Duyuru

Collapse

Devamını görüntüle
See less

E/NO SU Nitrik Oksitli Elektrolize Süper Okside Su

Collapse
X
  • Filtrele
  • Zaman
  • Göster
Hepsini Sil
new posts

  • E/NO SU Nitrik Oksitli Elektrolize Süper Okside Su

    Süper Okside Su, Elektolize Süper Okside Su, HOCl, Dezenfektan Sprey

    Süper Okside Su Super Oxidized Water Nedir?
    Süper Okside Su yüksek düzey dezenfeksiyon ve sterilizasyon işlemlerinde kullanılan mikrobiyosid ürün yelpazesinin yeni nesil bir temsilcisi olup dünya literatüründe Süper Okside Su (Super Oxidized Water); olarak bilinmektedir. Süper Okside Su, oldukça güçlü ve geniş bir mikrobiyosid özelliğe sahip olduğundan, M. Tuberculosis, MRSA, Escherichia Coli, Salmonella, Hepatit B, Hepatit C, HIV-1, H5N1 ve SARS gibi birçok bakteri ve virüsü hızlı ve güvenilir bir şekilde etkisiz hale getirmektedir.

    Süper Okside Su’ın Mikroorganizmalar Üzerindeki Etkisi:
    Super Oxidized Water olarak bilinen hipokloröz asit (HOCl) çözeltisi, sahip olduğu yüksek ORP (Oxidatian-Reduction Potential) değeri sayesinde dezenfeksiyon etkisini, mikroorganizmaların hücre zarı yapısını bozarak göstermektedir. Bu özelliğinden dolayı hipokloröz asit oldukça etkili ve geniş spektrumlu bir dezenfektan maddedir. Vejetatif bakteriler, virüsler, funguslar ve sporlar gibi mikroorganizmalar üzerinde etkili bir dezenfeksiyon ve sterilizasyon işlemi gerçekleştirmektedir. Dezenfektan etkisini bir dakikadan daha kısa bir sürede göstermektedir. Hipokloröz asit (HOCl), hem kendi sınıfında yer alan klor ihtiva eden dezenfektanlara, hem de diğer sınıflarda yer alan dezenfektanlara göre oldukça belirgin bir üstünlüğe sahiptir. Hipokloröz asit (HOCl), yüz yıldan fazla süredir kullanılan ve önemini günümüze kadar korumuş olan yüksek düzey bir dezenfektan olan sodyum hipokloritten (NaOCl) tam seksen (80) kat daha etkili bir dezenfeksiyon işlemi gerçekleştirmektedir. Süper Okside Su piyasada yer alan diğer dezenfektanlardan farklı olarak: Daha ucuz maliyeti, kokusuz ve renksiz olması,30 saniye gibi bir sürede dezenfektan etkisini göstermesi, kullanımdan sonra durulamaya gerek duyulmaması, kullanıcıların gaz ve benzeri atıklara maruz kalmaması, kullanımdan sonra kimyasal atık bırakmaması, toksit etki göstermemesi, çevre dostu olması dolayısıyla tüm dünyada tercih sebebi olmuştur.

    Etkin Bir Dezenfeksiyon
    Süper Okside Su kimyasal bazda en güçlü dezenfektan olarak bilinen Gluteraldehid’den bile daha güçlü antimikrobiyel etkinliğe sahiptir. Ayrıca su kadar güvenli olup bilinen en dirençli bakteri olan Basillius Suptillisi bile bir dakikada öldürme gücüne sahiptir.

    Mükemmel Güvenlik
    Süper Okside Su dezenfeksiyon sırasında ve sonrasında hiçbir yan ürün oluşturmaz. Bu sayede kullanıcıda cilt, burun ve göz reaksiyonlarına sebebiyet vermez. Tamamen cilt uyumludur. (pH 5.5) Süper Okside Su bir çok ülkede afet bölgelerinde, askeri birliklerde içme suyu elde etmede kullanılmaktadır. Süper Okside Su uygulandığı tüm yüzeyler ve aletlerde aşındırıcı koroziv etkilerinin olmadığı korozyon testleri ile kanıtlanmıştır.

    Kullanım Kolaylığı
    Süper Okside Su farklı bir formülasyon ve sulandırma gerektirmez, kullanıma hazır bir solüsyondur. Süper Okside Su reaksiyon sonucunda tamamen suya dönüştüğü için kullanım alanlarında herhangi bir durulama işlemine ihtiyaç duyulmaz.

    Uygulama Süresi
    Süper Okside Su 30 saniyede dezenfeksiyon yapabilmektedir. Bir dakika gibi kısa bir sürede sporlu bakterileri dahi inaktif eder. Diğer dezenfektanlarda olduğu gibi dezenfeksiyon için 10-15 dk. gibi bekleme sürelerine gerek kalmaz.
    Çevre Bilgisi
    Ürünün formülasyonunda kullanılan etken madde doğaya zarar vermeyip kısa sürede suda doğal yollarla kolayca çözünebilmektedir.

  • #2
    Süper Okside Su

    Süper Oksidize Su, Elektolize Süper Okside Su

    + 1100 mV redox potansiyeline sahip olan Süper Oksidize Su, elektronları bakterilerin üzerinden çekebilen ve onları öldürebilen bir oksitleme maddesidir. İyonizer – SUYU İYONİZE EDİCİ CİHAZ – ünitelerinden elde edilen Süper Oksidize Su, ellerin, mutfak eşyalarının, taze sebze - meyvelerin yıkanmasında ve kesme tahtaları ile ufak çaptaki yaraların streilize edilmesinde kullanılabilmektedir. Yapılan testler, Süper Oksidize Suyun, atletlerin ayak tedavilerinde, ufak çaplı yanıklarda, böcek ısırıklarında, sıyrıklarda ve daha bir çok alanda etkin olarak kullanılabilmekte olduğunu göstermektedir.

    + 1100 mV yada daha fazla bir redox potansiyeli ve 2.7 birimden daha düşük bir pH değerine sahip Süper Oksidize Su üretimi kabiliyetine haiz başka cihazlar bulunmaktadır. Yapılan testler, bu süper oksijenli suyun MRSA (Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus) ' ı çok çabuk imha edebildiğini göstermektedir. Süper oksijenli su çok güçlü bir temizleme maddesi olmasına rağmen, deri üzerinde hasara sebebiyet vermemektedir. Aslında, tedavi için kullanılabilmektedir. Süper Oksidize Suyun etkinliği, Japon ve Amerikan hastanelerinde yatak yaralarının ve karmaşık enfeksiyonlara sahip ameliyat yaralarının tedavisinde kullanılmak suretiyle ispatlanmıştır. Süper oksijenli suyun bir diğer uygulama alanı da, mantarları ve diğer bitki hastalıklarını öldürmek üzere bitkiler üzerinde etkin bir şekilde kullanılmakta olduğu, tarımsal alanlardır.

    Süper oksijenli suyun zehirli etkisi bulunmamaktadır, bu yüzden tarımsal alanlarda çalışanlar, deri yada solunum sistemine her hangi bir hasar tehlikesi olmadığından özel koruyucu ekipmanlar kullanmaksızın bu maddenin uygulamasını yapabilmektedirler. Süper oksijenli su kullanımın bir diğer ilave faydası da , çevre için toprakta zehirli kimyasalların birikiminin sebep olduğu her hangi bir tehlike içermeksizin , bitkilerin üzerine püskürtme yoluyla uygulanabilmesidir.

    Yorum yap


    • #3

      Süper okside suyun gıda sektöründe kullanımı


      Eski köye yeni adet, nano teknoloji super okside suyun gıda sektöründe kullanımı, Bu mucize ürünün; bakteri (sporlular dahil), virüs ve mantarlara karşı etkili olduğu, ayrıca hastane mikrobu olarak bilinen MRSA’yı da yok ettiği, lejyonellaya ve biofilme karşı da etkili olduğu, başta Almanya olmak üzere ABD ve İngiltere gibi ülkelerde çok sayıda çalışma yapılarak kanıtlanmıştır.

      Nanoteknoloji nerelerde kullanılır?

      Nanoteknolojinin alanı oldukça geniştir ve genişlemektedir. Günümüzde fizik, kimya, biyoloji, bilgisayar, malzeme bilimi, elektronik gibi alanlarda kullanımının yanında, tıp alanında da oldukça çarpıcı gelişmelere imkan sağlamaya başlamıştır. Gelişmekte olan bir teknolojidir, kısıtlı sayıda uygulamaları olsa da gelecek adına çok daha geniş yelpazelere yayılacağı ortadadır. Bu teknolojiyle üretilebilecek birçok mikroskobik aygıtlar belki de damarlarımızda dolaşacak ve birer uzman gibi tedavi sağlayacaklardır. Nano boyuta sahip yapıların fiziksel özelliklerinin anlaşılması ile yeni bir nanoskopik dünya ile bir köprü kurulabilir.

      Nanomateryallerin üretimi ile birlikte çok daha dayanıklı ulaşım araçları ve kirlenmeyen, paslanmayan eşyalar; hatta kendi kendini temizleyen giysiler üretilebilecektir. Gelecekte en büyük sorunlardan biri olacak olan kullanılabilir su kaynakları da, bu teknoloji ile kendisini yenileyebilecektir. Belki de yakın bir tarihte insan vücudunda çalışabilecek biyolojik ve farmakolojik bilgisayarlar bu şekilde üretilebilir. Nanoteknoloji için, çağımızın anahtar teknolojisi olduğunu söyleyebiliriz.

      Nanoteknolojinin hayatımıza etkileri nelerdir?

      Şu bir gerçek ki nanteknoloji gelecekte insanlığın kökten değişimlere hazırlıklı olması gerektiğini şimdiden birçok uygulaması ile göstermektedir. Herkesin kendi bilgisayarını ürettiği ve emirler verdiği sistemler düşleyelim. Atomların sonsuz kere tekrar tekrar dönüştürülebilir olması ile birlikte sermayeler, para birimleri, ticaret hayatı ne şekilde şekillenir; bunlar da merak konusudur. Bilim insanlarının hayal ve bilgi dünyasına açık birçok yenilikle, belki de doğada taklit edilemeyen hiçbir şey kalmayacak. Maddelerin nano dünyalarının makro dünyalarından farklı olduğunu düşündüğümüzde kimyasal birçok reaksiyonun da açığa çıkma olasılığı doğmuş olacaktır.

      Nanoteknolojinin yararları nelerdir?

      Daha az maliyet ve daha fazla üretim sağlanabilir. Yaşam kalitesinin artmasında önemli bir etkendir. Daha sağlıklı ve güvenli bir yaşam sunar. Zaman ve maliyet kaybı en az seviyelere düşebilir. Ben daha çok gıda ve sağlık sektörümüzde kullanılan su bazlı, nanoteknoloji bir ürün olan SUPER OKSİDE SU’dan bilgi vermek istiyorum. Amerikalılar ve İngilizler, bu üründen ‘Mikrop savar mucizevi su’ diye bahsediyorlar.

      (BBC ve Daily Mail’in internet sitesi, New Scıentıst Dergi haberi) Bu mucize ürünün; bakteri (sporlular dahil), virüs ve mantarlara karşı etkili olduğu, ayrıca hastane mikrobu olarak bilinen MRSA’yı da yok ettiği, lejyonellaya ve biofilme karşı da etkili olduğu, başta Almanya olmak üzere ABD ve İngiltere gibi ülkelerde çok sayıda çalışma yapılarak kanıtlanmıştır. ABD ve İngiltere’de yara iyileştirme konusunda ruhsatlandırılarak satışına izin verilen ürün için Almanya’da da özellikle sağlık alanında çalışmalar yapılmaktadır. Ülkemizde de Sağlık Bakanlığı’ndan ruhsatlı ürünler bulunmaktadır. (Daha sonra yapılan çalışmalarda gıda sektöründe özellikle sebze meyvelerin üzerinde bulunan zirai tarım ilaçlarını (pestisitler) çözdüğü görülmüş ve raporlanmış). Süper Oxidized Water, dünyada 1990’lı yılların ortasından itibaren kullanılmaya başlanmış ve bu tarihten sonra kendisine geniş bir kullanım alanı bulmuştur.

      ABD’de FDA (Food and Drug Administration, No.178.1010) ve EPA (Environmental Protection Agency), Almanya’ da ise BAUA (N-26585) tarafından temiz, doğaya, insanlara, hayvanlara ve bitkilere zarar vermeyen, yüksek düzeyli bir dezenfeksiyon ve sterilizasyon ürünü olarak onay almıştır. Gene Alman DIN normlarına ürün kullanım tavsiyesi olarak girmiştir. İnsanoğlu bakmış doğa, insan ve hayvan vücudu bu ürünü bir şekilde kendini korumak için üretiyor, biz nasıl üretiriz deyip çalışıp sonuçta bu ürün ve cihazı yapmış. Doğa, güneşin UV ışınları veya yıldırımlar vasıtasıyla dünyanın etrafında koruyucu kalkan oluşturur ve öldürücü radyasyon etkisine karşı tüm canlıları ve dünyamızı korur.

      Yıldırımlar sonucu oluşan bu doğal dezenfektan havayı temizler. Özellikle yükseltilerde ve deniz kenarlarında, taze hava kokusu diye içimize çektiğimiz, havada bu hissi yaratan, yıldırımlar sırasında meydana gelmiş olan doğal bir dezenfektandır. Klorür iyonu Hazar denizi, Lut gölü, Utah’daki Büyük Tuz Gölü gibi iç denizlerin ve okyanus sularının başlıca eksi yüklü iyonudur. Ayrıca örneğin sodyumla birleşmiş halde kaya tuzu minerallerinde yer alır.

      Klor insanların ve hayvanların vücut sıvılarında ve mide sindirim sıvılarında ise hidroklorik asit yer alır. Deniz suyu, klor bileşiklerinin en fazla bulunduğu doğal kaynaktır. Okyanuslar aracılığıyla atmosfere her yıl milyonlarca ton metil klorid ve inorganik klor salınır. Doğal bir proses olarak vücut, bakteriler ve virüsler tarafından saldırıya uğradığı zaman, vücudun duyusal sistemi harekete geçerek saldırgan mikroorganizmaları imha etmek için NÖTROFİL adı verilen özel tip kan hücrelerini o bölgeye bol miktarda gönderir.

      Vücudun ürettiği bu kimyasal, en güçlü doğal dezenfektan olup insanlara ve sıcakkanlılara karşı toksik olmayan, son derece etkili ve hızlı hareketli olan Hipokloröz asit veya HOCL denilen bileşiktir. Klor doğal olarak vücudumuzda da kan, deri ve dişlerimizde bulunur. Hipokloröz Asit, enfeksiyonla mücadele için vücudumuzun da ürettiği son derece etkin bir antimikrobiyal ajandır. Vücudumuzda nötrofiler gibi beyaz kan hücreleri enfeksiyon tarafına geçerek bakteri ve virüs gibi patojenlere karşı tepki vererek onların etrafını sarıp hipokloröz asit kullanarak yok ederler. Gözyaşımız da gözümüzü dışarıdan gelecek mikroplara karşı korumak için aynı sıvıyı üretir. ‘Süper okside su’ da doğanın ve vücudumuzun ürettiği sıvı ile aynı özelliklere sahiptir. Gıda sektörümüzde kullanılan kimyasallar maalesef kimyasal özelliklerinden dolayı insana, hayvana, bitkilere ve çevreye zarar verebilmektedir. Kimyasal kalıntılardan dolayı birçok kanser vakaları ile karşı karşıya gelmekteyiz.

      SÜPER OKSİDE SU (Elektrolize su)

      Bir elektrik akımıyla bir sıvı içinde bulunan sodyum klorürün (tuz), elektrokimyasal aktivasyonla üretilmesi ile ortaya çıkar. Suyun elektrolit olarak kullanılması durumunda oluşan suya da “ Elektrolize su” denilir. Elektroliz işlemi, elektroliz kabı veya tankı denilen bir ekipman (bir hücre) içinde uygulanır. Bu hücre içinde birbirine değmeyecek şekilde iki elektrot bulunur. Elektrotlar anot ve katot olarak isimlendirilir. Anot; yükseltgenmenin (elektron verme olayının), katot; indirgenmenin (elektron alma olayının) gerçekleştiği elektrottur (15). Elektroliz; yükseltgenme indirgenme reaksiyonları temeline dayanmaktadır. Kimyasal reaksiyonlarda, elektronların bir molekülden diğerine nakledilmesine, yükseltgenme indirgenme veya redoks reaksiyonları denilmektedir.

      (19) Geniş kullanım alanına sahip Süper Okside Su, dezenfektanın ana unsurunu mikropların hücre duvarını delen elektrik yüklenmiş moleküller olan oksiklor iyonları oluşturmaktadır. İçeriğinde bulunan Hipokloröz Asit (HCLO), bakterilerin manyetik alanını Hidrojen (H) atomu sayesinde kolaylıkla geçmekte, daha sonra ise elektrik yüklü moleküller membranını delerek yok etmektedir. Bu işlemi bir dakika gibi kısa bir sürede yapmakta, işlem sonrasında kalıntı bırakmayarak durulama gerektirmemekte, kullanılan alana zarar vermemektedir. Mehmet Baki Asutay

      Yorum yap


      • #4


        Nötrofil Nedir, Normal Değerleri Nelerdir?


        Mikroskop Nötrofil Görüntüsü
        Nötrofil tıpta neu nedir, vücudun enfeksiyonlar ile savaşmak için kullanılan bir beyaz kan hücresi çeşididir.
        Yüksek nötrofil seviyeleri genelde bir enfeksiyona sebep olur ama diğer tıbbi durumlar ile kullanılmakta olan bazı ilaçlar da buna sebep olabilir. Fiziksel ya da zihinsel stres, sigara da nötrofil ve hemogram düzeylerinde değişikliklere yol açabilir. Yüksek nötrofil değerleri genelde ciddi bir soruna işaret etmese bile kan tahlili sonucu yüksek çıktığında uzmana başvurulmalıdır.

