiştir. Daha sonraki insan çalışmaları, metformin alan hastalarda açlık plazma glukozunda ve glukoneogenezde bir azalma olduğunu göstermiştir.12 Tip 2 diyabetli hastalarda hepatik glukoz çıkışı başlangıçta artmış, daha sonra metformin kullanıcılarında %75 azalmıştır.13 Son araştırmalar metforminin azaldığını bulmuştur. hepatik glukoneogenez, glukagon sinyal yolunun antagonizması yoluyla ve ayrıca mitokondride glukoneojenik enzimlerin inhibisyonu yoluyla.14,15 Bununla birlikte, etkiler yalnızca nispeten yüksek ilaç dozlarında görülebilir. Tip 2 diyabetli hastalarda metformin tedavisinin dolaşımdaki glukagon seviyeleri üzerindeki etkisi hala tartışma konusudur. Bağırsaktan gelen inkretin hormonları da glikozda önemli bir rol oynar. homeostaz. Metforminin postprandiyal değeri arttırdığı gösterilmiştir. glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) seviyeleri. Metformin ayrıca GLP-1 reseptör ekspresyonunu arttırdığı gösterilmiştir.22 artan GLP-1 yarı ömrü, indirgeyici enzim dipeptidil peptidaz 4'ün (DPP-4) aktivitesinde hafif bir azalma yoluyla meydana gelir; ancak bu hafif etkinin dolaşımdaki genel aktif GLP-1 seviyelerine büyük bir katkı yapması muhtemel değildir.23 Son olarak, metformin tedavisi bağırsak Escherichia türlerinde bir artış ile ilişkilidir ve E.coli GLP-1 seviyeleri ile doğrudan bir ilişkisi olduğu gösterilmiştir.22 Özel mekanizma hakkında keşfedilecek çok şey var. metformin eylemi. Bu moleküler mekanizmaları anlamak daha sonra elde etmek için daha spesifik bileşiklerin tasarımına yol açabilir hedef dışı etkilerin olasılığını azaltırken metabolik etkiler. Bu makalede tartışılan metforminin etki alanlarının bir özeti inceleme Şekil 1'de görünmektedir.

                        PERİFERİK İNSÜLİNE HASSAS DOKULAR
                        İlk hayvan deneyleri, metformin ile doz verildikten sonra kas ve karaciğer glukoz alımının arttığını göstermiştir.16 İnsan çalışmalarında, hiperinsülinemik öglisemik klemplerde kronik metformin tedavisinin periferik glukoz alımını arttırdığı gösterilmiştir.17 İn vitro kemirgen çalışmalarında arttığı bulunmuştur. insüline bağımlı glukozun hücre içine taşınmasının yanı sıra insülin reseptör sayısı ve insülin reseptör aktivitesi.16,18,19 Kasta bu eylemlerin yine sadece yüksek metformin dozlarında meydana geldiği düşünülmektedir.

                        Gastrointestinal Sistem
                        Metforminin bağırsak üzerindeki etkisi de araştırılmaya başlandı. Daha fazla ayrıntı, çünkü burası önemli bir ilaç konsantrasyonu bölgesidir. metformin bağırsak glikoz alımını azaltmada rol oynadığı düşünülmektedir.20 ek olarak, metforminin üzerinde bir etkisi olduğu gösterilmiştir. katkıda bulunabilecek bağırsak mikrobiyomunun bileşimi ağırlık düşürme etkisi. Forslund ve arkadaşları tarafından yakın zamanda yapılan bir insan çalışmasında, hiperglisemiden bağımsız metforminin spesifik etkisi değerlendirildi. Bu çalışmada 3 kohorttan hastaların mikrobiyomu incelenmiştir (toplam n = 784) ve metformine özgü etki ile orantılı olarak Escherichia türlerinde bir artış dahil kan metformin düzeyi.21 Ayrıca, metformin ile tedavi edilen tip 2 diyabetli hastalarda mikrobiyal topluluk analizi daha fazla tip 2 diyabet grubundan çok kontrol grubuna benziyordu, muhtemelen tiple ilişkili disbiyozdan kurtulmayı gösterir 2 diyabet

                        PEDİATRİKTE KLİNİK KULLANIMLAR
                        2 tip diyabet

                        Metformin, tip 2 diyabet tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır. insülin seviyelerini düşürme ve glisemik kontrolü iyileştirme yeteneği. Metforminin hemoglobin A1c değerlerini %1,3 oranında azalttığı gösterilmiştir. %2 ve tedavi öncesi kan şekeri düzeyleri daha yüksek olan hastalarda azalma derecesi daha yüksektir.19 Adolesanlarda yapılan küçük bir denemede, bu düşüş %0.7 idi.24 UKPDS'de metformin grubu kardiyovasküler morbidite ve mortaliteyi iyileştirdi. ek olarak metformin grubu, aşağıdakilerden bağımsız olarak daha iyi genel sağlık sonuçlarına sahipti A1c'nin düşme derecesi, ek faydalı etkiler düşündürür metformin içerir. Bu sonuçlar, metforminin hem yetişkin hem de pediatrik tip 2 diyabette birincil ajan. Açısından Tip 2 diyabet riski altındaki hastalar, Diyabet Önleme Programı (DPP), yaşam tarzı müdahalesinin aynı veya daha etkili olduğunu ortaya koydu. tip 2 diyabeti önlemek için metformin kullanmaktan daha iyidir.25,26 Metformin ancak tip 2 diyabete ilerlemeyi azaltır. Metformin FDA'dır 10 yaşından büyük hastalarda kullanım için onaylanmıştır ve 17.27 yaşın üzerindeki hastalarda uzatılmış salım hazırlığı


                        Tip 1 diyabet
                        Tip 1 diyabette diyabetik kontrolü iyileştirmek ve aynı zamanda kilo alımını yönetmek için metformin kullanımına son zamanlarda ilgi artmıştır. kilolu gençler Bir pilot çalışmada tip 1 diyabette metformin kullanımı insülin dozunda bir azalmaya ve BMI ve belde iyileşmelere yol açtı kadın katılımcılarda çevre.28 Bu, Libman ve ark. tarafından yürütülen daha büyük randomize klinik araştırmaya yol açtı. Her ne kadar bu çalışmada metforminin insülin dozlarını azaltmada bir etkisi olduğu ortaya çıktı ve 26 haftada kilo alımı, metformin alan adolesanların HbA1c'si önemli ölçüde değişmedi. Yazarlar şu sonuca varmışlardır: gençlerde de olduğu için metfomrin eklenmesi yararlı değildi. gastrointestinal sıkıntı şikayetlerinde artış.29 Metformin diyabeti iyileştirmek için klinik öncesi çalışmalarda bir miktar potansiyel gösterdi nefropati, ileri glikasyon son ürünlerini (AGE) azaltır.



                        ŞEKİL 1 Her organ sistemi üzerindeki klinik etki ile birlikte metforminin ana etki bölgelerinin bir özeti (altı çizili).

                        Bazı diyabetik komplikasyonlara aracılık eder ve oksidatif stresi azaltır. endotel hücreleri. Ek olarak, insan kliniklerinde gösterilmiştir. ne olursa olsun kalp yetmezliği olan hastalarda sonuçları iyileştirmek için çalışmalar Hemoglobin A1c'yi düşürmenin etkisi.30 Son olarak, bazı faydalar göstermiştir. Tip 1 diyabetli kadınlarda androjen düzeylerini düşürmede ve hiperandrojenizm.31 Bu nedenlerle metformin, tip 1 diyabette potansiyel bir tedavi olmaya devam etmektedir ve daha uzun süreli çalışmalar veya belirli hasta popülasyonları.