        Kanda neu tahlil sonucu ortaya çıkması gereken normal değerler yetişkin olan bireylerde 1.700’ün altında olmamalıdır. Kanda neu tahlil sonucu değerlerinin yüksek ya da düşük çıkması birçok soruna işaret edebilmektedir. Kanda nötrofil ve hemogram neu insan vücudunda bakteriler ve virüsler ile savaşmaya olanak sağlar. Bundan dolayı değerlerin normal referans aralıklarında olması çok önemlidir. Tahlil sonucu sayılan değerlerin yorumlaması uzman hekim tarafından yapılmalıdır. Hasta ya da çevresi tarafından yapılacak olan yorumlamalar yanlış olacak ve hastanın yanlış adım atmasını sağlayacaktır. Bundan dolayı sağlık ile alakalı her daim uzman ile görüşmek gerekir. Hastaların tedavi sürecindeki tüm eksikleri gidermesi adına dikkatli olması çok önemlidir. Bunun uzman ile her daim görüşmek ve sorularınıza yanıt bulmanız gerekir. Sonuçları ve Hematoloji Tahlilleri

        Yüksek Değerler

        Kanda neu nedir kapsamında meydana yüksek değerler izole olan örnekleri zararsız olarak uzmanlar tarafından kabul edilmektedir. Çoğunlukla değerler kendi kendine normale döner ve herhangi bir tıbbi işleme gerek kalmadan sorun ortadan kalkar. Nötrofil seviyesinin normale döndüğünden emin olmak adına uzman hekimler hastalarından kan tahlili ister ve hastasını takip altında tutar. Düşük Değerler

        Neu sayılarından meydana gelecek olan düşüşlerin olması sonucunda nötropeni ortaya çıkar. Nötropeni sorunu kemoterapi, kan hücreleri üretmekte olan vücut bölgelerine radyasyon alımlarından kaynaklı olarak ortaya çıkabilir. Bunların yanı sıra bazı kanser türleri de vücutta normal yeni nötrofiller oluşturma kabiliyetinde bir düşüşe sebep olabilmektedir. Nötrofil tahlil sonucu düşük olduğunda hastanın kendini enfeksiyona karşı koruması çok önemlidir. Enfeksiyon kapan bir kişi bunu hissettiği anda uzman hekime başvurmalıdır. Hissettiğiniz anda doktorunuzu aramalısınız. Hematoloji tahlil sonucu neu sayısı düşük olan bir kişide bir enfeksiyon varsa, olağan uyarı semptomlarına dikkat etmek gerekir. Bu semptomlar her daim fark edilmeyebilir. Hemotoloji tahlil sonucu ile genelde ateş enfeksiyonun ilk belirtisi olarak karşımıza çıkar. Ateş dışında meydana gelen semptomlar arasında;
        • Titreme
        • Devamlı süren öksürük
        • Deride döküntü ya da boğazda döküntü, ciltte kızarıklık ya da hassasiyet
        • Bir yaranın veya insizyonun yavaş şekilde iyileşmesi
        • İdrarda yanma
        • Kulak ve boğaz ağrısı
        • Ağızda diş ağrısı, beyaz lekeler veya ülser, ağız veya boğazda iltihaplanma ya da ağrı
        • Yorgunluk ve zayıflığın artması
        • Deride solukluk veya aşırı terleme
        • Gözlerde kızarıklık
        • İshal
        • Yaralarda veya piercing bölgelerinde kızarıklık, şişme veya hassasiyet
        • Kateterin bulunduğu yüz, boyun veya kol bölgesinde şişme
        • Uyanma konusunda güçlük çekmek
        Nötrofil Sorunlarından Uzman İle Görüşme

        Kan Testi Nötrofil Görüntüsü
        Nötrofil tahlil sonucu yüksek çıkarsa doktor hastanın muhtemelen tıbbi geçmişi hakkında bilgi isteyecektir. Steroidlerde özellikle nötrofil düzeylerinin arttırması muhtemeldir. Ayriyeten yakın zamanda fiziksel veya zihinsel strese maruz kalınıp kalınmadığına dikkat etmek gerekir. Bu tarz bir sorunda uzmana söylenmelidir. Özellikle yorucu koşudan kaynaklı olarak da değerlerde yükselmeler yaşanabilir.

        Uzman hekimler hastalar ile alakalı tüm detayları öğrendikten sonra ek testler ve tahliller ister. Hamile kalmak, bir enfeksiyona ya da fiziksel yaralanmaya maruz kalmak nötrofil değerinde artışlara neden olur. Eğer hasta kişi sigara içiyorsa doktor bu konuda uyarıda bulunur ve sigarayı bırakmayı tavsiye eder. Değerlerin takip edilmesi için kan testleri yüksek nötrofil sayımına işaret ederse uzman altta yatan bir duruma bakar. Yüksek nötrofil seviyesine neden olabilecek olan hastalıklara tanı koymak adına ve sorunları detaylı şekilde anlamak adına uzmanlar daha ileri testler önerebilmektedir. Çeşitli enfeksiyonlar, inflamatuvar durumlar ve bazı kanser türleri için spesifik kan testlerinin yapılması istenebilir. Eğer yüksek nötrofil değerlerine neden olan altta yatan bir duruma teşhis konuyorsa bu duruma bağlı olarak ve koşullar dâhilinde tedavi öngörülür.

        Açık bir sebepten dolayı nötrofil değeri yüksek kalmaya devam ediyorsa uzmanlar büyük olasılıkla nötrofil değerlerini tekrardan kontrol etmek adına periyodik kan testleri yapılmasını isteyecektir. Altta yatan hastalıklarından ve nedenlerin belirlenmesinden sonra uzmanlar gerekli tedaviler için planlama sürecine geçer. Planlama sürecinde hastanın genel sağlık durumu göz önüne alınır. Tedavi kapsamında hastanın uzmanın söylediklerine dikkat etmesi, beslenme düzenine dikkat etmesi ve uzmanların verdiği ilaçları aksatmadan düzenli şekilde kullanması gerekir.

        Yorum yap


        • #5
          Süper Okside Suyun Çeşitli Mikroorganizmalara Karşı In-vitro Etkinliğinin Araştırılması
          Murat Günaydın1 , Şaban Esen2 , Keramettin Yanık1 , Nevzat Ünal1 , Adil Karadağ1 , Hakan Odabaşı1 , Asuman Birinci1 1Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji AD, Samsun 2Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi, Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD, Samsun
          Amaç: Hastanelerde uygun ve etkin dezenfeksiyon işlemleri için mikroorganizmalara etkili, ucuz, kullanımı ve elde edilmesi kolay, güvenilir kimyasallara ihtiyaç duyulmaktadır. Çalışmamızın amacı süper okside (elektrolize) suyun çeşitli mikroorganizmalara karşı, farklı konsantrasyonlarda in-vitro etkinliğini araştırmaktır. Yöntemler: Çalışmamızda Food and Drug Administration (FDA) tarafından yüksek düzey dezenfaktan onayı bulunan Süper Okside Su® (Soosan E&C, Korea) cihazından üretilen elektrolize su, altı adet ATCC suş, klinik örneklerden izole edilen; sekiz çoklu ilaç dirençli bakteri, maya ve küf mantarları üzerine farklı konsantrasyonlarda (1/1, 1/2, 1/5, 1/10, 1/20, 1/50, 1/100) ve temas sürelerinde ( 1, 2, 5, 10, 30 dk) kalitatif süspansiyon test yöntemi ile etkileri araştırıldı. Nötralizan madde olarak Dey-Engley Neutralizing Broth (Sigma-Aldrich, USA) kullanıldı.
          Bulgular: Süper Okside Su, çalışmaya alınan tüm standart suşlar (Acinetobacter baumannii 19606, Escherichia coli 25922, Enterococcus faecalis 29212, Klebsiella pneumoniae 254988, Pseudomonas aeruginosa 27853, Staphylococcus aureus 29213 ) ve klinik suşlarda, ( Acinetobacter baumannii, Escherichia coli, vankomisin dirençli Enterococcus faecium, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, metisilin dirençli Staphylococcus aureus, Bacillus subtilus, Myroides spp.) izolatlarda 1/1 dilüsyonda 1 dakika ve diğer tüm test sürelerinde etkin bulundu. Çalışmaya alınan Candida albicans, Candida tropicalis, Candida parapsilosis, Candida glabrata, Candida krusei, Candida lusitaniae, Trichosporon spp. izolatlarda 1/1 dilüsyonda, 1 dakika ve diğer tüm test sürelerinde ve Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger izolatlarında ise 1/1 dilüsyonda, 5 dakika ve diğer sürelerde, Aspergillus flavus’da 1/1 dilüsyonda 2 dakika ve diğer sürelerde etkin bulundu.
          Sonuç: Medilox elektrolize su, değişik direnç paternlerine sahip bakteri, maya ve küfler üzerine etkin ve hastane enfeksiyonlarının kontrolünde maliyeti düşük, yerinde üretilen bir dezenfektan madde olarak değerlendirilebilir. Anahtar kelimeler: Elektrolize su, Dezenfektan

          Yorum yap


          • #6
            Gıdalarda ve su ürünlerinde atımlı ışık ve elektrolize okside su uygulamaları

            29/10/2012 - 16:40:00
            Samime ÖZTURANve Nuray ERKAN İstanbul Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü

            İstanbul Universitesi, Su Ürünleri Fakültesi, Avlama ve İşleme Teknolojisi Bölümü, İşleme Teknolojisi ABD. nurerkan@istanbul.edu.tr

            ÖZET

            Geleneksel ısıl işlem uygulamaları sırasında gıdanın maruz kaldığı sıcaklığın istenmeyen kalite değişimlerine yol açması nedeniyle termal olmayan ileri muhafaza tekniklerinin, geleneksel yöntemlere alternatif olarak veya diğer geleneksel metodlar ile birlikte kullanılması yönünde çalışmalar artmıştır. Bu derlemede, son yıllarda gıdalarda ve su ürünlerinde kullanımı yaygınlaşan atımlı ışık (pulsed light) ve elektrolize okside su (electrolyzed oxidizing water) tekniklerinin uygulama alanları ve bu tekniklerle ilgili yapılan çalışmalar hakkında bilgi verilmektedir.
            GİRİŞ

            Belirtilen raf ömrü süresince fiziksel, kimyasal ve biyolojik risk taşımayan gıdalar güvenli gıda olarak tanımlanmaktadır. Gıda güvenliği ve kalitesi açısından biyolojik ve kimyasal aktivitelerin kontrol altına alınması gerekmektedir. Günümüzde gıda üreticileri gıdanın raf ömrünü uzatabilmek ve gıdanın besin değerini koruyabilmek için yeni teknolojik yöntem arayışı içerisine girmiş, seramik, genetik mühendisliği ve tıp gibi alanlarda kullanılmakta olan bazı teknolojileri gıdalarda uygulamaya başlamışlardır. Bu anlamda gıdalarda sterilizasyon amaçlı olarak kullanılan teknikler arasında ışınlama, ozonlama, UV (ultraviyole), atımlı ışık, elektrolize okside su, yüksek basınç işlemleri gibi birçok teknik yer almaktadır ve günümüzde bu sterilizasyon teknikleriyle ilgili çalışmalar yoğun bir şekilde devam etmektedir (Koutchma ve diğ., 2009)

            Elektrolize olmuş okside su teknolojisi hayvan yemlerinde, içme suyunda, tıp ve dişçilik sektöründe bakterileri yok etmek için kullanılan, taze ve işlenmiş gıdalarda FDA (Food and Drug Administration)’nın da kullanıma uygun bulduğu bir sterilizasyon işlemidir. Elektroliz uygulanmış okside su teknolojisi üzerinde, araştırıcılar 20 yıldan uzun süredir çalışmakta ve bu yöntemle çeşitli patojenleri kontrol altına almayı amaçlamaktadırlar. Teknolojinin uygulanmasının çok kolay ve ekonomik olması büyük avantaj sağlamaktadır (Dris ve Jain, 2004; Marriott ve Gravani, 2006). Elektrolize olmuş okside su yöntemiyle insanlarda hastalık etkeni oluşturan pek çok mikroorganizma inaktive edilebilmektedir. Örneğin; Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, S. epidermidis, E. coli O157:H7, Salmonella enteritidis, Salmonella typhimurium, Bacillus cereus, Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis, Campylobacter jejuni , Enterobacter aerogenes ve Vibrio parahaemolyticus. Ayrıca bu yöntemle birçok maya ve küf türlerinin sporlarının çimlenmesi engellenebilmektedir. Örneğin; Alternaria spp., Bortrytis spp., Cladosporium spp., Colletotrichum spp., Curvularia lunata, Didymella bryonaie, Epicoccum nigrum, Fusarium spp., Helminthosporium spp., Pestalotia spp., Phomopsis longicolla, Rhodosporidium toruloides, Stagonospora nodorum, Thielaviopsis basicola, Trichoderma spirale, Acidovorax avenae sub sp., Erwinia chrysanthemi, Pantoea ananatis, Pseudomonas syringae, Aspergillus spp., Botryosphaeria berengeriana , Monilinia fructicola, Penicillium expansum ve Tilletia indica (Huang ve diğ., 2008).

            Elektrolize Okside Su (Electrolyzed Oxidizing Water) Teknolojisi
            Elektrolize olmuş okside su seyreltilmiş tuz çözeltisinin elektrolit bir membran ile bileşenlerine ayrılarak artı ve eksi iyonlarının geçişi prensibine dayanmaktadır. Elektrolize edilmiş okside su düşük pH (2.3- 2.7), yüksek oksi redüksiyon potansiyeli (>1000mV) ve bağımsız klor içeriğiyle pozitif yönlü olarak meydana gelmektedir. Elektrolize olmuş okside su prensibi aşağıda Şekil’de görülmektedir (Hsu, 2005).

            Şekil : Elektrolize olmuş okside su prensibi

            Pozitif kutup : 2H2O → 4H+ + O2↑+4e
            2NaCl →Cl2 ↑ +2e + 2Na+
            Cl2 + H2O → HCl + HOCl
            Negatif kutup : 2H2O + 2e → 2OH + H2 ↑
            2NaCl + 2OH→2NaOH + Cl


            Kanada Lethbridge Araştırma Merkezi, laboratuvarda yapılan ön çalışmaların ilk defa Rusya da geliştirilen basit bir su elektroliz işleminin, sudaki E.coli O157:H7’yi tamamen temizleyebileceğini gösterdiğini açıklamıştır (Jay ve diğ., 2006). Teknik anlmada ise bu yöntem ilk olarak Japonyada geliştirlmiştir (Shimizu ve Hurusawa, 1992). Günümüzde kümes hayvanları, kırmızı et, su ürünleri, hayvan yemleri, çeşitli sebze ve meyveler (şeftali, elma, çilek, domates, ıspanak vs.), alfafa bitki tomurcukları, gıda üretim ekipmanları, tıbbi malzemeler gibi birçok ürün ve malzemede olduğu gibi sektörel anlamda da ekonomik hijyen gerektiren gıda, zirrat, veterinerlik, hayvancılık sektörlerinde, hastane ve sağlık tesislerinde, otel ve restorant işletmelerinde ucuz ve güvenilir bir antimikrobiyal yöntem olarak tercih edilmektedir (Hung, 2000).

            Gıdalarda ve Su Ürünlerinde Elektrolize Okside Su Uygulamaları
            Elektrolize olmuş okside su metodu ile gıdada patojen mikroorganizmaların inaktivasyonu için yapılan ilk denemler yeşil fasulye, lahana gibi sebzelerde yapılmıştır. Hazırlanan örneklere elektrolize olmuş okside su uygulaması püskürtme işlemiyle gerçekleştirilmiştir. Uygulama sonrasında Salmonella typhimurium ve Listeria monocytogenesmikroorganizmalarında 2-5 log cfu/gr azalma olduğu belirtilmiştir. Bu işlemden sonra 4oC sıcaklıkta 5-15 gün boyunca elektrolize iyonize suyun asitlik ve bazik dengesine göre Salmonella typhimurium ve Listeria monocytogenesmikroorganizmalarının logaritmik değişimleri gözlenmiş ve kıyaslaması yapılmıştır. Yapılan çalışmanın karşılaştırma tablosu aşağıda Tabloda görülmektedir (Jay ve diğ., 2006).
            Su Su Bazik Bazik Asidik Asidik
            Gün 5 15 5 15 5 15
            Salmonella typhimurium (log cfu/gr) 8.47 8.39 7.98 7.87 5.13 3.32
            Listeria monocytogenes (log cfu/gr) 8.73 8.74 8.69 8.77 5.36 4.60


            Doğranmış sebze ve meyvelerde bakteriyel yük fazla olduğu için elektrolize okside su yöntemi yaygın olarak kullanılmaktadır. Yapılan bir çalışmada taze domatese E.coli, Salmonella enteritidis, Listeria monocytogenes inokule edilmiş. İnokulasyon sonucunda elektrolize okside suya birkaç dakika daldırma şeklinde uygulama gerçekleştirilmiştir. Uygulamanın sonunda mikroorganizmalarda 5 log cfu/ml’den >1 log cfu/ml’ye azaldığı belirtilmiştir (Sapers ve diğ., 2005).

            Izumi ve diğ. (2000), yapmış oldukları bir çalışmada elektrolize okside su yönteminin patates, ıspanak, dilimlenmiş havuç, dolmalık biber gibi sebzelerde mikrobiyal yükü 0.6 ile 2.6 log cfu/gr azalttığını belirtmişlerdir. İşlem sonrasında ıspanak ve dilimlenmiş havuç yüzeyinde klor miktarında 15-50 ppm arasında artış olduğunu gözlemlemişlerdir. Ayrıca uygulamanın yapılmış olduğu sebzelerde pH, yüzey rengi ve genel görünüşünde olumsuz bir etkisi olmadığını tespit etmişlerdir. Park ve diğ. (2001), yapmış oldukları bir çalışmada E.coli ve Listeria monocytogenes inoküle edilmiş lahana yapraklarına elektrolize okside su yöntemi ve aside edilmiş klorlanmış su (klor düzeyi 45 ppm azaltılmış) uygulamarını 24oC’de 3dk boyunca ayrı ayrı yapıp karşılaştırmışlardır. Elektrolize okside su yönteminde mikroorga 2.7 log cfu/g, diğer yöntemde ise mikroorganizmalarda 2.4 log cfu/g azalma olduğu tespit edilmiştir. Sonuç olarak iki yöntem arasında önemli bir fark olmadığını belirtmişlerdir.

            Ratna ve Demirci (2003), protein, vitamin, mineral ve besleyici gıdalar yönünden zengin olan Alafafa bitki tomurcuklarına ve lahana yapraklarına E.coli O157:H7 inokule edip elektrolize okside su yöntemini uygulamışlardır. Alafafa bitki tomurcuklarında E.coli O157:H7 mikroorganizmasının 0.2-1.6 log10 cfu azaldığını, lahana yapraklarında ise 1.1-2.7 log10 cfu azalma olduğunu belirtmişlerdir.