                        Obezite
                        Metformin, potansiyel kilo verme özellikleri için araştırılmıştır ve hafif bir kilo kaybına yol açtığı bir meta-analizde gösterilmiştir. 1.1 kg.32 Aşırı kilolu ve kilolu denemelerin ayrı bir meta-analizinde obez ergenler, metformin ve yaşam tarzı değişikliklerinin bir kombinasyonu oruç tutmanın yanı sıra vücut kitle indeksini (BMI) 1,42 azalttı insülin ve homeostatik model değerlendirmesi (HOMA).33 Dahil edilen çalışmalar, eski bir etkiyi saptamak amacıyla tedaviden sonra 2 yıl boyunca katılımcıları izledi ve kilo üzerindeki olumlu etkiler 24 hafta sonra azaldı.34 Gerçekten de DPP'den sonra 10 yıl sonrasını gösteren daha küçük bir çalışma vardı. çalışma sonucu. Bu çalışmada, metformin grubu devam etti başlangıçtaki çalışma başlangıcından itibaren ağırlıkta iyileşme; ama, bu etki, randomizasyonda 45 yaş ve üzeri katılımcılar tarafından yönlendiriliyor gibi görünmektedir.35 Metforminin de hafif derecede faydalı olduğu gösterilmiştir. ilaçları içeren rejimlere eklendiğinde kilo vermede antipsikotik ilaçlar gibi kilo alımına neden olan bir antipsikotik ile birlikte metforminin dahil edilmesi ayrıca ek antipsikotik tedavi ile artan ve menstrüel düzensizlikler ve galaktore gibi yan etkilere neden olan prolaktin düzeylerini düşürdüğü için fayda sağlar.37 Tip 2 diyabetli çocuklar üzerinde yapılan çalışmalarda metformin genellikle yaşam tarzı müdahalesi ile kombinasyon halinde azaldı 2,7 kg'a kadar ağırlık.24 Ek olarak, metformin olanlarda sol ventrikül sistolik fonksiyonunu iyileştirmek için egzersiz insülin direnci.38 Metforminin ayrıca dolaşımdaki trigliserit seviyelerinde ve LDL'de hafif bir düşüşle ilişkili olduğu gösterilebilir. kolesterol seviyeleri. Ancak adolesanlarda ve gençlerde tip 2 diyabetin tedavi seçeneklerinde (BUGÜN) bu etkiler gözlenmemiştir. yalnız metformin grubunda görülür.39 Ayrıca, metforminin çocuklarda doğrusal büyüme üzerindeki etkisini inceleyen yeni bir yayın da vardı. Bu bir meta-analizdi. Toplamda 500'den fazla katılımcıya sahip çocuklarda 10 çalışma. Onlar Metforminin boyda küçük bir artışla ilişkili olduğunu buldu yüksek doz metformin verilen alt grupta 1 cm mertebesinde tedavi.40 Bu etkinin büyük ölçüde tek bir çalışma tarafından yönlendirildiği görülüyor. düşük doğum ağırlıklı ve erken yaşta olan kızlarda metformin kullanımı Ergenlik çağının başlangıcı. Bu gruptaki tedavi ortalama olarak 9 yaş. Çocuklarda metformin kullanımına ilişkin gelecekteki çalışmalar şunları içermelidir: Bu potansiyeli daha iyi anlamak için ayrıntılı yükseklik ölçümleri etki. Karaciğer: • Glukoneogenezi azaltır • Glukagon sinyalini antagonize eder • İnhibit Kompleksi 1 mitokondriyal solunum zinciri • Açlık plazma glukozunu iyileştirir Kas: • Glikoz alımını artırır • Glikoz taşıyıcılarını artırır • İnsülin reseptörünü artırır sayı ve aktivite • İnüslin hassasiyetini artırır Yağ: • Enflamasyonu azaltır ve yağ dokusu • Beyazda fibrozu azaltır yağ dokusu • İnüslin hassasiyetini artırır yumurtalık: • Teka hücresini azaltır üretimi androstenedion • Androjen üretimini azaltır granülozadaki enzim aktivitesi hücreler • Yumurtlamayı eski haline getirebilir PCOS'lu kadınlar GI yolu: • Bağırsak glikoz alımını azaltır • Artan müsin üretimi • Mikrobiyomu değiştirir • GLP-1 salgısını artırır • Postprandiyal kan şekerini iyileştirir ŞEKİL 1 Her organ sistemi üzerindeki klinik etki ile birlikte metforminin ana etki bölgelerinin bir özeti (altı çizili). 12 THOMAS VE GREGG Son olarak, metformin olup olmadığını belirlemek için küçük bir çalışma yapıldı. küçük doğan ergenlik öncesi çocuklarda yağlanmayı önleyebilir gebelik yaşı için ve hızlı büyüme yakaladı. Bu çocuk grubu tipik olarak yetişkinlikte metabolik hastalıklar açısından yüksek risk altındadır.41 Bu çalışmada metformin düşük dozda (425 mg) (günlük) 24 ay boyunca MRI ile ölçülen karın yağı, HOMA-IR ile ölçülen trigliseritler ve insülin direnci düzeldi.

                        Polikistik over sendromu
                        Metformin ayrıca polikistik over sendromunun tedavisinde de kullanılmaktadır. (PCOS). Teka hücresi androstenedion üretiminde bir azalmaya yol açan yumurtalık üzerinde doğrudan bir etkiye sahip olduğu gösterilmiştir. Ayrıca FSH ile uyarılan androjen üreten enzim aktivitesini azaltır. granüloza hücreleri (3betaHSD, StAR, CYP11a1, ve aromataz). Notun, erken pubarş/adrenarş ve nihayetinde PKOS genellikle aynı hastada teşhis edilir, ancak bu varlıkların olup olmadığı hala belirsizdir. ortak bir patofizyolojiyi paylaşır. olan çocuklar üzerinde yapılan küçük bir çalışmada erken pubarş, metformin tedavisi hastalığın başlamasını geciktirdi 0.4 yıl ile ergenlik ve 4 yıllık tedaviden sonra çalışma, kontrol deneklerinden 5,5 kg daha az yağ kazanmıştı.43,44 androjen seviyelerinde, insülin direncinde ve lipidler ve bu etkiler tedavi kesildikten 1 yıl sonra devam etti.45 Böylece metforminin bir önleyici olarak potansiyeli PKOS riski taşıyan kızlarda etken olabilir.

                        Alkolden bağımsız karaciğer yağlanması
                        Metforminin hepatositte lipid kullanımı üzerinde bir etkisi vardır ve bu AMPK'ye bağlı bir mekanizma yoluyla olduğu gösterilmiştir.20 Bu nedenle metformin, alkolsüz yağlı karaciğerde kullanım için araştırılmaktadır. Çocuklarda hastalık (NAFLD). 1 çalışmada, yağlı karaciğer hastalığının iyileştirilmesinde yaşam tarzına karşı metforminin hiçbir yararı yoktu. Ancak, karaciğerde iltihaplanma derecesinde bir azalma oldu metformin tedavisi ile biyopsi.46 Başka bir çalışmada NAFLD'de metformin ve plaseboda iyileşme, ancak sonuçlandırdılar olmadığı göz önüne alındığında, dozun çok düşük olabileceği pilotta görülen insülin duyarlılığındaki değişiklikler çalışma.46 Sonraki bir çalışma, metformin ile E vitamini takviyesini inceledi ve metforminin karaciğer hastalığını iyileştirebileceğini ancak uzun süreli alındığında E vitamini tedavisinden daha düşük olduğunu. büyük etki 2. ayda meydana geldi ve şu anda önemli değildi 4 ay.47 Şu anda, çocuklarda NAYKH tedavisi için metformin önerilmemektedir. Alanın uzmanlarına göre, daha fazla biyopsi örneklerini içeren çalışmaların yapılması gerekmektedir. Karaciğer histolojisini içeren çalışmaların erişkin metaanalizlerinde de metformin ile görülen iyileşme.

                        GELİŞEN KULLANIMLAR
                        Metformini önleyici tedbir, tedavi veya tedavi olarak kullanmaya ilgi kanser için adjuvan ilaç ortaya çıktı. Bir çalışmada bulundu ki bunlarda diabetes mellitus ve gastrointestinal kanserler, metformin ile birleştiğinde bir statin ile üst mide-bağırsak kanserlerinde faydalı olduğu ortaya çıktı, ancak alt gastrointestinal kanserleri olanlar için değil.48 ilerlemiş pankreas kanseri olanlarda bir etkisi görünmüyor, bu da yazarların doza bağımlı olabileceği konusunda spekülasyon yapmalarına neden oldu. ileri kanserleri olanlarda künt olabilen yanıt.49 diyabetli hastalarda kanser riskinin artması açısından metforminin bu riski azaltması olasıdır. Ancak öyle değil kanseri olan hastalarda hayatta kalma süresini iyileştirdiği görülmektedir. Gerçekten de bazı araştırmacılar, metforminin bir kanser olarak etkinliğini düşünüyor. tedavi, değiştirilmiş moleküler yolaklara bağlıdır. tümör hücreleri.50 Ek olarak, uygulama dozları veya yolları diyabet tedavisi için kullanılan kanser kemoterapisi için uygun olmayabilir. Metformin ayrıca dolaşımdaki insülin ve glikozu azaltır. seviyeleri ve bu etkiler kanserin önlenmesinde faydalı olabilir. her ikisi de mitojenik faktörlerdir. Metformin ayrıca aktivasyonunda rol oynar. DNA hasarı onarım yolları, sonuçta koruma sağlayabilir. hücrelerin malign transformasyonu.