            Paola ve diğ. (2005) tarafından, Listeria monocytogenes inokule edilmiş lahana yapraklarına elektrolize okside su yöntemini kombine yöntemlerle ayrı ayrı uygulamışlardır. İlk uygulamada elektrolize okside su yöntemi + %5 NaCl solisyonu uygulamışlar ve uygulama sonucunda Listeria monocytogenes’ de 9.56 log cfu/ml’den 6.6 log cfu/ml’ye azalma olduğu görülmüştür. 2. uygulamada ise elektrolize okside su yöntemi+ %6 asetik asit uygulaması yapılmış ve uygulama sonunda Listeria monocytogenes’ de 9.56 log cfu/ml’den 5.49 log cfu/ml’ye azalma olduğu tespit edilmiştir. Guentzel ve diğ. (2008)’de yapmış oldukları bir çalışmada ıspanak, lahana yaprakları ve gıdaların servise hazır hale geldiği yüzey üzerinde elektrolize okside su yöntemi uygulayarak mikrobiyal faaliyetleri gözlemlemişlerdir. Önce gıdalara ve servis yüzeyine bulaşma sonucu insalarda hastalık etkeni oluşturabilecek patojen mikroorganzimalardan inokule etmişlerdir. (çalışmada inokulasyonu yapılan mikroorganizmalar; Listeria monocytogenes, E.coli, Salmonella typhimurium, Staphylococcus aureus) daha sonra gıdalara ve servis yüzeyine 20-50-100-120 ppm klorlama yapılmış elektrolize okside su uygulamasını 10 dk boyunca gerçekleştirmişlerdir. Yapılan çalışmanın sonucunda bütün mikroorganizmalar için genel olarak 0 başarı alındığı gözlemlenmiştir. Uygulama sonrasında mikroorganizmaların genelinde 6.1-6.7 log cfu/ml oranında azalma olduğu tespit edilmiştir. Servis yüzeyi için tekrardan 278-310 ppm klorlama yapılmış elektrolize okside su (pH: 6.38) uygulamasıyla mikroorganizmaların inaksitavasyonunda %79-100 oranında başarı elde edilmiştir. Ispanakta 10 dk 100-120 ppm klorlanmış elektrolize okside su uygulamasıyla bütün mikroorganizmalarda 4-5 log cfu/ml, lahanada ise 10 dk 100-120 ppm klorlanmış elektrolize okside su uygulamasında E.coli’de 0.24-0.25 log cfu/ml, diğer mikroorganizmalarda ise 2.53-2.81 log cfu/ml oranında azalma olduğu tespit edilmiştir.

            Phuvasate ve Su (2010), yapmış oldukları bir çalışmada somon ve sarıkanat orkinoz balığı ile gıdanın temas ettiği yüzey üzerinde elektrolize okside su ve elektrolize okside buz uygulaması yapmışlardır. Uygulama öncesi balık yüzeyine ve ortam yüzeyine Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii ve Proteus hauseri bakterileri inokule etmişlerdir. Uygulamanın sonucunda 5 dk boyunca 50 ppm klorlanmış elektrolize okside su ve elektrolize okside buz uygulamalarından sonra Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae, Proteus hauseri bakterilerinin balık yüzeyinde gelişim göstermediği tespit edilmiştir. 120 dk sonra 100 ppm klorlanmış elektrolize okside su ve elektrolize okside buz uygulamalarında ise Enterobacter aerogenes ve Morganella morganiibakterilerinde 1.3-2.2 log cfu/ml azalma olduğu görülmüştür. Bundan başka 24 saat sonunda 100 ppm klorlanmış elektrolize okside su ve elektrolize okside buz uygulamalarında Enterobacter aerogenes ve Morganella morganiibakterilerinde 2.4-3.5 log cfu/ml azalma olduğu gözlemlenmiştir. Çalışmada olumlu sonuç elde edilmiş olduğundan elektrolize okside su ve elektrolize okside buz uygulamalarının hasat sonrası balık yüzeyinde uygulanmasının önerilecek metotlar olduğunu belirtilmişlerdir.

            Huang ve diğ. (2006)’da yapmış oldukları bir çalışmada su ürünlerinin yüzeyinde ve su ürünlerinin temas ettiği yüzey alanlarında elektrolize okside su yöntemini uygulamışlardır. Önce su ürünleri yüzeylerinde ve temas edilen yüzeylere E.coli ve Vibrio parahaemolyticus bakterilerinin inokulasyonu gerçekleştirilmiş daha sonra 10 dakika elektrolize okside su uygulaması yapılmıştır. 1 dakikalık elektrolize okside su uygulamasında E.coli’de 0.7 log cfu/ml azalma olduğu görülmüştür. 5 dakikalık elektrolize okside su uygulamasında Vibrio parahaemolyticus’da 1.5 log cfu/ml, 10 dakikalık elektrolize okside su uygulamasında ise Vibrio parahaemolyticus’da 2.6 log cfu/ml azalma olduğu görülmüştür.

            Özer ve Demirci (2006 b), çiğ somon balığında elektrolize okside su yöntemini uygulamışlardır. Somon filetoların yüzeyine E.coli O157:H7 ve Listeria monocytogenes inokulasyonunu gerçekleştirmiş ve 90 ppm klorlanmış solusyonlu asidik elektrolize okside su uygulaması yapmışlardır. Çalışmayı 22 oC ve 35oC’de 2-4-8-16-38-64 dakikalık uygulamalar halinde gözlemlemişlerdir. Uygulamanın ilk dakikalarında 22 oC’de Listeria monocytogenes 0.40 log cfu/ml, E.coliO157:H7 0.49 log cfu/ml azalma olduğu gözlenmiştir. 35oC’de ise Listeria monocytogenes 1.2 log cfu/ml, E.coliO157:H7 1.07 log cfu/ml azalma olduğu belirtilmiştir. 64. dakikanın sonunda ise Listeria monocytogenes’de 1.3 log cfu/ml, E.coli O157:H7 1.46 log cfu/ml azalma olduğu tespit edilmiştir. Sonuç olarak çalışmada balık filetosunda yüzey uygulaması olarak elektrolize okside su yönteminin mikroorganizmaların inaktivasyonu için başarılı bir metot olduğunu vurgulamışlardır.

            Gıda muhafazasında geleneksel olarak kullanılan termal işlemlerin gıdaların kalitesinde neden olduğu kalite kayıpları ve enerji sarfiyatındaki azaltılma gereksinimi yeni yöntemlerin arayışını başlatmıştır. Çeşitli alanlarda kullanılmakta olan yeni teknolojilerin gıda alanında da uygulanabilir olabilmesi gıda muhafazasında yeni teknolojiler ile ilgili son yıllarda yapılan çalışmaların sayısını da artırmıştır.

            Atımlı ışık ve elektrolize okside su teknikleri antimikrobiyal etkileriyle içme suyunda, hayvan yemlerinde, çeşitli sebze ve meyvelerde, çiğ, işlenmiş, soğutulmuş ve dondurulmuş et, kümes hayvanları, su ürünleri gibi pek çok gıdada kullanımlarının yanı sıra sektörel anlamda seramik yapımı, gıda üretim ekipmanları, tıbbi malzemeler, ziraat, veterinerlik, hayvancılık sektörlerinde, hastane ve sağlık tesislerinde, otel ve restorant işletmelerinde sterilizasyon amaçlı kullanılan metotlardır. Her iki yöntemde istenilen antimikrobiyal etkiyi sağlamaları, kolay ugulanabilir olmaları ve düşük maliyetli teknikler olmaları sebebiyle birçok alanda kullanımı tercih edilen metodlardır. Günümüzde bu metodların gıdalarda ısıl işlem uygulanan geleneksel metodlara alternatif olarak kullanılması konusunda yoğun çalışmalar devam etmektedir.

            Kaynaklar
            ALLENDE, A. ve ARTES, F., 2003, UV radiation as a novel technique to preserve quality of fresh processed 'Lollo Rosso' lettuce, Food Research International, 36:739-746.
            BARBOSA-CANOVAS, G.V, POTHAKAMURY, U.R., PALOU, E., SWANSON, B.G., 1998, Nonthermal preservation of food, CRC press, Newyork, 0-8247-9979-8.
            BARBOSA-CANOVAS, G.V and ZHANG, Q.H., 2001, Pulsed Electric Fileds in Food Processing, CRC press, USA, 1-56676-783-0.
            BIALCA, K.L. ve DEMIRCI, A., 2007, Decontamination of Escherichia coli O157:H7 and Salmonella entrica on bluberries using ozone and pulsed light UV-light, Journal of Food Science, 72: M391-M396.
            BROWN, A., 2007, Understanding Food: principles & preparation, Wadswort publishing company, United States, 049510745X.
            CHOI, M.S., CHEIGH, C.I., JEONG, E.A., SHIN, J.K., CHUNG, M.S., 2009, Nonthermal sterilization of Listeria monocytogenes in infant foods by intense pulsed-light treatment, Journal of Food Engineering, 97: 504–509
            DRIS, R. ve JAIN, M., 2004, Production Practices and Quality Assessment of Food Crops: Postharvest Treatment and Technology, Springer, Gaithersburg, 1-4020-1701-4.
            DUNN, J.E, CLARK, R.W., ASMUS, J.F., PEARLMAN, J.S., BOYER, K., PAIRCHAUD, F., HOFMAN, G., 1991, Methods and apparatus for preservation of food stuffs, Pat., U.S., 5-034-235.
            DUNN, J., OTT, T.,CLARK, W., 1995, Pulsed Light Treatment of Food Packaging, Food Technology, 49(9):95-98.
            DUNN, J., 1996, Pulsed light and pulsed electric field for foods and eggs, Poultry Science, 75: 1133-1136.
            FINE, F. ve GERVAIS, P., 2004, Efficiency of pulsed UV light for microbial decontamination of food powders, Journal of Food Protection, 67(4):787-92.
            GUENTZEL, J.L., LAM, K.L., CALLAN, A.M., EMMONS, S.A., DUNHAM, V.L., 2008, Reduction of bacteria on spinach, lettuce, and surfaces in food service areas using neutral electrolyzed oxidizing water, Food Microbiology, (25): 36–41.
            HAN, H., J., 2005, Innovations in Food Packaging, Food Science and Technology: International series, Canada, 0-12-311632-5
            HIERRO, E., MANZANO, S., ORDONEZ, J.A., HOZ, L., FERNANDEZ, M., 2009, Inactivation of Salmonella enterica serovar Enteritidis on shell eggs by pulsed light technology, International Journal of Food Microbiology, 135: 125–130.
            HILLEGAS, S.L. ve DEMIRCI, A., 2003, Inactivation of Clostridium sporogenes in clover honey by pulsed UV light treatment, The CIGR Journal of Scientific- Research and Development- Manuscript, 03-009: 7pp.
            HSU, S.Y., 2005, Effects of flow rate, temperature and salt concentration on chemical and physical properties of electrolyzed oxidizing water, Journal of Food Engineering, (66) 171–176.
            HUNG, Y.C., 2000, New Method Kills Bacteria on Furits and Vegetables, Proceedings of the 220th National Meeting of the American Chemical Society, Washington, D.C.
            HUANG, Y.R.,HSIEH, H.S., LIN, S.Y.,LIN S.J., HUNG, Y.C., HWANG, D.F., 2006, Application of electrolyzed oxidizing water on the reduction of bacterial contamination for seafood, Food Control, (17): 987–993.
            HUANG, Y.R., HUNG, Y.C., HSU, S.Y., HUANG, Y.W., HWANG, D.F., 2008, Application of electrolyzed water in the food industry, Food Control, 19:329–345.
            IZUMI, H., KIBA, T., HASHIMOTO, 2000, Efficacy of Electrolyzed Water as a Desinfectant for Fresh-Cut Spinach, Quality assurance in agricultural produce, ACIAR Procedings, (100): 216- 221.
            JAY, J.M., LOESSNER, M.J., GOLDEN, D.A., 2006, Modern Food Microbiology, Springer, Gaithersburg, 0-387-23180-3.
            JUN, S., IRUDAYARAJ, J., DEMIRCI, A., GEISER, D., 2003, Pulsed UV-light treatment of corn meal for inactivation of Aspergillus niger, International Journal of Food Science Technology, 38:883-888.
            KAACK, K. ve LYAGER, B., 2007, Treatment of slices from carrot (Daucus carota) using high intensity white pulsed light, European Food Research and Technology , 224(6): 561-566.
            KOUTCHMA, T.N., FORNEY, L.J., MORARU,C.I., 2009, Ultraviolet Light in Food Technology Principles and Applications, CRC press, New York, 978-1-4200-5950-2.
            MARRIOTT, N.G. and GRAVANI, R.B., 2006, Principles of food sanitation, Springer, Gaithersburg, 978-0-387-25025-5.
            OZER, N.P ve DEMIRCI, A., 2006(a), Inactivation of Esherichia Coli O 157:H7 and Listeria monocytogenesisinoculated on raw salmon fillets by pulsed UV treatment, International Food Science Technology, 41:354–360.
            OZER, N.P. ve DEMIRCI, A., 2006(b), Electrolyzed oxidizing water treatment for decontamination of raw salmon inoculated with Escherichia coli O157:H7 and Listeria monocytogenes Scott A and response surface modeling, Journal of Food Engineering, (72): 234–241.
            PAOLA, C.L., ROCIO, C.V., MARCELA, M., MILCIADES, D., KARINA, C.A., 2005, Effectıveness of Electrolyzed Oxıdızıng Water for Inactıvatıng Listeria monocytogenes in Lettuce, Universitas Scientiarum Revista de la Facultad de Ciencias Pontificia Universidad Javeriana, 10(1): 97-108.
            PARK, C.M, HUNG, Y.C, DOYLE M.P, EZEIKE, G.O.I, KIM, C., 2001, Pathogen Reduction and Quality of Lettuce Treated with Electrolyzed Oxidizing Water and Acidified Chlorinated Water, Journal of Food Science, 66(9): 1368-1372.
            RATNA, R.S. ve DEMIRCI, A., 2003, Treatment of Escherichia Coli O157:H7 inoculated alfalfa seeds and sprouts with electrolyzed oxidizing water, International Journal of Food Microbiology, (86): 231.
            RICE, J., 1994, Sterilizing with light and electrical impulses, Food Processing, (7):66.
            RIEMANN, H.P. and CLIVER, D.O., 2006, Foodborn infections and intoxications, Elseviar academic press, USA, 978-0-12-588365-8
            SAPERS, G.M., GORAY, J.R., YOUSEF, A.E., 2005, Microbiology of fruits and vegetables, CRC press, USA, 0-8493-2261-8.
            SCHMIDL, M.K. ve LABUZA, T.P., 2000, Essentials of functional foods, Springer, Gaithersburg, 0-8342-1261-7.
            SHARMA, R.R. ve DEMIRCI, A., 2003, Inactivation of E.coli O 157:H7 on alfalfa seeds with pulsed ultraviolet light and response surface modeling, Journal of Food Science, 68:1448-1453.
            SHIMIZU, Y. ve HURUSAWA, T., 1992, Antiviral, antibacterial, and antifungal actions of electrolyzed oxidizing water through electrolysis, Dental Journal, 37: 1055–1062.
            TAKESHITA, K., SHIBATO, J., SAMESHIMA, T., FUKUNAGA, S.I., ARIHARA, K., ITOH, M., 2003, Damage of yeast cells induced by pulsed light irradiation, International Journal of Food Microbiology, 85:151-158.

            Yorum yap


            • #7
              Süper oksitli su kullanarak titanyum dioksit nanotüplerin dezenfekte edilmesi osteoblast davranışını aksatmadan bakteriyel canlılığı azaltır

              Yazar bağlantıları açık bindirme paneliErnesto Beltrán-Partida a bBenjamín Valdez-Salas bAlan Escamilla bMario Curiel bErnesto Valdez-Salas cNicola Nedev bJose M. Bastidas d Önemli

              • Süper oksitli su temizlemenin etkisi Ti6Al4V nanotüpler üzerinde çalışılmıştır. • Süper okside su temizliği S. aureus canlılığının azalmasına neden oldu . • Süper okside su dezenfeksiyonu sonrasında osteoblast davranışı bozulmadı. • Süper-oksitlenmiş su TiO için bir temizleme protokolü olarak önerilmektedir 2 nanotuplerin. soyut

              Ti6Al4V alaşımı üzerindeki amorf titanyum dioksit (TiO ) nanotüpleri (NT'ler), ticari olarak temin edilebilen bir süper oksitlenmiş su (SOW) kullanılarak anodizasyon yoluyla sentezlendi . NT yüzeyleri ultraviyole (UV) ışımasıyla sterilize edildi ve SOW kullanılarak dezenfekte edildi. Domuz periosteal osteoblast (PPO) hücrelerinin yapışma ve hücresel morfolojisi ve davranışları 2 Staphylococcus aureus ( S. aureus'unsterilize edilmiş ve dezenfekte edilmiş yüzeylerde kültürlenen kültürler incelenmiştir. UV ışınımı (SOW olmadan) ile sterilize edilmiş anotlanmamış bir Ti6Al4V disk kontrol olarak kullanılmıştır. Bu çalışmanın sonuçları, NT'lerde PPO hücrelerinin yapışması, morfolojisi ve filopodia gelişiminin dramatik bir şekilde arttığını ortaya koymaktadır, bu da SOW temizlemenin NT'ler tarafından elde edilen faydaları bozmayabileceğini göstermektedir. NT'lerde, SOW ile temizlendikten ve temizlenmemiş NT'lerle karşılaştırıldıktan sonra bakteri canlılığının belirgin şekilde azaldığı görülmüştür. Sonuçlar UV ve SOW'un bakteriyel canlılığı azaltırken osteoblast davranışını değiştirmeden implant sterilizasyonu ve dezenfeksiyonu için önerilen bir yöntem olabileceğini göstermektedir. Grafiksel soyut

              Anahtar kelimeler

              Titanyum
              Nano
              Sterilizasyon
              Bakteriyel canlılık
              Süper oksitli su

              Yorum yap


              • #8
                Derleme/Review
                Makale Dili “Türkçe”/Article Language “Turkish” Türk Hijyen ve Deneysel Biyoloji Dergisi

                Nitrik oksitin kanser gelişimi ve metastaz üzerine etkileri
                The effects of nitric oxide on cancer development and metastasis
                Mehmet Kürşat DERICI1, Emine DEMIREL-YıLMAZ2

                ÖZET
                Nitrik oksit (NO), birçok hücre içi ya da hücreler arası uyarı yolağında görev alan benzersiz bir moleküldür. Farklı kanser hücrelerinde ve dokularında saptanan değişik NO düzeylerinin, farklı düzenleyici etkiler ortaya koyduğu birçok çalışmada gösterilmiştir. Yapısal olarak üretilen NO, kanser hücresi fenotipinin ortaya konmasında önemli rol üstlenmektedir. Bu; kanserin çevre dokulara penetre olmasını, uzak bölgelere yayılmasını ve gelişimi için gerekli olan kaynaklara ulaşabilmesi sağlayacak, en yüksek kan akımını alacağı damarlanma işlevini; kapsamaktadır. Genel olarak, dokuda düşük derişimlerde sentezlenen NO’in etkileri pro-kanseröz olarak değerlendirilebilir. Çok yüksek derişimlerde ise NO, apopitozu, nekrozu uyararak veya anjiyojenezi inhibe ederek, güçlü bir anti-kanser madde olarak görev yapmaktadır. Öte yandan, NO düzeylerindeki artışın, metastaz basamakları üzerine olan etkileri sebebiyle kanserin farklı lokalizasyonlarda büyümesini ve ilerleyişini arttırabildiği ortaya konmuştur. Metastazda NO’in oynadığı rol, hücre tipi, NO derişimi, katılan organlar veya NO’in kanseral sürece katıldığı dönem gibi, farklı faktörlerden etkilenmektedir. NO’in bu çok yönlü ve farklı etkileri, kanserin büyümesini yavaşlatmak ve kemoterapi/radyoterapi etkinliğini arttırmak amacıyla, kanserin birçok preklinik modellerinde kullanılmaktadır. Bu yaklaşımlar yeni anti-kanser stratejileri olarak ön görülmektedir.