                        ÇOCUKLAR ÜZERİNDE ETKİSİ OLAN DİĞER ENDİKASYONLAR
                        Yukarıda açıklanan pediatrik kullanımların yanı sıra, bebekler ayrıca PKOS, önceden var olan tip 2 diyabet veya gestasyonel diyabet gibi endikasyonlar için hamilelik sırasında maternal metformin kullanımı yoluyla metformine maruz kalabilirler. PCOS'ta tedavi penceresi perikonsepsiyonel olarak başlarken, gestasyonel diyabette tedavi genellikle ikinci trimesterde başlar. Hamilelikte metformin kullanımı çalışmaları 1970'lerde başladı. Amerika Birleşik Devletleri'nde hamilelikte kullanımı etiket dışı kalırken, metformin hamilelik sırasında dünya çapında daha rutin olarak kullanılmaktadır. Gestasyonel diyabet için metformin kullanan çalışmaların bir meta-analizi, makrozomi, bebek hipoglisemisi, gebeliğin neden olduğu hipertansiyon ve annede kilo alımında bir iyileşme olduğunu göstermiştir.51 Artık obez diyabetik olmayan hamile kadınlarda ve ayrıca gestasyonel diyabet sonrası tip 2 diyabet gelişimini önlemek için doğum sonrası dönem. Klinik çalışmalar, ilacın kesilmesinden sonra hastalarda kalan eski bir etkinin bazı kanıtlarını sağladığından, metforminin potansiyel olarak kalıcı epigenetik değişikliklere neden olabileceği mantıklıdır. Gerçekten de, mikroRNA işleme makinesinin önemli bir bileşeni olan dicer'ın aktivitesini modüle ettiği gösterilmiştir.52 Gebelikte metformin ile tedavi edilen kadınların yavruları üzerinde daha fazla araştırma yapılması gerekmektedir. Gestasyonel diyabet nedeniyle metformin ile tedavi edilen annelerden doğan bebeklerin bir takip çalışması 2 yaşında sonuçları yayınladı. Bu, kaliperler ile subskapular deri kıvrım kalınlığında bir artış gösterdi, ancak çift enerjili x-ışını absorpsiyometrisi (DXA) ile vücut kompozisyonunda herhangi bir değişiklik göstermedi. çocukların daha küçük bir alt kümesi.53 Devam eden çalışma, yakında puberte öncesi yavrularla ilgili sonuçları yayınlayacaktır. Pediyatrik popülasyonlarda, neonatal hipoksemik iskemik beyin hasarından sonra bir müdahale olarak metforminin olasılığını değerlendiren klinik öncesi çalışmalar vardır. Bu modelde nöral öncü hücrelerin sayısını arttırdığı gösterilmiştir.54 Duchenne musküler distrofisi olan çocuklarda metforminin başka bir ajanla kombinasyon halinde olası kullanımını değerlendiren bir klinik çalışma da devam etmektedir.55 Mevcut onaylanmış kullanımların ve potansiyelin bir özeti metformin için gelecekteki uygulamalar Tablo 1'de görülmektedir.

                        YAN ETKİLER VE KONTRENDİKASYONLARI
                        Metformin kullanımı sırasında izleme açısından, B12 eksikliğinin gelişmesiyle ilgili bir endişe olmuştur. Bu, ilacın bağırsaktaki etki bölgesi ile tutarlı olabilir. düşük dereceli malabsorpsiyon. Ancak, DPP'de düşük B12 iken düzeyleri saptandı, anemi saptanmadı. İzleme ayrıca karaciğer fonksiyonundaki değişiklikler için aşağıdakileri içerir. Metforminin pediyatrik çalışmalarında karaciğer fonksiyon testlerinde herhangi bir değişiklik bildirilmemiştir.24 Diğer endişeler, metformin kullanımı için kontrendikasyonları çevreler. Kullanım için kontrendikasyonlar böbrek yetmezliği, ameliyat, kontrast madde kullanımı, karaciğer fonksiyon bozukluğu, konjestif kalp yetmezliği, alkolizm, metabolik asidoz, dehidratasyon ve hipoksemi.5 Daha fazla Ancak son zamanlarda, metformin kalbi iyileştirmede umut vaat ediyor başarısızlık ve NAFLD. Ayrıca böbrek yetmezliği kontrendikasyonu Metformin ile nedensel bir bağlantısı olduğu kanıtlanmayan çok nadir laktik asidoz oluşumu göz önüne alındığında, tartışılmış ve gevşetilmiştir. bir Cochrane veri tabanı incelemesi.5,56 Yakın tarihli bir vaka serisi yayınlandı metformin kullanımı ile erken başlangıçlı akciğer kanseri arasında bir bağlantı olduğunu düşündürmektedir.57 uzun yıllar süren tedaviden sonra daha önce bildirilmemiştir Bu ilaçla deneyim.