                ABSTRACT
                Nitric oxide (NO) is unique molecule involved in many intracellular or intercellular signaling pathways and its importance varies from cell to cell. It is demonstrated that heterogeneous regulating responses to various NO levels have been observed in in different types of tumors. Constitutively expressed NO plays an important role in drawing up the phenotype of tumor cells. The roles of NO in tumor growth cover the tumor penetration into the surrounding tissues to spread to remote areas and the development of the neovascularization to obtain the highest blood flow for the necessary resources. Generally, effects of NO at low concentrations considered as pro-tumoral. In very high concentrations of NO, it serves as a potent anti-tumor agent by inhibiting angiogenesis or inducing apoptosis and/or necrosis. While NOS activation is expected to show anti-tumor effect, it has been demonstrated that NO may increase the progression and propagation of cancer due to the effects on metastasis process. The effect of NO on metastasis is affected by different factors such as cell type, dose, the types of participating organs or the period in which NO involved in the tumor development. These different characteristic effects of NO expression are used therapeutically in many preclinical models of cancer in order to increase the inhibition of tumor growth and chemotherapy/ radiotherapy efficiency. These approaches are envisaged as new anticancer strategies.

                Anahtar Kelimeler: Nitrik oksit, tümör, metastaz
                Key Words: Nitric oxide, neoplasms, metastasis
                1Hitit Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı, Çorum
                2Ankara Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı, Ankara
                İletişim / Corresponding Author : Mehmet Kürşat DERİCİ
                Hitit Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı, Çorum – Türkiye
                Tel : +90 532 348 07 67 E-posta / E-mail : mkursatderici@hitit.edu.tr
                Geliş Tarihi / Received : 17.11.2016
                Kabul Tarihi / Accepted : 10.03.2016
                DOI ID : 10.5505/TurkHijyen.2017.00378
                Derici MK, Demirel-Yılmaz E. Nitrik oksitin kanser gelişimi ve metastaz üzerine etkileri.
                Turk Hij Den Biyol Derg, 2017; 74(2): 161-174

                Turk Hij Den Biyol Derg, 2017; 74(2): 161 – 174

                GIRIŞ
                Nitrik oksit (NO)’in kanser hücrelerine sitotoksik ve sitostatik etkileri ile ilgili farklı bulgular vardır. Kanser biyolojisinde bulunan hücre proliferasyonu, apopitozis, hücre migrasyonu, invazyonu, anjiogenezis gibi birçok farklı biyolojik yolakta NO’in etkileri araştırılmakta olup prokanserojen ya da antikanserojen olduğunu iddia eden çalışmalar bulunmaktadır.

                NO son yıllarda tanınan ve düz kas gevşemesi, trombosit agregasyonu ve nöronal uyarı iletimi gibi birçok biyolojik olayda önemli rolü olduğu kanıtlanan, çok kısa yarı ömürlü bir serbest radikaldir. NO, L-argininden NO sentaz (NOS) enzimi aracılığıyla sentezlenir. NOS’ın nöronal (nNOS: NOS- 1,) uyarılabilir (iNOS: NOS-2) ve endoteliyal nitrik oksit sentaz (eNOS: NOS3) olmak üzere, farklı üç izoformu tesbit edilmiştir (1). Farklı NOS tipleri, farklı birçok hücre tarafından eksprese edilirler. eNOS ve nNOS hücrelerde yapısal olarak bulunur ve kalsiyum/kalmodulin bağımlıdır. Hücre içi serbest kalsiyum iyonu artışı ile aktive olurlar. Kısa süreli olarak ve az miktarda NO üretimine yol açarlar. nNOS temel olarak sinir hücrelerinde bulunur ve nöronal iletimde rol alır (2). Bunun yanısıra nNOS enziminin iskelet kası, kalp kası ve akciğer epitel hücreleri gibi nöronal olmayan hücrelerde de eksprese edildiği gösterilmiştir (3, 4). İlk kez damar endotelinde varlığı gösterilen eNOS’un; kardiyak miyositlerde ve hipokampal piramidal hücrelerde de bulunduğu ortaya konmuştur (5). iNOS enzimi, diğer tiplerin aksine transkripsiyonel olarak düzenlenir ve aktivasyonu için, hücre içi kalsiyum artışına gereksinim duymaz. Hücreye TNF-alfa, interferon, interleukin-1, endotoksin, hipoksi, okside LDL ve liposakkaritler gibi farklı inflamatuvar ajanların etkisiyle, ekspresyonu uyarılır (6). Makrofajlar, karaciğer kuffer hücreleri, osteoklastlar, mikrogliyalar, astrositler, epitelyal hücreler ve miyositler gibi çok değişik hücre tiplerinin iNOS eksprese edebildiği gösterilmiştir (7).

                Her üç tip enzim tarafından sentezlenen NO, yağda eriyen bir molekül olduğundan kolayca hücre zarlarını geçer ve hedef hücreleri etkiler. NO’in hedef hücrede cGMP’i arttırması ilk ortaya konan etki mekanizmasıdır. Daha sonra, cGMP’den bağımsız etkiler de tanımlanmıştır. Günümüzde NO’in üç farklı kimyasal tepkime aracılığıyla etki gösterdiği kabul edilmektedir. 1) Nitrozilasyon: Hücrede NO’in bazı proteinlerin metal çekirdeklerine bağlanmasıdır (metal nitrozilasyonu). Birçok proteinin yapısında bulunan demir, bakır, çinko gibi metallerle tepkimeye girerek, onların işlevlerini değiştirebilmektedir (8, 9). İlk ortaya konan etki mekanizması olan cGMP artışı, NO’in hücrenin suda çözünen bölümünde bulunan “çözünen guanilat siklaz” (soluble guanylate cyclase: sGC) enziminin aktivasyonu sonucudur. Sitokrom C enziminin NO’le inhibisyonu da, enzimin bakır çekirdeğiyle oluşan tepkime sonucudur (10).

                cGMP yolağı, NO’in etkilerini göstermesinde kullandığı ana mekanizma olup bu yolakda NO, çözünebilir Guanilat Siklaz (sGC) enziminin “hem” çekirdeğine bağlanarak GTP’den cGMP’nin sentezlenmesine neden olur. Protein kinaz G (PKG), cGMP’ye seçici bir enzimdir ve cGMP’nin ana hedefi konumundadır. 10 cAMP ve cGMP’yi parçalayan fosfodiesteraz (PDE) enzimleri, cGMP’nin önemli hedefleri arasındadır. PDE enzimleri, dizi benzerliğine, cAMP veya cGMP seçiciliğine ve düzenlenme mekanizmalarına göre 11 farklı gen ailesi olarak gruplandırılmıştır. PDE1, PDE2, PDE3, PDE10 ve PDE11 hem cAMP hem de cGMP’yi hidrolize edebilen seçici olmayan enzimlerdir. PDE4, PDE7 ve PDE8 yalnızca cAMP’yi; PDE5, PDE6 ve PDE9 ise yalnızca cGMP’yi hidrolize edebilen seçici enzimlerdir. cGMP PDE2’yi aktive ederken, PDE3’ü inhibe etmekte ve böylece hücre içi cAMP düzeylerini de etkilemektedir. cGMP, HCN ve CNG kanallarını da uyarabilmektedir (11,12). Diğer iki yolak “cGMP’den bağımsız yolak olarak adlandırılmaktadır. 2)Nitrozasyon: NO, proteinlerin tiyol gruplarına bağlanarak S-nitrozotiyolleri oluşturmaktadır. Bu tepkime S-nitrozilasyon olarak da adlandırılmıştır.

                3)Nitrasyon İle Oksidasyon: Proteinler, lipidler ve alkollere bir nitrozo grubunun bağlanması nitrasyon olarak bilinmektedir. Ortamın oksijen, karbondioksit ve pH düzeyine bağlı olarak; NO ve süperoksit radikalinin arttığı durumlarda, ortaya çıkan tepkimelerdir. Nitrozatif stres olarak adlandırılan bu durumda, peroksinitrit radikali (ONOO-) en çok suçlanan radikaldir (13). NO’in hangi etki mekanizmasını kullanacağı, ortamın redoks dengesine ve NO derişimine bağlıdır. Ortamdaki NO/süperoksit (O˙2ˉ) oranının, oluşacak tepkimeyi belirlediği söylenmektedir (14,15).

                Dokuda bulunan NOS enzimlerinin farklı mekanizmalar ile uyarılması sonucu sentezlenen NO’in sentez hızı ve miktarına, dokunun yapısal özelliklerine (16) ya da dokularda bulunan farklı fosfodiesteraz türlerine bağlı olarak farklılıklar gösterebilir (17). Bunun yanı sıra, nNOS ve eNOS tarafından sentezlenen NO biyolojik işlevini, cGMP bağımlı yolaklar üzerinden gösterirken; iNOS aktivasyonu sonucu ortaya çıkan NO’in daha çok cGMP bağımsız yolaklar aracılığı ile biyolojik ve patolojik etkiler gösterdiği ortaya konulmuştur (18). Yapısal olan nNOS ve eNOS uyarılması ile üretilen NO, kısa süreli ve nanomolar düzeyleri gibi düşük NO derişimleri ile salgılanmaktadır. Uyarının tipine ve süresine bağlı olmakla beraber iNOS tarafından üretilen NO miktarı ise, uzun süreli (saatler, günler) ve yüksek derişimde (normalin 40 katına kadar çıkabilmekte) salgılanmaktadır (19, 20). Enzimlerin aktivasyonlarından kaynaklanan NO’in salınım farklılıkları da etkinlikte fark yaratan önemli bir unsur olarak karşımıza çıkar. NO’in yapısal NOS enzimleri tarafından düzenli atımlar şeklinde üretilmesi ya da iNOS aktivasyonu sonucunda devamlı ve yüksek miktarlarda üretilmesi, NO’in biyolojik haberci ya da sitotoksik ajan işlevi görmesi arasındaki belirleyicidir. Örneğin iNOS aktivasyonu sonucu üretilen NO’in, aktive edilmiş fare makrofajları üzerinde anti-proliferatif etkili olduğu gösterilmiştir (21). Buna ek olarak iNOS retiküloendotelyal hücrelerin bakteriostatik etkilerinde ve makrofajlar ile T lenfositlerinin immunojenik ve sitotoksik etkilerinde önemli bir rol oynamaktadır (22).

                Kanser Hücresi Gelişimindeki NO’in Rolü
                Hücrelerde sentezlenen nitrit ve nitratların bakteriyel hücreler ya da kanserli hücreler üzerinde sitotoksik etkileri ilk olarak fare makrofajlarında gösterilmiştir (23, 24). Öte yandan, kanserli dokularda, özellikle santral sinir sisteminin malign kanserlerinde ve mesane kanserlerinde, NOS enziminin büyük oranda eksprese edildiği ve genellikle up-regüle olduğu (örneğin santral sinir sisteminin malign kanserlerinde ve mesane kanserlerinde) birçok çalışmada ortaya konmuştur (25). Buna ek olarak, artmış iNOS ekspresyonu ile mide ve kolorektal kanserlerin yüksek metastaz insidansı ve kötü prognozu arasında, paralel bir ilişki olduğu da iddia edilmektedir. İnsan meme kanserinde NOS ekspresyonunun ve total NOS aktivitesinin yaklaşık beş kat arttığı gösterilmiştir (26). Ancak NO’in hem pro-kanser hem de anti-kanser aktivite gösterebileceği, birçok farklı çalışmaya ait veri ile ortaya çıkmıştır (27).

                NOS ekspresyonu ve kanser cevabı arasında doz bağımlı bir ilişkinin bulunmaktadır. NO ile yüksek derişimlerde anti-neoblastik bir etki dikkati çekerken, düşük derişimlerde pro-anjiogenik ve pro-kanseröz etkiler ağır basmaktadır. Yüksek NO düzeylerinin programlı hücre ölümüne (apopitoz) neden olduğu, düşük NO düzeylerinin ise hücreleri apopitozdan koruduğu, iddia edilmektedir (28). Bugüne kadar yapılan çalışmalarda, kanser dokusunda endojen NO düzeyinin normal dokuya oranla yüksek bulunduğu gösterilmiştir. Kanser NOS enzimlerinin NOS inhibitörleri ile bloke edilmesi ile kanser büyümesinin gerilediği görülmüş ve bu da biyolojik olarak anti-tümoral aktivite gösteren ilaçlar için bir mekanizma olarak düşünülmüştür. Aksine NO sentezinin aşırı arttığı durumlar ise hücrelerin yüksek oksidatif strese maruz kalmalarına bağlı olarak hücre ölümü yolaklarının aktive olmasına neden olmaktadır (29). Tümoral dokudaki NOS ekspresyonuna dair ilk çalışma insan adeno kanser hücre hattında yapılmıştır. Hem primer kanser hem de metastatik kanserde Ca-bağımsız NOS aktivitesi saptanmış ve NOS aktivitesinin inhibisyonu, primer kanserin metastatik potansiyelini, metastatik kanser düzeyine çıkarmıştır. Bu bilgi NO’in kanser progresyonundaki destekleyici etkisinin ilk kanıtı olmuştur (30).

                Solid kanserlerin bulunduğu bölgede gelişimi ve büyümesinde en önemli faktör anjiogenez yani yeni damar oluşumudur. Anjiogenezin yeteri kadar bulunmadığı durumlarda solid kanserler sadece pasif difüzyon ile gelişebilirler. Yapılan çalışmalarda, in vivo kanser implantasyonundan sonra, aktif anjiogenez gelişiminin olmadığı durumlarda kanser büyümesinin ancak 2 mm’ye kadar mümkün olduğu gösterilmiştir. Bu nedenle NO’in doz bağımlı pro-anjiojenik ve anti-anjiogenik etkisi merak uyandırmıştır. Jones ve ark. çalışmalarında NO donörü olan S-nitro-N-acetyl-penicillamine (SNAP) kullanarak yaptıkları çalışmada, düşük SNAP (0,1-0,3 mM) derişimlerinde %46’ya ulaşan anlamlı anjiogenez artışı, yüksek derişimlerde pro-anjiogenik etkinin bozulmaya başladığı ve yüksek SNAP düzeyinde (4 mM) %80 oranda anjiogenezi inhibe ettiğini ortaya koymuşlardır (31).Bunun yanısıra Protein Kinaz C (PKC), Ekstraselluler Signal-regulated Protein Kinaz (ERK) ve Aktivator Protein-1 (AP1) gibi protein kinazların yüksek SNAP derişimlerinde inhibe olduğu, düşük derişimlerde ise up-regule olduğu da gösterilmiştir (32). Bu bulgular kanser gelişiminde ve anjiogenezis üzerinde NO’in doz bağımlı etkisinin olduğunu düşündürmektedir.

                A. NO’in Kanser Oluşumunu ve Gelişimini Arttırıcı Etkileri
                GNO’in kanser oluşumu ve prognozu üzerine karmaşık bir rolü bulunmaktadır. NO’in kanser gelişimi üzerine etkisi birçok in vivo, in vitro ve ex vivo kanser modellerinde çalışılmıştır. Bu çalışmalarda kanser dokularında NOS ekspresyonunun düzeyinin yüksek olması, NO’in kanser gelişimini destekleyici etkinliği ile ilişkilendirilmiştir. Son yıllarda gerçekleştirilen bir çalışmada iNOS pozitif kanserlerde kansere bağlı ölümlerin, iNOS negatif kanserlere göre daha fazla olduğu görülmüş ve yüksek iNOS ekspresyonunun kanserden ölüm riskini arttırdığı belirlenmiştir (33). Andrade ve ark. oral L-NAME (NG-nitro-L-arginine methyl ester, seçici olmayan NOS inhibitörü) uygulanması ile fare adenokanseri ve melanom modeli üzerinde çalışmışlar ve NOS’in farmakolojik olarak inhibisyonu ile tümor kan akımının azaldığını göstermişlerdir. Bu azalma L-arginin verilmesi ile geriye çevrilmektedir (34). Kennovin ve ark. eksvivo kanser preparatında yaptıkları araştırmada, kanserli dokuyu besleyen epigastrik arterden L-NMMA (NOS inhibitörü) perfüzyonu ve artan dozlarda fenilefrin (vazokonstriksiyon yapıcı madde) perfüzyonu uygulamışlardır. NOS inhibitörü uygulanan tümoral dokuyu besleyen arterlerde, normal dokuları besleyen arterlere göre daha yüksek internal perfuzat basıncı değerleri ortaya çıkmış ve bu etki 1 mM L-Arginin (NO öncüsü) perfüzyonu ile kontrol değerlerine geri dönmüştür. Kanser dokusunu ya da normal dokuyu besleyen epigastrik arterler arasında fenilefrine karşı verilen arteriyel cevapta görülen bu farklılık, NO tarafından ortaya çıkarılan vazodilatasyonun kaybı olarak yorumlanmıştır (35). Kanser dokusunu besleyen arterlerin farklı cevaplarına neden olan etkinin, kanser dokusundaki artmış iNOS ekspresyonu olduğu konusunda ön bulgular elde etmişlerdir.

                Kanser dokusundaki patolojik iNOS yüksekliğinin, kanserin seçici olarak hedeflenmesinde potansiyel bir mekanizma olarak kullanılabileceği düşünülmüştür. NOS inhibitörlerinin anti-kanser etkileri, invivo olarak yapılan deneysel çalışmalarda gösterilmiştir. Sıçan p22 karsino-sarkomalarında yapılan bir çalışmada oral olarak L-arginin ve L-NAME kullanılmış ve kanser büyümesi takip edilmiştir. İçme sularına L-NAME katılan fare gruplarında kanser büyümesi kontrol farelere göre anlamlı olarak baskılanmıştır (36). NOS inhibitörleri kullanarak kanser damarlanmasının azaltılması ile ilgili çalışmalar giderek önem kazanmıştır. Değişik L-arginin analogları aracılığıyla NOS inhibisyonu sonucu ortaya çıkan anti-kanser etkiler gösterilmiş olmasına karşın; tek başına etkili bir tedavi yönteminin olduğunu konusunda henüz kesin veriler elde edilmemiştir. Bu nedenle, farklı yöntemlerin kullanımı ile NOS ekspresyonunun inhibisyonu tedavisinin, diğer etkin tedavi edici yöntemler ile kombine edilerek sonuç alınabileceği düşünülmektedir.

                NOS inhibisyonu ile kanser gelişiminin baskılanmasının anjiogenezden farklı mekanizmalar yolu ile de olabileceğini gösteren çalışmalar bulunmaktadır. Orucevic ve Lala’nın çalışmalarında hem normal hem de kanserli hayvanlarda L-NAME uygulamasının kapiller sızıntıyı düzeltici etkisinin olduğu ve bu sayede güçlü bir anti-kanser etkinin ortaya çıktığı gözlenmiştir (37). Bu düzelmenin, IL-2 dağılımı ile ilgili olduğu yapılan çalışma sonucu düşünülmektedir (37). Ortaya çıkan anti-kanser etkinin yalnızca kanseri besleyen damarsal yapılarda görülen bir vazokonstriksiyon nedeniyle olmadığı, buna ek olarak lenfokin ile aktive olan öldürücü (Lymphokine Activated Killer/ LAK) hücrelerin uyarılması ile aktive olan, immün cevap yoluyla ortaya çıkan, bir ikincil etkinin önemi vurgulanmaktadır.

                Sıçan izole perfüze organ modelinin kullanıldığı bir başka çalışmada, Tümör Nekroze Edici Faktör (TNF), alkilleyici grup anti-kanser bir ajan olan melphalan ve L-NAME’in farklı kombinasyonlarının etkisi, BN175 sarkom kanserlerinde incelenmiştir (38). Tek başına kullanıldıklarında etkisiz ya da sınırlı etkileri gözlenen L-NAME, TNF ve melphalan infüzyonlarının; aynı anda kullanılması ile hayvanların

                %100’ünde kısmi cevaba, %70’inde ise kanserin tamamen gerilemesine yol açtığı; kanıtlanmıştır. L-NAME’in tedavi edici etkinliğinin birinci nedeni, kanseri besleyen damarsal yapılarda ortaya çıkan daralma ve bu nedenle kanserli dokunun ihtiyacı olan besin maddelerinin kısıtlanması olabilir. İkinci nedeni ise, TNF tedavisinin ana kısıtlayıcı komplikasyonu olan hipotansiyonun engellenmesidir. Bu durumda, TNF’nin NOS inhibitörleri ile kombinasyonu, TNF’nin tedavi etkinliğini ciddi olarak arttırmaktadır (38).

                Bu faktörlere ek olarak, yakın zamanlı araştırmalarda kanser mikroçevresi üzerinde giderek daha fazla durulmaktadır. Östrojen reseptörü içermeyen meme kanserlerinde, iNOS tarafından düzensiz olarak oluşturulan NO’in, kanser mikroçevresinde COX-2 aktivitesi artışı ve Hipoksi ile Uyarılan Faktör-1 (HIF-1) proteini stabilizasyonu gibi yolaklar üzerinden, prognozu kötüleştirdiği ifade edilmektedir (39). Genel olarak, NO’in kanser gelişimi üzerindeki destekleyici etkisinin mekanizmaları şu şekilde ifade edilebilir:

                1. Apopitozis üzerine olan baskılayıcı etkiler.
                • Kaspaz enzimlerinin (Kaspaz 1,2,3,4, 6,7,8) S-nitrozilasyonu ile inhibisyonu.
                • APAF-1/Kaspaz-9 kompleksinin bozulmasına yol açması.
                • Isı şoku proteini-70 (Heat-shock protein-70: HSP-70) artışı.
                • p53 mutasyonuna neden olması.
                • Siloksijenaz-2 (Cox-2) aktivasyonu.
                2. Onkogenlerin aktive olmasına bağlı hücre proliferasyonu.
                3. Anjiogenezisin uyarılması.
                4. Reaktif oksijen radikallerinin neden olduğu DNA hasarı.
                5. DNA bazlarının deaminasyonuna bağlı genotoksik hasar.
                6. DNA onarım enzimlerinin inhibisyonuna neden olan biyolojik aminlerdeki nitrosazyon.
                7. NO’in ortaya çıkardığı toksik bileşiklerin neden olduğu protein yapıdaki bozulmalar.

                B. NO’in Kanser Oluşumunu ve Gelişimini Baskılayıcı Etkileri

                Aşırı NO üretiminin anjiogenezi inhibe ederek anti-kanser etkiler gösterdiği, Jones ve ark. tarafından ortaya konmasından sonra, NO’in doğrudan anti-kanser etkileri olabileceği iddia edilmiştir (31). iNOS ekspresyonunun artışı ile anti-kanser etkinlik arasındaki ilişkiyi ortaya koymak amacı ile yüksek metastatik karakterli melanomalar ile non-metastatik tipler karşılaştırılmış ve non-metastatik klonların daha yüksek düzeylerde endojen NOS eksprese ettiğini ortaya konmuştur (40). Buna ek olarak; non-metastatik türlerde kültür medyumunda nitrit düzeylerinin daha yüksek olduğu, metastatik tiplerde ise daha düşük bulunduğu, bu düşüklüğün L-NMA (NG-Methyl-L-arginine, NOS inhibitörü) varlığında ortadan kalktığı gösterilmiştir. Buna ek olarak; RNA ve protein analizleri ve toksisite deneyleri, İnterferon gama uygulanan farelerde iNOS aktivitesinin arttığını ve kanser hücrelerinde apopitoz oranının yükseldiğini göstermiştir. L-NMA uygulaması ile NO’in anti-kanser etkileri tamamı ile ortadan kalkmıştır (41). Kanserde NO düzeylerini dokuda yükseltmek için diğer yaklaşımlar; NO donörü kullanmak ya da fonksiyonel iNOS geninin transfeksiyonudur. Genellikle NO donörünün sistemik yüksek düzeylerde uygulaması hipotansiyona neden olmaktadır. Ancak Glutatyon S-transferaz tarafından aktive edilen NO donörleri kanser tedavisinde umut vadetmektedir (42). Bu ajanlardan JS-K (4ug/mL) intravenöz olarak uygulanması, subkutanöz implantasyon ile oluşturulmuş fare Multiple Myelom kanserini anlamlı olarak baskılamıştır. Bu etkinin altında kanser apopitozisinin yattığı görülmüştür. Xie ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada, yüksek metastatik tipte ve düşük endojen NO üretimi bulunan K-1735 hücreleri implante edilen farelere, iNOS geni transfeksiyonu yapıldıktan sonra, kanser büyümesinin yavaşladığı gösterilmiştir (43). Gelişmekte olan bir kanser dokusu için besin kaynağı sağlayan kan damarı gelişiminin hayati önemi bulunmaktadır. Worthington ve ark. fare kuyruk veninde yaptıkları bir araştırmada, kanser gelişimini engellemek için, seçici olarak kanser mikrovasküler yatağının hedeflenmesinin gerektiğini belirtmişlerdir.

                Eş zamanlı olarak hipoksik kanser dokusunun tespit edilmesi sağlanarak konvensiyonel fraksiyone radyoterapi uygulanmasının, tedavinin gücünü arttıracağı yapılan çalışmalarda ifade edilmiştir (44). NO’in kanser hücrelerinde radyosensitiviteyi arttırdığını iddia eden başka çalışmalar da bulunmaktadır. iNOS transfeksiyonu yapılan kanser hücrelerin radyoterapiye daha hassas oldukları gösterilmiştir. RIF-1 ve HT-29 kanser hücreleri ile yapılan fare modeli kullanılan bir çalışmada, WAF1/iNOS gen transfeksiyonu ile beraberinde radyoterapi uygulanmıştır. Hem RIF-1 hem de HT29 kanserlerinde hedefleme ile uygulanan WAF1/iNOS radyosensitizasyon yöntemi ile kanserde istatistiksel anlamlı oranda gerileme görülmüştür (45). Adenovirus kullanılarak uygulanan iNOS gen tedavisinin de benzer şekilde, in vivo kolorektal adenokanser hücrelerini öldürdüğü ve onları radyasyona hassas hale getirdiği gösterilmiştir (46). Transfeksiyon yapılan kanserlerde damarlanma ve apopitozisin arttığı ortaya çıkmıştır. Aynı zamanda bu çalışmada hücre ölüm uyarı yolağının bir bölümünün p53 bağlantılı olduğu gözlenmiştir. Bu bulgulara paralel olarak radyoterapiye karşı görülen bu hassasiyet artışının, anoksik ortamda ve 40 ppM düzeyinde NO derişimlerinde belirginleştiği de gözlenmiştir (47). iNOS ile p53 bağlantısı, oral kavitede gelişen skuamoz hücreli kanserlerde de araştırılmıştır. Bu çalışma kanser evresi ve patolojik grade ile uyumlu olarak kanser dokusundaki iNOS ve p53 ekspresyonları arasında ilişki olduğunu göstermiştir. Ancak ilginç olarak kanserin lenf bezi metastazlarından alınan örneklerde bu ilişki görülememiştir (48).

                NO’in birçok etkisini matriks metalloproteinaz enzimleri (MMP) düzeylerini etkileyerek gösterdiği kanıtlanmıştır. NO aktivitesi ile görülen bu etkinin özellikle metastaz süreçlerinin başlatılması ya da inhibe edilmesine yol açtığı görülmüştür. Bu etkinin mekanizmasının belli MMP enzimlerinin sentezinin artması ya da azalması yolu ile olduğu düşünülmektedir. Phillips ve ark., birlikte kültüre edilen küçük hücreli olmayan akciğer kanseri hücreleri ile insan endotel hücrelerinin, Spermine-NONOate ya da SIN-1 ile muamele edilmesi ile anlamlı olarak anti-tümor etki görüldüğünü rapor etmişlerdir. Bir hücre iskeleti proteini olan Caveolin-1 (Cav-1), çoğu hücre tipinde bulunan plazma zarlarındaki kaveola yapısının ana bileşenidir. eNOS enziminin plazma memranındaki bu kaveola yapısı içinde bulunduğu ve Cav-1 proteini ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (49). Lazer konfokal mikroskopi kullanılarak incelenen preparatlarda normal endojen NO üretimi altında, MMP-9 ve Caveolin-1 (Cav-1) proteininin komşuluk içinde bulunduğu görülmüştür. Ancak artmış NO düzeylerinde doz bağımlı olarak bu iki proteinin birbirinden ayrıldığı ve bunun anjiojenik cevap ile sonuçlandığı tespit edilmiştir (50).

                Apopitozun indüksiyonu ile ilişkili olduğu bilinen bir faktör de mitokondriden sitoplazma içerisine Sitokrom C’nin (Sit C) salınımıdır. NO, mitokondride bulunan Mitokondrial Permeabilite Geçiş Porları (Mitochondrial Permeability Transition pore/ MPTP) üzerinde değişikliğe yol açarak, SitC’nin salınımına yol açmaktadır. Bu olay sonrası, Apopitotik Proteaz Aktive-edici Faktor-1 (Apoptotic protease activating factor-1/ APAF-1), ATP varlığında Kaspaz 9 aktivasyonuna neden olan yapısal proteinler veya dATP (deoksiadenozin trifosfat) bağlanması gibi birçok mekanizma yolu ile kaspazlar aktive hale gelir (51). Aktivasyon bir kere başladıktan sonra kaspaz 9, kaspaz 3 ve 7’yi ayırarak aktive olmalarına neden olur. Buna ek olarak salınan Sit-C, İnositol Trifosfat yolu ile (IP3) büyük miktarda hücresel kalsiyum salınımına neden olarak hücre ölümü ile sonuçlanır. Sit-C’nin bu kadar önemli rolü olmasına karşın MCF-7 meme kanseri hücrelerine direkt olarak mikro-injeksiyon yolu ile SitC verilmesinin herhangi bir apopitotik cevaba neden olmadığı gösterilmiştir. Böylece, NO’in apopitotik etkisindeki tek faktörün Sit-C olmadığı anlaşılmıştır (52). Diğer yandan NO düzeyinin artışı ile aktive olan ve hücre sitoplazmasında bulunan çözünebilir guanilat siklaz (Soluble guanylyl cyclase / sGC) enziminin bradikinin ya da NO donörü sodyum nitroprussid (SNP) tarafından uyarılmasının, kısmen promotor metilasyonu üzerinden insan meme kanseri hücrelerinde hücre çoğalmasını ve yaşam süresini baskıladığı gösterilmiştir (53). Ayrıca östrojen reseptörü içermeyen insan meme kanseri hücrelerinde (MDA-MB-231) NO donörü DEA/NO ile bazı genlerin ifade seviyesinin değiştiği ve bunun ileride tedavi protokolleri açısından önemli olabileceği görüşü ortaya konmuştur (54). İnsan karaciğer kanseri hücreleri (HepG2) üzerine SNP (Sodyum Nitroprussid) uygulanarak NO’in kanser davranışı üzerine olan etkisinin araştırıldığı çalışmada, SNP’nin HepG2 hücrelerinin apopitoz oranlarını doz bağımlı şekilde yükselttiği ve kanser hücrelerinin migrasyon ve invazyon kapasitelerini efektif olarak inhibe ettiği gösterilmiştir (55).

                NO donörlerinin kanser hücrelerini kemoterapi ilaçlarına hassas hale getirdiği (özellikle alkile edici ajanlar için) ortaya konmuştur (56). Bu etkiden kısmen alkiltransferaz gibi DNA onarımını yapan enzimlerin kritik tiol gruplarının nitrozilasyonu sorumlu tutulmuştur (57).

                NO’in anti-tümoral etkilerinin mekanizmalarını özetleyecek olursak:

                1. Apopitozisin uyarılması
                p53 up-regülasyonu
                • anti-apopitotik mediyatörlerin proteosomal parçalanması
                • Smac salınımının artışı
                • Sit-C salınımına yol açan mitokondriyel geçirgenliğin artışı
                • p53 seviyelerinde artışa neden olan perosinitrit radikali (ONOO-) oluşumu

                2. Proliferasyonun inhibisyonu
                • Makrofajlar tarafından üretilen yüksek NO miktarları nedeniyle kanser hücrelerinde görülen sitotoksite
                • Hücre döngüsünün duraklaması (yüksek NO derişimleri gerektirir)
                • Nekroz sonucunda hücrelerin ölümü
                3. Anjiogenezin baskılanması
                4. Kansere komşu mikrodamarlarda NO üretimi ile kanser metastazına karşı koruma
                5. Antioksidan etki ile radikallerin etkisinin azalmasına bağlı sitoprotektif etki

                Neoplastik gelişim ile iNOS ilişkisi birçok in vivo, ex vivo ve in vitro çalışma gösterilmiş olsa da kanser dokuda normal dokuya göre daha yüksek iNOS aktivitesi gözlenmeyen çalışmalar da bulunmaktadır. İnsan servikal kanserleri üzerinde yapılan bir araştırmada kanser dokuların sadece %25’inde yüksek iNOS aktivitesi gösterilebilmiştir (58).

                C. NO’in Kanser Metastaz Süreçi ile ilişkisi

                Kanser metastazı, kanser hücrelerinin ilk olarak gelişim gösterdiği dokudan, farklı organlara doğru invazyonu, kolonizasyonu, proliferasyonu ve anjiogenez olarak tarif edilebilir. Tedavi edilmelerinin zorluğu nedeniyle sıklıkla ölüme neden olurlar. Son yıllarda kanser oluşumu, progresyonu ve metastazında NO’in etkileri yoğun olarak araştırılmaktadır. Örneğin; primer safra kesesi kanserleri üzerinde yapılan bir araştırmada anjiogenez düzeyi ile kanser düzeyi arasında anlamlı bir ilişki olduğu gözlenmiştir (59). Meme kanserlerinde NO’in, hücre motilitesini inhibe ederek ve hücre adezyonunu güçlendirerek metastatik karakterizasyonu baskıladığı ve meme kanseri saldırganlığını azalttığı gösterilmiştir (60). Farelere iNOS negatif retrovirus transfekte edilmesinin çok sayıda akciğer metastazına ve agresif subkutanöz kanserlere neden olduğu görülmüştür. iNOS-pozitif retrovirus ile yapılan transfeksiyon ise az sayıda metastaz ve düşük agresyona ile sonuçlanmıştır. (61). Buna ek olarak fare metastatik M5076 hücrelerine fonksiyonel iNOS geninin transfekte edilmesi, hepatik lezyonların ve kanser gelişiminin baskılanması ile sonuçlanmıştır (62). Bu çalışmalar, NO’in metastazı büyük ölçüde azaltabileceğini, hatta durdurabileceğini göstermektedir.

                Öte yandan, NO’in kanser metastazı üzerinde bu olumlu etkisi organa ve kanser türüne özgü gibi görünmektedir. Fu ve ark. microRNA-335 ve 543 ile eNOS’u hedefleyerek prostat kanserlerinde kemik metastazlarını baskılamayı başarmışlardır (63). Bu etkiyi araştıran başka bir çalışma fare kolon kanserinin akciğer ve karaciğer metazlazlarına, eNOS inhibitörü olan L-NAME etkisini gözlemlemiştir. L-NAME uygulanan grupta 24 saat sonrasında daha yüksek sayıda kanser hücresi olduğu, aynı farelerde 18 gün sonra artmış pulmoner metastaz görülmesine karşın, kontrol hücreleri ile aynı sayıda karaciğer metastazı tespit edilmiştir. Böylece eNOS inhibisyonunun pulmoner metastazlar üzerinde anti-kanserojenik etki gösterirken karaciğer metastazları üzerine etkisiz olduğu ortaya konulmuştur. Sonuçlar, NO’in pro-metastatik ya da anti-metastatik olarak ifade edilmesinin, deney düzeneği ve çalışılan organlara göre farklı olabileceğini göstermiştir (64).

                Önceki bölümde bahsedildiği gibi NO antikanser etkinliğini, invitro ve invivo koşullarda, sitotoksiteyi ve apopitozisi artırarak göstermekte olup benzer şekilde kanser metastazını da etkilemektedir. Galektin-3, hücre-hücre ve hücre-matriks arası ilişkilerde görev yapan ve kanser metastazında önemi bulunan karbonhidrat bağlayıcı bir proteindir. NO’in Galektin-3 tarafından artırılan metastaz ile ilişkili olduğu bulunmuştur. İnsan meme kanseri hücrelerinde (BT549) Galektin-3’ün, kanserde metastatik potansiyeli arttırdığı ve kanser hücrelerini iNOS’un sitotoksik etkilerinden koruduğu gösterilmiştir (65). Bir anti-kanserojen ajan olan paklitaksel’in kanser hücrelerindeki sitotoksik etkinliğini HepG2 (insan karaciğer kanseri hücrelerinde) NO üretimini artırarak yaptığı ortaya konmuştur (66). Sitotoksite üzerinden yaptığı anti-kanser etkilere ek olarak, NO’in apopitoz üzerinden de antikanserojen etkiler gösterdiğine ve metastaz yeteneğini arttırdığına yönelik kanıtlar da vardır. Birçok kanser türü apopitozisi başlatan genleri baskılayarak apopitozise dayanıklılık göstermektedir. Bu dayanıklılık, doku homeostazisini etkileyerek ve tedavinin etkisini azaltarak kötü prognoza yol açmaktadır (67, 68). Bu bilgilerin ışığında NO ekspresyonunun dolaylı olarak kanserin metastatik yeteneğini, trombosit agregasyonunu inhibe ederek, eşzamanlı olarak kapiller yataktaki kanser hücrelerinin embolisini azaltarak veya NO ile indüklenen apopitozis yolu ile direkt olarak azaltabileceği ifade edilse de, NO’in kanser progresyonu üzerinde iki yönlü bir etkisi olduğu anlaşılmaktadır. Birçok bulgu hemen hemen kanser metastazının invazyon, anjiogenez, intravazasyon, ekstravazasyon ve kolonizasyon gibi her basamağında NO’in rol oynadığını göstermektedir.