                        GELECEK PERSPEKTİFLERİ
                        Metformin, tip 2 diyabette birinci basamak tedavi olarak kabul edilir, ancak Yeterli glisemik kontrol sağlanamadığında kombinasyon tedavisi tavsiye edilir. Birçok ilaç üreticisinin tip 2 diyabette kullanım için salınan kombinasyon ajanları. Ek olarak insüline başlarken, daha büyük bireylerde kullanılabilecek başka bir oral ajan ile metformin içeren 14 kombinasyon hapı vardır. 18 yaşından büyük. Genellikle bu kombinasyon ajanları, tip 2 diyabeti tedavi etmek için bağımsız olarak da kullanılabilen diğer ilaçları kullanır. Glyburide (sülfonilüre), Canagliflozin (sodyum-glukoz kotransporter 2 (SGLT2) inhibitörü) ve Alogliptin (dipeptidil peptidaz4 (DPP-4) inhibitörü) dahil.58 Bugüne kadar kullanıma ilişkin yayınlanmış bir çalışma yoktur.

                        Metformini, mevcut yararlı etkileri artırmak veya kanser tedavisinde etkinliği artırmak için farklı mukozal lokasyonlarda biriktirmek için daha yeni müstahzarlar da tasarlanmaktadır. daha yüksek bir doz vermek, ancak tipik olarak neden olan yan etkilerden kaçınmak durdurulması.59 Metformin verilmesi için bir hazırlık yapılır. distal ince bağırsak, bunun ana olabileceği düşüncesi olduğu için ilacın etkisine aracılık eden site. Bu tür yerelleştirilmiş teslimat teorik olarak diğer sistemik eylem alanlarından kaçınacaktır. Ek olarak, Geliştirilmekte olan mukozal yüzeylerle doğrudan temasa izin veren diğer dozlama stratejileri, yakın zamanda yapılan bir ameliyattan sonra doğrudan mesane lavajı içerir çalışma, klinik öncesi bir mesane kanseri modelinde etkinlik gösterdi.60 PCOS'u tedavi etmek için vajinal preparat kullanan bir klinik çalışma da vardır. tolere edilebilirliği artırmak için boyut etkilerini en aza indirirken. bir son yayın ayrıca, yeni bir metformin polimeri duyurdu. kemoterapi için metformin artı bir siRNA türü verin. etki mekanizmalarını anlamamız için geliştirmek için metformin, konsantrasyonları anlamalıyız belirli hedef dokularda elde edilir ve daha sonra bunları kullandığınızdan emin olun Gelecekteki mekanik çalışmalarda fizyolojik olarak ilgili konsantrasyonlar. Ek olarak, birçok çalışma ayrıca akut maruz kalma zaman çizelgesi kullanır, Bu, ilacın kronik klinik kullanımıyla ilgili olmayabilir. Metformin çalışmaları için bir başka karmaşık konu, etki, metabolik ve besin durumuna bağlı olarak farklılık gösteriyor gibi görünüyor alıcının. Deneysel sistemlerde bir hiperglisemi durumlarında ve yüksek ayarda gelişmiş etki yağlı diyet. Klinik çalışmalarda metforminin aşağıdakiler üzerinde yararlı etkileri olabilir: sadece diyabetik hastalarda kardiyovasküler mortalite.20 DPP'de daha genç, daha kilolu ve bir Gestasyonel diyabet öyküsü, bu bireyler daha iyi tedavi gördü etkinlik.

                        Şu anda ölçülen metformin düzeylerinin kullanımı genellikle vakaların toksisiteyi temsil edip etmediğini belirlemekle sınırlıdır. Metformin etkisi için terapötik pencere bile üzerinde anlaşmaya varılmamıştır. Metformin dozu ile klinik sonuç arasındaki ilişkiyi anlamak için klinik çalışmalarda metformin düzeylerini rutin olarak ölçmeyi düşünmeliyiz. Klinik yarar gösteren hastalarda ulaşılan seviyelerin anlaşılması, metformin etkilerinin daha doğru çalışılmasına olanak sağlayacaktır. Yakın tarihli bir klinik çalışma, karaciğerde metformin etkisinin potansiyel dolaşımdaki biyobelirteçlerini de tanımlamıştır.62 Bu biyobelirtecin, bireysel düzeyde metformin aktivitesini anlamamıza nasıl katkıda bulunduğunu görmek ilginç olacaktır. Metformin, çeşitli klinik koşullarda etkinliğe sahip olan ve kılavuzlara göre kullanıldığında düşük toksisite riskine sahip, iyi tolere edilen bir ilaçtır. Bununla birlikte, tek başına metforminin etkisi, açıklanan koşulların çoğunda hafiftir ve genellikle başka bir ilaç eklenmeden hedef terapötik son noktalara ulaşmada başarısız olur. Ek olarak, metforminin etkilerinin mekanizmaları hala gizemini koruyor ve artık yaygın kullanımla dikkat çekebilecek öngörülemeyen sonuçların olasılığını bırakıyor. Bu dezavantajlara rağmen metformin yaygın olarak kullanılmaktadır ve potansiyel klinik uygulamaları genişlemeye devam etmektedir (Tablo 1). Gerçekten de, şu anda uzun ömürlülüğü teşvik eden bir tedavi olarak inceleniyor ve bu antik bileşik için gelecekteki ufukların geniş olduğunu gösteriyor.
                        Konu mert tarafından (https://bitkiseltedavi.net/vb5/member/685-mert Saat 01 Temmuz 2021, 16:19 ) değiştirilmiştir.

                        Yorum yap


                        • #13
                          Metformin: Bir Çiçekte Kansere Cevap? Meme Kanserinde Anti-Kanser Ajan Olarak Metforminin Güncel Bilgisi ve Gelecek Beklentileri

                          Samson Mathews Samuel , 1, * Elizabeth Varghese , 1 Peter Kubatka , 2 Chris R. Triggle , 3 ve Dietrich Büsselberg 1, *
                          Yazar bilgileri Makale notları Telif hakkı ve Lisans bilgileri Sorumluluk Reddi
                          Bu makale, PMC'deki diğer makaleler tarafından alıntılanmıştır .
                          Git: Öz

                          İyi bilinen anti-diyabetik ilaçların, tek başına veya sıklıkla kullanılan kemoterapötik ajanlar ve/veya radyasyonla kombinasyon halinde anti-kanser ajanları olarak olası kullanımının araştırılmasına ilgi, diyabetin risk, insidans ve radyasyon riskini artırması nedeniyle artmıştır. Bir bireyde meme kanseri de dahil olmak üzere kanserlerin hızlı ilerlemesi. Bu bağlamda, şeker hastaları arasında 'Glukofaj' olarak bilinen metformin (1,1-dimetilbiguanid), kanser önleyici olduğu kadar güçlü bir anti-proliferatif ve anti-kanser ajanı olduğu bildirilmiştir. Meta-analiz çalışmaları, bir metformin tedavi rejiminde diyabetik bireyler arasında meme kanseri riskinin ve insidansının daha düşük olduğunu bildirirken, birkaç in vitro, klinik öncesi, ve klinik çalışmalar, farklı meme kanseri türlerinin tedavisinde metforminin tek başına bir anti-kanser/anti-tümör ajanı olarak veya kemoterapötik ilaçlar veya radyasyon ile kombinasyon halinde kullanılmasının etkililiğini bildirmiştir. Bununla birlikte, metforminin kanser tedavisine özgü terapötik dozlaması, yüksek konsantrasyonlarda kanser hücrelerine özgüllüğü, metformin tedavisine direnç, kombine terapötik yaklaşımların etkinliği, hastalığın tedavi sonrası nüksü ve kanserdeki etkinliği gibi alanlara ilişkin yanıtlanmamış sorular bulunmaktadır. diyabetik olmayan bireylerde önleme. Bu makalede, metforminin biyolojisini ve moleküler etki mekanizmasını, mevcut hücresel, klinik öncesi,

                          Anahtar Kelimeler: anti-kanser tedavisi, kanser, kombinasyon tedavisi, metformin, doğal bileşikler, direnç
                          Git: 1. Arka Plan ve Giriş

                          Diyabet ve kanser ve/veya meme kanseri arasındaki güçlendirilmiş bağlantı, yaygın olarak reçete edilen anti-hiperglisemik/anti-diyabetik ilaçların risk, insidans, ilerleme, tedaviye yanıt, direnç ve tedavi sonrası nüks üzerindeki etkilerinin araştırılmasına ilgi uyandırmıştır. kanserler. Diyabet insidansı ve artan oranları, dünya çapında tıp alanında ciddi bir endişe kaynağıdır. Dünya çapında, Dünya Sağlık Örgütü (WHO) verileri, 2014 yılında yaklaşık 422 milyon diyabet hastasının etkilendiğini tahmin ediyor ve bu, 1980'de diyabetten etkilenen 108 milyon kişiye kıyasla keskin bir artış [ 1 ]. Veri projeksiyonları, 2017 yılında %8,8 olan küresel diyabet prevalansının 2045 yılına kadar daha da artarak %9,9'a çıkacağını göstermektedir [ 2]. Diyabetin daha yüksek kardiyovasküler hastalıklar, hepatik ve renal komplikasyonlar ve sinir hasarı riski ile bağlantılı olduğu iyi bilinse de, diyabetin daha yüksek bir risk, insidans, ilerleme ve tedavi sonrası ile bağlantılı olabileceği gerçeği çok daha az takdir edilmektedir. farklı kanserlerin prognozu [ 3 , 4 , 5 , 6 , 7 ]. Daha yakın zamanlarda, hem diyabete hem de kansere atfedilebilen birçok ortak risk faktörü nedeniyle, çeşitli epidemiyolojik çalışmalarla, diyabetin ortaya çıkması ile çeşitli meme kanseri türleri de dahil olmak üzere birçok farklı kanserin yüksek risk ve insidansı arasında ikna edici bir bağlantı kurulmuştur. [ 5 , 8 , 9 ,10 , 11 , 12 ]. Bu bağlamda, özellikle meme kanserlerinde, diyabet tedavisinde kullanılan insülin ve insülin analogları, anjiyogenezin indüklenmesi ve mitojenik sinyal mekanizmalarının aktivasyonu yoluyla tümör büyümesine neden olurken, tiazolidindionlar gibi ilaçlar önemli bir kanser önleyici etkiye sahip görünmemektedir, metformin diğer yandan önemli anti-proliferatif ve anti-kanser etkileri sergilemiştir [ 5 ].