                Invazyon, kanser hücrelerinin hücre dışı matrikse (ECM) adezyonunda bir değişiklik sonucunda, kanserli dokunun proteolitik bozulması ve kanser hücrelerinin göçü ile oluşur. İnvazyon sırasında MMP enzimleri ECM’in degradasyonunda başlıca rol alan proteolitik enzimlerdir (69). Malign hücrelerde MMP düzeylerinin normal hücrelere göre yüksek olduğu ve NO’in MMP ekspresyonunu ve dolayısı ile hücre invazyonunu regüle ettiği bilinmektedir. NO ekspresyonunun, çeşitli MMP aktivasyonu yolu ile kanser gelişimini artırdığını gösteren çalışmalar bulunmaktadır. İnsan melanoma hücre dizisi ile yapılan bir çalışmada, hücreler, değişen NO düzeylerine maruz bırakılmış ve RT-PCR metodu ile 12 farklı MMP cevabı araştırılmıştır. MMP-1, 3, 10 ve 13 düzeylerinin; değişen SNAP (NO donörü) derişimleri ile arttığı gösterilmiştir. NO tarafından ERK ve p38 yolakları üzerinden MMP-1’in transkripsiyonunu artırdığı ve bu yolakların tümoral inflamasyon gelişiminde etkili olduğu rapor edilmiştir (70). TPA (12-O-tetradekanoylphorbol13-acetate) ile indüklenen MMP-9 ekspresyonu üzerine NO’in invazyon inhibe edici etkisi, insan meme kanseri hücrelerinde (MCF-7) çalışılmıştır. NO vericisi uygulaması ile MMP-9 mRNA düzeylerinde azalma olduğu ve MMP-9 translasyonunda azalmaya neden olduğu gözlenmiştir (71). Bu farklı bulgular NO’in MMP ekspresyonu ve invazyon üzerine olan etkilerinin de hücre tipine bağlı olduğunu göstermektedir. İntegrinler, hücre-hücre ve hücre- matriks yapışmalarını düzenleyen ve kanser hücre adezyonunu kontrol eden hücre yüzeyi protein ailesidir. Bu özellikleri ile kanser hücre hareketliliğine ve dolayısı ile kanser invazyonuna katkı sağlarlar (72, 73). NO, özellikle a2b1 integrin ile düzenlenen trombosit adezyonunu inhibe ederek kollejeni immobilize etmektedir (74). Bu nedenle, NO’in, integrin ekspresyonunun inhibisyonu yoluyla kanser yapışmasını azalttığı ve bu nedenle metastaz yeteneğini artırdığı kabul edilmektedir (72-74).

                Anjiogenez orjinal vasküler yataktan kaynaklanan yeni kan damarı büyümesi olarak tarif edilir ve kanserin gelişmesi ve metastazı için gerekli olan bir basamaktır (75). Normal karaciğer dokuları ve karaciğer kanseri dokularında yapılmış bir çalışmada iNOS’un MMP-9 ekspresyonunu arttırdığı, bu sayede kanser hücre anjiogenezini, invazyonunu ve metastazını kolaylaştırdığı ortaya konmuştur (76). Benzer durum, baş ve boyun kanserlerinde de gözlenmiştir (77-78). Damarlanmada, düzenleyici bir sitokin olan IL-33‘ün endotelyal NO tarafından uyarılarak proliferasyonu, migrasyonu, anjiogenezisi ve damar geçirgenliğini arttırdığı gösterilmiştir. NO ile uyarılan bu etki ST2/TRAF6 (TNF receptor-associated factor-6) yolağı üzerinden eNOS enziminin aktivasyonu ile ortaya çıkmaktadır (79). Buna ek olarak, NO üretiminin “knock-down” (genin silinmesi) ya da siRNA uygulamaları ile bloke edilmesi, anjiogenezis üzerinde inhibitor etki gösterirken, NO donörleri ile bu etkinin iki kat arttığı rapor edilmiştir (80).

                Intravazasyon, kanser hücrelerinin kan damarları ya da lenf damarları bazal membranına invazyonu anlamına gelmektedir. Diğer basamaklara göre daha az araştırılmış olsa da NO’in bu basamağa da katkıları bulunduğu bilinmektedir. Lökositler kanser hücrelerinin, damar duvarına invazyonuna engel olmak için çalışırlar. NO ve hücreler arası yapışma molekülü-1 (Intercellular Adhesion Molecule-1/ ICAM-1) etkileri incelendiğinde bunların, kanser damarlardaki endotel üzerinde lökositlerin intravazasyon, adezyon ve etkinliklerini önemli ölçüde azalttığı gözlenmiştir. Ayrıca NO’in inhibe edilmesi ile kanser dokusunun mikro-damarlardaki lökosit adezyonu kısmen geri döndürülebilmektedir. Bu durum NO’in intravazasyonu kolaylaştırıcı bir etkisinin olduğunu göstermektedir (81). Bununla birlikte L-NMMA ile eNOS inhibisyonunun, MDA-MB-231 meme kanserinde kanser hücrelerinin mikrodamarlara adezyonunu fizyolojik koşullarda bloke ettiği gösterilmiştir (82).


                Ekstravazasyon ve kolonizasyon sürecinde kanser hücreleri endotelyal kasılmaya neden olarak kanser hücrelerinin subendotelyal ECM’e adezyonunu kolaylaştırırlar. Kanser hücreleri fibrin, trombin ya da fibrinojen gibi koagülasyon faktörlerine yapıştığı zaman bir emboli oluşumu ortaya çıkmaktadır. Daha sonra bu oluşum, E ve P selektinlerin de desteği ile, kapiller yatakta bloke olmaktadır. NO, NF-kappaB inaktivasyonu yolu ile E-selektin ekspresyonunun azalmasına neden olmakta bunun sonucu olarak anti-metastatik bir etki gözlenmektedir (83).

                Lenfatik metastaz ve vasküler permeabilite artışı, kanser patogenezinde ortak ve önemli bir faktördür. Lenf nodları birçok kanser türünde ilk metastaz bölgesidir ve hastanın prognozunun tespit edilmesinde kritik rolü bulunmaktadır (84). Lenfatik metastazları başlatan iki önemli faktör; lenfangiogenezi uyaran Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü-C (VEGF-C) ve lenf nodu metastazına katkısı olduğu gösterilen Kemokin Reseptör-4 (CXCR4) dür. Bir NO donörü olan DETA-NONOate uygulanması ile VEGF-C artmaktadır. Aksine NO üretiminin N-nitro-L-arginine (L-NNA) ile bloke edilmesinin VEGF-C üretimini azalttığı gösterilmiştir (85). Bunun yanı sıra NO insan meme kanseri hücrelerinde yapılan bir çalışmada CXCR4 ekspresyonunu uyarmıştır ve bu etkiler nedeni ile NO’in lenfatik metastazın olası kolaylaştırıcı bir faktör olduğu iddia edilmiştir (86).

                NO’in süperoksit ile reaksiyonu sonrasında peroksinitrit oluşumuna neden olduğu bilinmektedir. Bu peroksinitrit, artmış vasküler permeabiliteden ve dolayısı ile metastatik potansiyelden sorumlu tutulmaktadır. Wu ve ark. peroksinitritin 50 nmol üzerindeki derişimlerinde fare sırt derisinde vasküler geçirgenliği arttığını göstermişlerdir (87). Vasküler geçirgenliğin değerlendirildiği bu araştırmada fare sarkomu hücreleri (S-180) kullanılmıştır. Peroksinitrit yakalayıcısı (Ebselen ve Ürik asit) ve MMP inhibitörü uygulandığında, peroksinitrit ile uyarılan geçirgenliğin geri döndüğü gözlenmiştir. Bu nedenle peroksinitrit tarafından aktive edilen MMP’ların, vasküler geçirgenliği artırarak kanser metastazında en azından kısmi etkileri olduğu kabul edilmektedir. Kanser dokuda artmış NO oluşumu, artmış VEGF üretimi ile sonuçlanmaktadır. Serum VEGF ve NO düzeylerinin yüksekliğinin kolorektal kanserlerde prognostik olarak önemli olduğu gösterilmiştir (88). Ayrıca bu üretim artışının sadece hemanjiogenez ile değil aynı zamanda lenfanjiogenez ile de ilişkili olduğu gösterilmiştir. Çalışmalarda VEGF-3 up-regülasyonu bulunmasının daha yüksek metastaz potansiyeli ve düşük prognoz ile ilişkili olduğu kanıtlanmıştır (89).

                SONUÇ

                Nitrik Oksit (NO) kanser gelişiminde önemli bir rol oynamaktadır. NO’in kanser hücreleri üzerinde toksik etki göstererek, T lenfosit proliferasyonunu inhibe ederek, metastatik hücre göçünü destekleyerek ve anjiogenezi uyararak kanserin gelişimine yol açtığı bilinmektedir. Ancak NO’in kanserde hücre ölümünü arttırdığı ya da inhibe ettiği ile ilgili karşı görüşler birçok araştırmanın konusu olmaktadır. Bu farklı etkiler, NO biyolojisinin ileri düzeyde karmaşık olması, kanserogenez mekanizmalarının tam anlaşılamaması ve kanser hücrelerinin sınırsız büyüme potansiyelleri temellerinde farklı yorumlanmaktadır. Kanser mikro çe”vresi, hücrenin yapısal özellikleri, ortamdaki NO’in miktarı, bulunma süresi gibi birçok değişken, gözlenen bu çelişkili etkileri açıklamakta öne sürülmektedir. Yeni NO donörleri, NOS inhibitörleri ya da hücresel NO seviyesini değiştiren farklı genetik uygulamaların geliştirilmesi ile NO’in onkolojik süreçlerdeki rolü daha iyi anlaşılabilecektir.

                KAYNAKLAR

                1. Huerta S, Chilka S, Bonavida B. Nitric oxide donors: Novel cancer therapeutics. Int J Oncol, 2008; 33: 909-27.

                2. Bredt DS, Snyder SH. Nitric oxide, a novel neuronal messenger. Neuron, 1992; 8: 3-11.

                3. Stamler JS, Meissner G. Physiology of nitric oxide in skeletal muscle. Physiol Rev, 2001;81: 209-37.

                4. Wang Y, Newton DC, Marsden PA. Neuronal NOS: gene structure, mRNA diversity and functional relevance. Crit Rev Neurobiol, 1999; 13: 21-43.

                5. Janssens SP, Shimouchi A, Quertermous T, Bloch DB, Bloch KD. Cloning and expression of a cDNA encoding human endothelium-derived relaxing factor/nitric oxide synthase. J Biol Chem, 1992; 267: 14519-22.

                6. Kroncke KD, Fehsel K, Kolb-Bachofen V. Inducible nitric oxide synthase in human diseases. Clin Exp Immunol, 1998; 113: 147-156.

                7. Kroncke KD, Fehsel K, Kolb-Bachofen V. Inducible nitric oxide synthase in human diseases. Clin Exp Immunol, 1998; 113: 147-156.

                8. Hanafy KA, Krumenacker JS, Murad F. NO, nitrotyrosine and cyclic GMP in signal transduction. Med Sci Monit, 2001; 7(4): 801–19.

                9. Gow AJ, Ischiropoulos H. Nitric oxide chemistry and cellular signaling. J Cell Physiol, 2001; 187(3): 277– 82.

                10. Mocellin S, Bronte V, Nitti D. Nitric oxide, a double edged sword in cancer biology: Searching for therapeutic opportunities. Med. Res. Rev, 2007; 27: 317–52.

                11. Zaccolo M, Movsesian MA. cAMP and cGMP Signaling Cross-Talk Role of Phosphodiesterases and Implications for Cardiac Pathophysiology. Circulation Research, 2007; 8; 100(11):1569–78.

                12. Fukumura D, Kashiwagi S, Jain RK. The role of nitric oxide in tumour progression. Nat Rev Cancer, 2006; 6(7), 521–34.

                13. Foster MW, Mc Mahon TJ, Stamler JS. S-nitrosylation in health and disease. Trends Mol Med, 2003; 9(4): 160 –8.

                14. Szabo C. Multiple pathways of peroxynitrite cytotoxicity. Toxicol Lett, 2003;140–141:105–112.

                15. Blaise GA, Gauvin D, Gangal M, Authier S. Nitric oxide, cell signaling and cell death. Toxicology, 2005; 208: 177-92.

                16. Demirel-Yilmaz E, Cenik B, Ozcan G, Derici MK. Various phosphodiesterase activities in different regions of the heart alter the cardiac effects of nitric oxide. J Cardiovasc Pharmacol, 2012; 60(3): 283-92.

                17. Derici K, Samsar U, Demirel-Yilmaz E. Nitric oxide effects depend on different mechanisms in different regions of the rat heart. Heart Vessels, 2012; 27(1): 89-97.

                18. MacMicking J, Xie QW, Nathan C. Nitric oxide and macrophage function. Annu Rev Immunol, 1997;15: 323-50.

                19. Kroncke KD, Fehsel K, Kolb-Bachofen V. Nitric oxide: cytotoxicity versus cytoprotection - how, why, when and where? Nitric Oxide, 1997; 1: 107-120.

                20. Lala PK, Chakraborty C. Role of nitric oxide in carcinogenesis and tumour progression. Lancet Oncol, 2001; 2: 149-156.

                21. Laurent M, Lepoivre M, Tenu JP. Kinetic modelling of the nitric oxide gradient generated in vitro by adherent cells expressing inducible nitric oxide synthase. Biochem J, 1996; 3141: 109-113.

                22. Brennan PA, Downie IP, Langdon JD, Zaki GA. Emerging role of nitric oxide in cancer. Br J Oral Maxillofac Surg, 1999; 37: 370-73.

                23. Stuehr DJ, Marletta MA. Mammalian nitrate biosynthesis: mouse macrophages produce nitrite and nitrate in response to Escherichia coli lipopolysaccharide. Proc Natl Acad Sci USA, 1985; 82: 7738-42.

                24. Hibbs JB Jr, Taintor RR, Vavrin Z. Macrophage cytotoxicity: role for L-arginine deiminase and imino nitrogen oxidation to nitrite. Science, 1987; 235: 473-76.

                25. Mocellin S, Bronte V, Nitti D. Nitric oxide, a double edged sword in cancerbiology: searching for therapeutic opportunities. Med Res Rev, 2007; 27(3): 317-52.

                26. Fitzpatrick B, Mehibel M, Cowen RL, Stratford IJ. iNOS as a therapeutic target for treatment of human tumors. Nitric Oxide. 2008;19(2):217-24.

                27. Bonavida B, Khineche S, Huerta-Yepez S, Garban H. Therapeutic potential of nitric oxide in cancer, Drug Resist. Updat. 2006; 9(3):157–173.

                28. Chinje EC, Stratford IJ. Role of nitric oxide in growth of solid tumours: a balancing act. Essays Biochem, 1997; 32: 61-72.

                29. Gauthier N, Arnould L, Chantome A, Reisser D, Bettaieb A, Reveneau S. et al., To stimulate or to inhibit nitric oxide production in mammary tumors? Bull Cancer, 2004; 91(9): 705–12.

                30. Radomski MW, Jenkins DC, Holmes L, Moncada S. Human colorectal adenocarcinoma cells: differential nitric oxide synthesis determines their ability to aggregate platelets. Cancer Res, 1991; 51(22): 6073–78.

                31. Jones MK, Tsugawa K, Tarnawski AS, Baatar D. Dual actions of nitric oxide on angiogenesis: possible roles of PKC, ERK, and AP-1. Biochem Biophys Res Commun, 2004; 318(2): 520–28.

                32. Thomsen LL, Lawton FG, Knowles RG, Beesley JE, Riveros-Moreno V, Moncada S. Nitric oxide synthase activity in human gynecological cancer. Cancer Res, 1994; 54: 1352-54.

                33. Zafirellis K, Zachaki A, Agrogiannis G, Gravani K. Inducible nitric oxide synthase expression and its prognostic significance in colorectal cancer. APMIS, 2010;118(2): 115–24.

                34. Andrade SP, Hart IR, Piper PJ. Inhibitors of nitric oxide synthase selectively reduce flow in tumor-associated neovasculature. Br J Pharmacol, 1992;107(4):1092–95.

                35. Kennovin GD, Flitney FW, Hirst DG. ‘‘Upstream” modification of vasoconstrictor responses in rat epigastric artery supplying an implanted tumour. Adv Exp Med Biol, 1994; 345: 411–16.

                36. Kennovin G.D et al, Biology of Nitric Oxide, Portland Press, 1994; 473–79.

                37. Orucevic A, Lala PK. Effects of N(g)-methyl-L-arginine, an inhibitor of nitric oxide synthesis, on interleukin-2-induced capillary leakage and antitumor responses in healthy and tumor-bearing mice. Cancer Immunol Immunother, 1996: 42(1): 38–46.

                38. de Wilt JH, Manusama ER, van Etten B, van Tiel ST, Jorna AS, Seynhaeve AL et al. Nitric oxide synthase inhibition results in synergistic anti- tumour activity with melphalan and tumour necrosis factor alpha-based isolated limb perfusions. Br J Cancer, 2000; 83(9): 1176–82.

                39. Basudhar D, Somasundaram V, de Oliveira GA, Kesarwala A, Heinecke JL, Cheng RY et al. Nitric Oxide Synthase-2-Derived Nitric Oxide Drives Multiple Pathways of Breast Cancer Progression. Antioxid Redox Signal, 2016 [Epub ahead of print] PubMed PMID: 27464521.

                40. Dong Z, Staroselsky A.H, Qi X, Xie K, Fidler I.J. Inverse correlation between expression of inducible nitric oxide synthase activity and production of metastasis in K-1735 murine melanoma cells, Cancer Res, 1994; 54(3): 789–93.