                          Metformin (1, 1-dimetilbiguanid), Galega officinalis'in (genellikle Fransız Leylak/Keçi Sokağı/İspanyol Safonin/Yanlış İndigo olarak bilinir) semptomlarını tedavi etmek için kullanıldığı 18. yüzyıla (1772 yılı) kadar uzanır. diyabete [ 13 , 14 ]. Galega officinalis'in hipoglisemik aktivitesi 1800'lerde guanidin bileşenine atfedilirken, guanidinin klinik kullanımıyla ilişkili görünen toksisite, dimetilbiguanid dahil olmak üzere birçok biguanid'in glikoz düşürücü ve anti- 1920'lerin sonlarında sıtma etkileri ve grip tedavisi için [ 13 , 14 ]]. O zaman 1957'de Dr. Jean Sterne metformin üzerine çalışmalarını yayınladı ve klinik gelişimini ve metformin için 'Glukofaj' (glikoz yiyici anlamına gelen) adını önerdi [ 13 , 14 ]. Metformin, 1970'lerin sonlarında, kuzenleri olan fenformin ve buformin gibi (daha güçlü glikoz düşürücü etkiye sahip olan) biguanidlerin laktik asidoz ile ilişkilendirildiği ve kesilmesi gerektiği zaman, daha iyi bir anti-hiperglisemik ilaç olarak ilgi odağı haline geldi. tıbbi uygulamada [ 13 , 14 ]. Metforminin ise bulantı, kusma ve ishal gibi sadece hafif ila orta dereceli yan etkilere sahip olduğu ve tedavi dozaj ayarlamaları ile düzeltilebileceği bildirilmektedir [ 15].]. Bununla birlikte, ağırlıklı olarak kalp yetmezliği, hipoksi, sepsis, renal ve hepatik komorbiditeleri ve dehidratasyonu olan yaşlı bireylerde, metformin uygulaması nadir vakalarda laktik asidoza yol açabilir [ 15 , 16 , 17 , 18 ]. Doğrulanmış anti-hiperglisemik etki (hipoglisemiye neden olmadan) ve fenformin ve buformin ile karşılaştırıldığında olumlu güvenlik prolifesi, metforminin 'en yaygın olarak reçete edilen ve birinci basamak oral anti-diyabetik ilaç' unvanını talep etmesine yardımcı oldu ve bu unvanı korumayı başardı 62 tip 2 diyabet tedavisinde ve yönetiminde ilk klinik kullanımından yıllar sonra [ 13 , 14 , 19 ].

                          Metformin, karaciğerde glukoneogenezi ve glikojenolizi azaltarak, glukozun bağırsak emilimini azaltarak, yağ dokusundan serbest yağ asitlerinin (FFA) salınımını azaltarak ve kas tarafından glukoz kullanımını artırarak kan glukoz düzeylerini düşürür.Şekil 1) [ 20 ]. Glikoz düşürücü etkisinin yanı sıra, metformin kardiyoprotektif ve vaskülo-koruyucu etkileri için ve daha yakın zamanda farklı kanserlerde kanser önleyici ve anti-kanser/anti-tümör ajanı olarak etkileri için incelenmiştir.Şekil 1) [ 5 , 20 , 21 ]. Hastanın proliferasyonuna ve çeşitli hastalık durumlarına veya evrelerine bağlı olarak, karaciğer hastalıkları [ 22 , 23 , 24 , 25 ], böbrek hasarı ve bozuklukları [ 26 ], nörodejeneratif hastalıklar [ 27 , 28 ,