                41. Sarih M, Souvannavong V, Adam A. Nitric oxide synthase induces macrophage death by apoptosis, Biochem. Biophys. Res Commun, 1993; 191(2): 503–8.

                42. Kiziltepe T, Hideshima T, Ishitsuka K, Ocio EM, Raje N, Catley L et al. JS-K, a GST-activated nitric oxide generator, induces DNA double-strand breaks, activates DNA damage response pathways and induces apoptosis in vitro and in vivo in human multiple myeloma cells. Blood, 2007; 110(2):709–18.

                43. Xie K, Fidler IJ. Therapy of cancer metastasis by activation of the inducible nitric oxide synthase. Cancer Metastasis Rev, 1998;17(1): 55–75.

                44. Worthington J, Robson T, Murray M, O’Rourke M, Keilty G, Hirst DG. Modification of vascular tone using iNOS under the control of a radiation- inducible promoter. Gene Ther, 2000:7 (13):1126–31.

                45. Worthington J, Robson T, O’Keeffe M, Hirst DG. Tumour cell radiosensitization using constitutive (CMV) and radiation inducible (WAF1) promoters to drive the iNOS gene: a novel suicide gene therapy. Gene Ther, 2002; 9(4): 263–69.

                46. Wang Z, Cook T, Alber S, Liu K, Kovesdi I, Watkins SK et al. Adenoviral gene transfer of the human inducible nitric oxide synthase gene enhances the radiation response of human colorectal cancer associated with alterations in tumor vascularity. Cancer Res. 2004; 64(4): 1386–95.

                47. Wardman P, Rothkamm K, Folkes LK, Woodcock M, Johnston PJ. Radiosensitization by nitric oxide at low radiation doses. Radiat Res, 2007; 167: 475–484.

                48. Yang L, Wang Y, Guo L, Wang L, Chen W, Shi B. The Expression and Correlation of iNOS and p53 in Oral Squamous Cell Carcinoma. Biomed Res Int, 2015; 637853 doi: 10.1155/2015/637853.

                49. García-Cardeña G, Fan R, Stern DF, Liu J, Sessa WC. Endothelial nitric oxide synthase is regulated by tyrosine phosphorylation and interacts with caveolin-1. J Biol Chem, 1996; 271(44): 27237–40.

                50. Phillips PG, Birnby LM. Nitric oxide modulates caveolin-1 and matrix metalloproteinase-9 expression and distribution at the endothelial cell/tumor cell interface. Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol, 2004; 286(5): L1055– L1065.

                51. Zou H, Li Y, Liu X, Wang X. An APAF-1.cytochrome c multimeric complex is a functional apoptosome that activates procaspase-9. J. Biol. Chem, 1999; 274(17): 11549–56.

                52. Li F, Srinivasan A, Wang Y, Armstrong R.C, Tomaselli K.J, Fritz L.C. Cell- specific induction of apoptosis by microinjection of cytochrome c. Bcl-xL has activity independent of cytochrome c release. J. Biol. Chem, 1997; 272(48): 30299– 305.

                53. Wen HC, Chuu CP, Chen CY, Shiah SG, Kung HJ, King KL et al. Elevation of soluble guanylate cyclase suppresses proliferation and survival of human breast cancer cells. PLoS One. 2015; 30:10(4): e0125518.

                54. Cheng RY, Basudhar D, Ridnour LA, Heinecke JL, Kesarwala AH, Glynn S et al. Gene expression profiles of NO- and HNO-donor treated breast cancer cells: insights into tumor response and resistance pathways. Nitric Oxide, 2014; 1(43): 17-28.

                55. Zhou L, Zhang H, Wu J. Effects of nitric oxide on the biological behavior of HepG2 human hepatocellular carcinoma cells. Experimental and Therapeutic Medicine, 2016;11 (5): 1875-80.

                56. Bonavida B, Garban H. Nitric oxide-mediated sensitization of resistant tumor cells to apoptosis by chemo-immunotherapeutics. Redox Biol. 2015; 6: 486-94.

                57. Coulter JA, McCarthy HO, Xiang J, Roedl W, Wagner E, Robson T et al. Nitric oxide-a novel therapeutic for cancer. Nitric Oxide, 2008;19(2):192-8.

                58. Williams EL, Djamgoz MB. Nitric oxide and metastatic cell behaviour, BioEssays, 2005;27(12);1228–38.

                59. Niu XJ, Wang ZR, Wu SL, Geng ZM, Zhang YF, Qing XL. Relationship between inducible nitric oxide synthase expression and angiogenesis in primary gallbladder carcinoma tissue. World J. Gastroenterol, 2004;10(5): 725–28.

                60. Lahiri M, Martin JH. Nitric oxide decreases motility and increases adhesion in human breast cancer cells. Oncol Rep, 2009; 21(2): 275-81.

                61. Juang SH, Xie K, Xu L, Wang Y, Yoneda J, Fidler IJ. Use of retroviral vectors encoding murine inducible nitric oxide synthase gene to suppress tumorigenicity and cancer metastasis of murine melanoma. Cancer Biother Radiopharm, 1997; 12(3): 167–175.

                62. Xie K, Huang S, Dong Z, Juang SH, Gutman M, Xie QW et al. Transfection with the inducible nitric oxide synthase gene suppresses tumorigenicity and abrogates metastasis by K-1735 murine melanoma cells. J Exp Med, 1995;181(4): 1333–43.

                63. Fu Q, Liu X, Liu Y, Yang J, Lv G, Dong S. MicroRNA-335 and -543 suppress bone metastasis in prostate cancer via targeting endothelial nitric oxide synthase. Int J Mol Med, 2015;36(5):1417- 25.

                64. Ishikawa T, Yoshida N, Higashihara H, Inoue M, Uchiyama K, Takagi T et al. Different effects of constitutive nitric oxide synthase and heme oxygenase on pulmonary or liver metastasis of colon cancer in mice. Clin. Exp. Metastasis, 2003;20(5): 445–50.

                65. Moon BK, Lee YJ, Battle P, Jessup JM, Raz A, Kim HR. Galectin-3 protects human breast carcinoma cells against nitric oxide-induced apoptosis: implication of galectin-3 function during metastasis. Am J Pathol, 2001; 159 (3):1055–60.

                66. Sayed-Ahmad MM, Mohamad MA. Contribution of nitric oxide and epidermal growth factor receptor in anti-metastatic potential of paclitaxel in human liver cancer cell (HepG2). J Egypt Natl Canc Inst 2005; 17(1): 35–41.

                67. Fulda S. Apoptosis pathways and their therapeutic exploitation in pancreatic cancer. J Cell Mol Med, 2009;13 (7):1221–27.

                68. Ghavami S, Hashemi M, Ande SR, Yeganeh B, Xiao W, Eshraghi M et al. Apoptosis and cancer: mutations within caspase genes. J. Med. Genet, 2009; 46(8): 497–510.

                69. Gupta SK, Vlahakis NE. Integrin alpha9 beta1 mediates enhanced cell migration through nitric oxide synthase activity regulated by Src tyrosine kinase. J Cell Sci, 2009;122 (Pt 12:2043–54).

                70. Ishii Y, Ogura T, Tatemichi M, Fujisawa H, Otsuka F, Esumi H. Induction of matrix metalloproteinase gene transcription by nitric oxide and mechanisms of MMP-1 gene induction in human melanoma cell lines. Int J Cancer, 2003;103(2):161–68.

                71. Jespersen C, Doller A, Akool el S, Bachmann M, Muller R, Gutwein P et al. Molecular mechanisms of nitric oxide- dependent inhibition of TPA-induced matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) in MCF-7 cells. J Cell Physiol, 2009; 219 (2): 276–87.

                72. Sun Y, Liu J, Qian F, Xu Q. Nitric oxide inhibits T cell adhesion and migration by down-regulation of beta1-integrin expression in immunologically liver- injured mice, Int. Immunopharmacol. 2006; 6(4):616–26.

                73. Roberts W, Riba R, Homer-Vanniasinkam S, Farndale RW, Naseem KM. Nitric oxide specifically inhibits integrin-mediated platelet adhesion and spreading on collagen. J. Thromb Haemost, 2008; 6(12): 2175–85.

                74. Conran N, Gambero A, Ferreira HH, Antunes E, de Nucci G. Nitric oxide has a role in regulating VLA-4-integrin expression on the human neutrophil cell surface. Biochem Pharmacol, 2003;1; 66(1): 43-50.

                75. Folkman J. Role of angiogenesis in tumor growth and metastasis. Semin Oncol, 2002;29 (6 Suppl)16: 15–18.

                76. Sun MH, Han XC, Jia MK, Jiang WD, Wang M, Zhang H et al. Expressions of inducible nitric oxide synthase and matrix metalloproteinase-9 and their effects on angiogenesis and progression of hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol, 2005:14;11(38): 5931-7.

                77. Gallo O, Masini E, Morbidelli L, Franchi A, Fini-Storchi I, Vergari WA et al. Role of nitric oxide in angiogenesis and tumor progression in head and neck cancer. J Natl Cancer Inst, 1998;15;90(8): 587-96.

                78. Jiang T, Yu JT, Zhu XC, Zhang QQ, Tan MS, Cao L et al. Angiotensin-(1-7) induces cerebral ischaemic tolerance by promoting brain angiogenesis in a Mas/eNOS-dependent pathway. Br J Pharmacol, 2014; 171(18): 4222-32.

                79. Choi YS, Choi HJ, Min JK, Pyun BJ, Maeng YS, Park H et al. Interleukin-33 induces angiogenesis and vascular permeability through ST2/TRAF6-mediated endothelial nitric oxide production. Blood, 2009;1; 114(14): 3117-26.

                80. Kolluru GK, Sinha S, Majumder S, Muley A, Siamwala JH, Gupta R et al. Shear stress promotes nitric oxide production in endothelial cells by sub-cellular delocalization of eNOS: A basis for shear stress mediated angiogenesis. Nitric Oxide, 2010; 15;22(4):304-15.

                81. Bessa X, Elizalde JI, Mitjans F, Piñol V, Miquel R, Panés J, Piulats J, Piqué JM, Castells A. Leukocyte recruitment in colon cancer: role of cell adhesion molecules, nitric oxide, and transforming growth factor beta1. Gastroenterology, 2002;122(4):1122-32.

                82. Zhang L, Zeng M, Fu BM. Inhibition of endothelial nitric oxide synthase decreases breast cancer cell MDA-MB-231 adhesion to intact microvessels under physiological flows. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2016;310(11): H1735-47.

                83. Spiecker M, Darius H, Kaboth K, Hübner F, Liao JK. Differential regulation of endothelial cell adhesion molecule expression by nitric oxide donors and antioxidants. J Leukoc Biol, 1998;63(6):732-9.

                84. Cao Y. Opinion: emerging mechanisms of tumour lymphangiogenesis and lymphatic metastasis. Nat Rev Cancer, 2005; 5(9): 735–43.

                85. Nakamura Y, Yasuoka H, Tsujimoto M, Yoshidome K, Nakahara M, Nakao K et al. Nitric oxide in breast cancer: induction of vascular endothelial growth factor-C and correlation with metastasis and poor prognosis. Clin Cancer Res, 2006; 15; 12(4): 1201-7.

                86. Yasuoka H, Tsujimoto M, Yoshidome K, Nakahara M, Kodama R, Sanke T, Nakamura Y. Cytoplasmic CXCR4 expression in breast cancer: induction by nitric oxide and correlation with lymph node metastasis and poor prognosis. BMC Cancer, 2008; 23(8): 340.

                87. Wu J, Akaike T, Hayashida K, Okamoto T, Okuyama A, Maeda H. Enhanced vascular permeability in solid tumor involving peroxynitrite and matrix metalloproteinases. Jpn J Cancer Res, 2001; 92(4): 439-51.

                88. Akbulut H, Altuntas F, Akbulut KG, Ozturk G, Cindoruk M, Unal E, Icli F. Prognostic role of serum vascular endothelial growth factor, basic fibroblast growth factor and nitric oxide in patients with colorectal carcinoma. Cytokine, 2002; 24; 20(4):184-90.

                89. Nakamura Y, Yasuoka H, Tsujimoto M, Yang Q, Tsukiyama A, Imabun S et al. Clinicopathological significance of vascular endothelial growth factor-C in breast carcinoma with long-term follow-up. Mod Pathol, 2003;16(4):309-14.

                Yorum yap


                • #9
                  HARİKA HABERCİ:
                  NİTRİK OKSİT


                  Hava kirliliği, Nobel Ödülü ve hormonun ortak yönü nedir? İlk bakışta bu soru garip karşılanabilir veya sayılanlar arasında herhangi bir ilişkinin varlığı oldukça güç görünebilir. Fakat söz konusu soru yanıtsız da değildir. “Nitrik oksit” cevabını verenleri bu soruyu doğru yanıtlamış olarak kabul edebiliriz.

                  Kimya kitaplarında nitrik oksit, nitrojenin oksitlenmesiyle elde edilen, renksiz zehirli bir gaz olarak tanımlanır. Kimyasal formülü NO şeklinde belirtilir; bir nitrojen ile bir oksijen atomunun bileşiminden meydana gelen “basit” bir moleküldür. Gerek nitrojen gerekse oksijen yakından tanıdığımız elementlerdir. Orta öğretim döneminde edindiğimiz ilk bilgilerden biri, soluduğumuz havanın %78’ini nitrojen veya diğer adıyla azotun, %21’ini ise oksijenin oluşturduğudur.

                  Ancak öncelikle önemli bir noktayı hatırlatmak isteriz. Nitrik oksit için kullanılan “basit” ifadesi, sadece kimyasal bileşimindeki sadeliği anlatmaktadır. NO’nun insan hayatındaki önemi açısından ise bunun tam tersi bir durum söz konusudur. Son yirmi yıldaki yoğun araştırmalar bu molekülün, hücreler arası haberleşmede temel bir görev üstlendiğini ortaya çıkarmıştır. Bu alandaki bilimsel çalışmaların sonuçları göstermiştir ki nitrik oksit, insan vücudunda doğal olarak üretilen bir hormon, yani kimyasal bir habercidir; sinir, dolaşım, savunma, solunum ve üreme sistemlerinin hayati fonksiyonlarının düzenlenmesinde stratejik bir rol oynamaktadır.

                  Konumuzun başında sorduğumuz soruya geri dönersek, o halde NO’nun hava kirliliği ile ilişkisi nedir? Öyle ya insan vücudu için “olmazsa olmaz” bu molekülün hava kirliliği ile ne gibi bir bağı olabilir? İşte bu nokta oldukça ilgi çekicidir. Çünkü zehirli olan nitrik oksit hava kirliliği ve asit yağmuruna neden olan, ozon tabakası ve ekolojik ortamı tahrip eden bir gazdır. Nitrojenin yanmasıyla oluşan bu gaz, arabaların egzoz gazında yoğun olarak bulunmaktadır. Kısa bir süre öncesine kadar, NO sadece bu yönüyle tanınıyor; insan sağlığını tehdit etmesinin dışında bir fonksiyonu olmadığına inanılıyordu. Hatta araştırmacıların NO’nun bir hormon olduğuna dair ilk yaptıkları açıklamalar, bilim çevrelerinde itibar görmemişti. Genellikle ilk tepkiler sözü edilen bulgulara “inanılmasının zor” olduğu şeklindeydi.

                  Ancak araştırma sonuçlarının kısa bir zaman içinde doğrulanması tıp dünyasında büyük yankı uyandırdı. Öyle ki, tanınmış bilim dergisi Science, 1992 yılının Aralık ayı sayısında, nitrik oksidi “Yılın Molekülü” ilan etti.74 Bu alandaki bilimsel çalışmaların artmasıyla nitrik oksit de büyük bir “ün” kazandı; “sihirli gaz”, “harika molekül”, “gizemli haberci” gibi tabirlerle anılmaya başlandı.

                  Nitrik oksidin hücresel haberleşmedeki rolünü ortaya çıkaran Robert Furchgott, Louis Ignarro ve Ferid Murad 1998 Nobel Tıp Ödülü’nü almışlardır. Nobel Vakfı Basın Bildirisi’nde, ödülün bu profesörlere NO’nun haberci molekül olduğuna ilişkin buluşları nedeniyle verildiği belirtilmiş; söz konusu buluşun dünyanın birçok laboratuvarında çığ gibi büyüyen araştırmaları başlattığına dikkat çekilmiştir.75 Hücresel haberleşme alanındaki “özgün çalışmaları”, aynı araştırmacılara Nobel’den başka birçok ödül daha getirmiştir.

                  Gerçekten de geçtiğimiz on yıl içinde “NO araştırmaları patlaması” yaşanmış; “Nitrik Oksit” adı altında dernekler kurulmuş, dergiler yayınlanmıştır. Nitrik Oksit Derneği’nin kayıtlarına göre, bu olağanüstü molekül hakkında yazılan bilimsel makaleler 32 bin sayfadan fazladır.76 Nitrik oksit üzerine yaptığı çalışmalarla tanınan Dr. Salvador Moncada NO’nun, hücreler arası iletişime dair geçerli olan düşünceleri değiştirdiğini, hatta bu konudaki bazı kavramları alt üst ettiğini dile getirmektedir.77 Stanford Üniversitesi’nden Dr. John Cooke, bu araştırmayı “büyük bir keşif ve dünyanın her yerindeki tıp çalışmalarında muazzam gelişmelere yol açacak bir olay” şeklinde tanımlamaktadır.78

                  Elbette burada asıl üzerinde durulması gereken, söz konusu gelişmelerin evrimcileri nasıl köşeye sıkıştırdığıdır. Her bilimsel gelişmede olduğu gibi, nitrik oksit hakkında elde edilen yeni bulgular da evrim savunucularının adeta kabusu olmaktadır. Zira 0.000000001 metre (metrenin milyarda biri) boyutundaki, bilinç ve akla sahip olmayan bu molekülün insan vücudunda gerçekleştirdiği karmaşık ve harika işlerin tesadüfle açıklanabilecek bir durumu yoktur. Şüphesiz nitrik oksit, Allah’ın kusursuz yaratışını gözler önüne seren sayısız işaretten birisidir.

                  Evrimci çevreler ise, Allah’ı ve atomlardan galaksilere her noktadaki muhteşem yaratılış delillerini inkar etmek konusunda körü körüne bir kararlılık içindedir. Bu vasıfları çoğu kez kendilerini gülünç durumlara düşürmektedir. Örnek olarak, bu çevrelerin yayın organlarının NO’ya ilişkin yorumlarını ele alalım: Bilimsellik iddiasıyla kaleme alınan bu makalelerde, nitrik oksit göklere çıkarılmakta, adeta bir kahraman, hatta bir “superman” gibi lanse edilmektedir. Aslında bunda şaşılacak bir yan yoktur. Çünkü gerçekten ortada hücre gibi mükemmel bir sistem içerisinde her an başarıyla çalışan, henüz daha pek çok fonksiyonu çözülememiş nitrik oksit molekülü vardır ve bu molekül oldukça küçük olmasına rağmen devasa işler gerçekleştirmektedir. Ancak evrimciler, nitrik oksiti yaratanı inkar ettikleri için, bu molekülün kendisini adeta ilahlaştırır, sanki tüm mucizevi işlemleri kendi irade ve aklıyla yapıyormuş gibi ondan söz ederler.

                  İşte bu noktada evrimciler kendi kurdukları tuzaklara kendileri düşmektedirler. Zira sözü edilen çarpık bakış açısının bal verdiği için arıyı, meyve verdiği için ağacı veya dünyanın ışık kaynağı olduğu için Güneş’i ilahlaştırmaktan hiçbir farkı yoktur. Veya, ressamından hiç söz etmeden veya ressamına övgüler yağdırmadan, çok güzel bir tabloyu övüp tebrik etmekle aynı mantıktır. Her insan iki yoldan birini seçmek zorundadır: Ya Kuran’da “İşte Rabbiniz olan Allah budur. O’ndan başka ilah yoktur. Herşeyin yaratıcısıdır…” (Enam Suresi, 102) ayeti gereği Allah’a iman edecek ya da atomları, molekülleri, hücreleri, canlı cansız sayısız varlığı ilahlaştıracaktır.

                  Hiç şüphesiz haberci nitrik oksit molekülü, sonsuz merhamet sahibi Allah’ın yarattığı ve bizim hizmetimize verdiği sayısız nimetten yalnızca biridir. İçinde yaşadığımız yüzyılda, mikro alemde ortaya çıkarılan pek çok yaratılış harikasından biridir. Okuyacağınız bölüm boyunca, vücudunuzdaki 100 trilyon (100.000.000.000.000) hücrenin önemli bir bölümünde bizim adımıza faaliyet gösteren bu moleküldeki üstün tasarım gözler önüne serilecektir.

                  Damarlarımızdaki Tasarım

                  Nitrik oksit hakkındaki araştırmamıza ilk keşfedildiği yer olan damarlardan başlayalım. Bilindiği gibi, damarlar kalp ve kan ile birlikte, dolaşım sistemini oluşturur. Toplam 100 bin kilometreden fazla uzunluğuyla vücudumuzun her tarafına dağılan damarlarımız muazzam bir kara yolu ağına benzetilebilir. Ufak bir hesap yaparsak bu sayının önemini daha iyi anlayabiliriz: Bir insanın sahip olduğu damarlar uç uca eklendiğinde, dünyanın çevresini iki buçuk defa dolanacak bir uzunluğa erişir.79

                  Şunu da hatırlatalım ki, vücudumuzdaki damar sistemi, gelişmiş bir ülkenin, örneğin Amerika’nın sahip olduğu kara yolu ağıyla kıyaslanmayacak kadar karmaşıktır. Kara yolları belirli bir genişlikte yapılır; günün farklı saatlerindeki değişen trafik yoğunluğuna göre şerit sayısı artmaz veya azalmaz. Oysa damarlarımızın iç genişliği sabit değildir; yani damarlarımız bizim faaliyetlerimize uyumlu olarak daralır veya genişler, böylece kan basıncının düzenlenmesinde önemli rol oynarlar. İşte bu mükemmel sistem sayesinde, vücudun farklı ortamlara göre değişen ihtiyaçları otomatik olarak sağlanır. Kan damarlarının, spor yaparken genişleyerek artan kan ihtiyacını temin etmesi veya yaralanma sonrasında daralarak kanamayı azaltması sözü edilen kusursuz sistemin bir sonucudur.

                  Peki damarlar nasıl oluyor da ne zaman genişlemeleri ya da ne zaman daralmaları gerektiğini anlıyorlar? Bu sorunun cevabının insan hayatı açısından çok önemli olduğu ortadadır. 100 bin kilometrelik damar şebekesinin herhangi bir noktasında meydana gelebilecek ufak bir hatanın, telafisi mümkün olmayan olumsuzluklar doğuracağı açıktır. Bilim adamları on yıl öncesine kadar, damarın içinde çok karmaşık birtakım işlemler olduğunu tahmin ediyorlar; fakat yukarıdaki sorunun cevabını veremiyorlardı. Yapılan araştırmaların sonuçları kimyasal bir habercinin varlığını ortaya çıkardı. Bu haberci nitrik oksit molekülüydü. Damarlara genişlemeleri “talimatını veren” işte bu iki atomlu moleküldü.

                  Şimdi damarlarımızın derinliklerinde nitrik oksit üreten muhteşem tesisleri daha yakından inceleyelim. Elektron mikroskobuyla incelendiğinde, damarların, küçüklükleriyle ters orantılı olarak son derece muazzam yapılar oldukları görülecektir. Örneğin, yan yana dizilen 10 kılcal damar, ancak insan saçının bir teli kalınlığındadır. İşte bu kadar dar olan damarlarımızın iç duvarları, düz kas hücrelerinin oluşturduğu bir dokuyla kaplıdır; damarların genişleyip daralması da bu dokunun faaliyetleri sonucunda gerçekleşmektedir. Kas hücreleri kan ile doğrudan temas etmezler; zira endotel hücreleri kas hücreleri ile kan arasında zarımsı bir tabaka oluşturur.

                  Endotel hücreleri bir zincirin halkaları gibi yan yana gelerek endotel tabakayı meydana getirir. 1980’li yıllara kadar bu hücrelerin, kanın damardaki akışını kolaylaştırmak dışında kayda değer bir etkinliğinin olmadığına inanılıyordu. Oysa gerçeğin çok farklı olduğu daha sonra ortaya çıktı. Endotel hücrelerinin sorumluluklarından birisinin NO habercisini üretmek olduğu anlaşıldı. Endotel hücresini bir fabrika gibi düşünecek olursak, nitrik oksit molekülleri de bu fabrikanın ürünlerine benzetilebilir. Tabi fabrika deyince doğal olarak ilk akla gelen büyük sanayi kuruluşları olabilir. Oysa burada söz konusu olan, damarın içinde yer alan metrenin sadece milyonda biri küçüklüğünde bir fabrikadır. Bu mikroskobik fabrikanın kimyasal ürünleri de metrenin milyarda biri kadar olan haberci nitrik oksit molekülleridir. Bu ölçüyü gözümüzde canlandırabilmek için şöyle bir örnek verebiliriz: NO molekülünü çıplak gözle bir üzüm tanesi boyutunda görebilmek için bir tenis topunun dünya büyüklüğünde olması gerekirdi.80

                  NO Üretim Tesisi: Endotel Hücresi
                  L-arjinin isimli amino asit, nitrik oksit sentez enzimi, nikotinamid adenin dinükleotid fosfat, kalmodulin, oksijen, flavin mononükleotid, flavin adenin dinükleotid, tetrahidrobiyopterin… Bu kelimelerin büyük bir çoğunluğunu hayatınızda ilk defa duyuyor olabilirsiniz. Ancak endotel hücresi bu mikroskobik maddeleri çok iyi tanır ve bunları nitrik oksit molekülünü üretmek için kullanır. Günümüzün ileri teknolojisini kullanarak kimyasal ürünler üreten fabrikalar endotel hücrelerinden trilyon kere trilyon defa daha büyüktür. Buna rağmen endotel isimli mikroskobik fabrikanın teknolojisi, gördüğümüz dev sanayi tesislerinin teknolojisinden çok daha üstündür. NO üretim yeri olan endotel hücresi incelendikçe kastettiğimiz belirgin farklar da anlaşılacaktır. Peki 20. yüzyılın son on yılı içinde çözülen karmaşık işlemleri, ilk insanın yaratıldığı günden beri zorlanmadan yapan endotel hücresinin üstün nitelikleri nelerdir? Endotel hücresi NO molekülünü üretmek için hangi kimyasal maddeden ne oranda kullanması gerektiğini çok iyi bilir. Yanlış veya hatalı bir üretim söz konusu değildir. Örneğin, nitrik oksit (NO) yerine güldürücü gaz olarak bilinen nitröz oksit (N2O) üretmez. Endotel hücresindeki üretim asla tesadüflere dayalı değildir. Üretimde çok hassas dengeler mevcuttur. Bu noktada tekrar hatırlatalım: Endotel hücreleri gerekenden az haberci üretseydi damarlarımız daralır, kan basıncımız hızla yükselir, bu da kalp krizine yol açardı. Fazla üretim yapması durumundaysa, damarlarımız aşırı genişler, kan basıncımız düşer, bu da şok durumuna neden olurdu. Ancak endotel hücreleri ölümümüze neden olabilecek böyle oran hatalarını hiçbir zaman yapmazlar.

                  Sözü edilen hücreler hayatımızın her anında üretim için hazır durumdadır; ihtiyaç baş gösterdiğinde hemen devreye girerek üretime başlarlar. Bu minik fabrika oldukça da verimli çalışır. Ürettiği NO haberci moleküllerini depolamaz. Bu şekilde stoklamanın beraberinde getirdiği sorunlar ortadan kaldırılır.
                  Damarlarımızın derinliklerindeki bu olağanüstü fabrikaların istenmeyen zararlı yan ürünleri yoktur. Küresel ısınma, asit yağmurları, çevre kirliliği gibi dünya gündemindeki pek çok sorunun kimyasal atıklardan kaynaklandığı düşünülürse, endotel hücrelerinin ne kadar başarılı olduğu daha iyi anlaşılır. Çünkü nitrik oksit molekülleri 10 saniye gibi kısa bir süre içinde görevlerini tamamlayarak “parçalanırlar”. Böylece vücutta birikerek zararlı yan etkiler meydana getirmezler. Tüm bunlar şu anlama gelir ki, endotel hücreleri kimyasal mamullerin üretiminde, olabilecek en ideal yöntemi kullanırlar. Endüstriyel bir fabrika mühendislerin ve işçilerin eseridir. Bu fabrikadaki sistemler de tasarımcılarının ne derece gelişmiş bir teknolojiye sahip olduklarını gösterir. Kimsenin bundan şüphesi olamaz. Endotel isimli fabrika da üstün bir Yaratıcı’nın eseridir; bu mikroskobik fabrika, vücudumuzdaki diğer 100 trilyon fabrikayla birlikte Allah’ın sonsuz ilmini açıkça gösterir.

                  Spermdeki Haberci
                  Buraya kadar NO’nun damarlarımızdaki stratejik görevinden bahsettik. Şimdi de bu molekülün hayatımızın ilk anında, bizim adımıza üstlendiği çok önemli bir görevden söz edelim. Öncelikle bir noktaya dikkat çekelim: “Hayatımızın ilk anı” ifadesiyle doğduğumuz veya hayata gözlerimizi açtığımız anı kastetmiyoruz. Hayatımızın ilk anı, bizi meydana getiren ilk hücrenin, yani sperm ve yumurtanın birleşmesiyle oluşan ilk hücrenin ilk anıdır. Sperm ve yumurta buluşmasının olağanüstü düzeyde karmaşık bir takım kimyasal işlemleri başlattığı, bu işlemler sonucunda da embriyonun ortaya çıktığı biliniyordu. Ancak karanlıkta kalan birçok detay arasında oldukça önemli bir nokta vardı. İşte bu nokta biyoloji profesörü David Epel’in “Yüzyılın başından bu yana, insanlar sperm-yumurta birleşmesinin tam olarak gelişimi nasıl başlattığını merak ediyorlardı” ifadesiyle özetlenebilir.81

                  Bu soruların cevabını bulmak için yapılan bilimsel araştırmalar göstermiştir ki, anne karnındaki mucize gelişimi NO’nun taşıdığı mesajlar başlatmaktadır. Spermin içinde nitrik oksit sentaz (NOS) olarak adlandırılan bir enzim vardır. Bu enzim mükemmel bir zamanlamayla, döllenmeden birkaç saniye önce NO üretimine başlamaktadır. Birleşmeyle birlikte spermdeki haberci nitrik oksit molekülleri yumurta içine yayılmakta; bundan 30 saniye sonra da yumurtadaki kalsiyum aktif hale gelmekte ve ilk hücrenin bölünerek çoğalma mekanizması faaliyete geçmektedir. Henüz bu ilk hücrenin içindeki mükemmel düzen tam anlamıyla anlaşılabilmiş değildir. Konumuz açısından burada dikkat çekici olan, nitrik oksit molekülünün eksikliğinde sperm ile yumurtanın iletişim kuramamasıdır. İnsan bilgisinin 2000 yılında ulaştığı bu gerçek göstermektedir ki, herşey gibi nitrik oksit de Allah tarafından yaratılmış ve bu şekilde görevlendirilmiştir.

                  Bakteri ve Virüslerle Karşı Karşıya

                  Bundan önceki satırlarda, nitrik oksidin hayati mesajlar taşıyan bir haberci olmakla birlikte zehirli bir molekül olduğundan da bahsetmiştik. İşte NO’nun savunma sistemimizdeki rolü de zehirli özellikleriyle ilgilidir. Bu molekül, vücudun savunma sisteminin önemli kuvvetlerinden olan makrofajlar tarafından salgılanmaktadır. Kısa bir hatırlatma yapmak gerekirse, makrofajlar 0.01 milimetrelik mikroorganizmalardır; fagositoz (yutma) yöntemini kullanarak bakteri ve vücudumuz için zararlı molekülleri ortadan kaldırırlar. Bir makrofaj, hastalığa sebebiyet veren bakteri veya mikroplarla karşılaştığında onları kuşatır. Bundan sonra makrofaj her taraftan sardığı bakterileri yoğun bir nitrik oksit bombardımanına tutar. Bu şekilde nitrik oksit molekülleri bakterileri yok edecek reaksiyonları başlatırlar. Elbette nitrik oksit ile makrofaj arasındaki işbirliği, herşeyin uyum içerisinde yaratılışının sayısız delillerinden biridir.
                  NO moleküllerinin savunma sisteminde dikkat çekici bir görevi daha vardır. Araştırmalar NO’nun, bazı virüslerdeki “protease” isimli enzimi etkisiz duruma getirdiğini göstermiştir. Bu enzim büyük proteinleri, yeni virüslerin yapımında kullanılan küçük parçalara ayırmaktadır. NO’nun bu enzimi devre dışı bırakmasıyla da virüsün çoğalması engellenmektedir.

                  Bu, okunup geçilemeyecek kadar önemli bir bilgidir. Küçücük moleküller hiç tanımadıkları başka molekülleri vücut içinde bulmakta ve onları nasıl etkisiz hale getirebileceklerini çok iyi bilmektedirler. Böylece, insan farkında dahi değilken çok büyük tehlikelerden korunabilmektedir. Tüm bu düzenin, moleküller arasındaki bağlantının tesadüfler sonucunda meydana gelemeyeceği çok açıktır. NO moleküllerine, bu görevleri veren ve onları bu özelliklerle yaratan alemlerin Rabbi olan Allah’tır.
                  Şunu da eklemek gerekir ki bu alandaki araştırmalar devam etmektedir. Bilim adamları yakın bir gelecekte, nitrik oksidi kanser ve tümörlerle mücadelede kullanabileceklerini düşünmektedirler. Bunun gerçekleşmesi için de öncelikle bu molekül hakkındaki bilinmeyenlerin aydınlatılmasını beklemek gerekecektir. Elbette gün ışığına çıkan her bilgi, bu molekülün son derece üstün bir tasarım ürünü olduğunu bir kez daha gösterecektir.

                  Nitrik oksit molekülü her geçen gün, yeni araştırmaların konusu olmaktadır. Bu araştırmalardan elde edilen sonuçlar bilim adamlarını dahi hayretler içinde bırakmaktadır. Şu anda bilinen, bu haberci molekülün başımızdan ayaklarımıza kadar vücudumuzun hücrelerinde üretilmekte olduğu ve pek çok karmaşık işlemde önemli görevler üstlendiğidir. Bu molekülün icraatlarının akıllara durgunluk verecek düzeyde olduğunu şöyle bir örnekle tasvir edebiliriz:

                  Bir an için kendinizi NO’nun yerine koyun ve onun görevlerini sizin üstlendiğinizi zihninizde canlandırın.
                  1. İlk olarak bu haberci molekülün kan damarlarındaki düzenleyici rolünü sizin devraldığınızı gözünüzün önüne getirin. Başarılı olabilmeniz için öncelikle kalp, kan ve damarlardan oluşan dolaşım sistemini çok iyi tanımanız gerekiyor.
                  2. Gün içerisindeki uyumak, yemek, spor yapmak gibi birbirinden farklı aktiviteler sırasındaki kan basıncını düzenleyen haberleri ilgili organlara iletmeniz gerekiyor. Bunu yaparken de en ufak bir ihmaliniz veya hatanız olmamalı; aksi takdirde kan basıncınız normal değerlerin altına düşebilir ya da üstüne çıkabilir ki bu durum felç, şok, kalp krizi gibi ölümle sonuçlanacak olumsuz gelişmelere neden olabilir. Ayrıca, vücudumuzdaki atardamar, toplardamar ve kılcal damarların toplam uzunluğunun 100 bin kilometreden fazla olduğunu hatırlatalım. Böyle bir durumda, söz konusu görevin altından kalkmanızın imkansız olduğunu rahatlıkla tahmin edebilirsiniz.
                  3. Günümüzde NO’nun öğrenme işlemleri sırasında beyinde haberci olarak kullanıldığı bilinmektedir. Bu işlemler de o derece karmaşıktır ki, henüz büyük bir bölümü anlaşılamamıştır. Dolayısıyla değil siz, dünyadaki tüm bilim adamları biraraya gelse bu habercilik görevini başarmaları mümkün değildir.
                  4. Nitrik oksidin, savunma sistemimizin virüs ve bakterilere karşı yürüttüğü başarılı mücadeledeki payını unutmayın.
                  5. Ayrıca bu habercinin okuduğunuz bu bölümde, akciğer, karaciğer, böbrek, mide ve üreme organlarının düzenli çalışmalarındaki rolüne değinilmemiştir. Siz NO’nun insan vücudundaki pozisyonunda yer aldığınızda, tüm bu organların dilinden anlamanız, başka bir ifadeyle bu organların uzmanı olmanız gerekmektedir. Tabi bu da yeterli değildir. Zira insan vücudu, uyum içinde çalışan tüm organlarıyla ve inanılmaz derecede karmaşık işlemler yapan trilyonlarca hücresiyle benzeri olmayan bir sistemdir.
                  6. Son olarak, bu habercinin ideal bir oranda, tam zamanında ve tam yerinde kullanılmadığı takdirde zararlı ve tahrip edici özellikleri olduğunu da göz önünde bulundurmalısınız. Sözü edilen durum, 60-70 yıl boyunca her an dinamit veya benzeri bir patlayıcı madde kullanarak, oldukça karmaşık işlemler yapan bir insanın tek bir saniye bile hata yapmamasına benzetilebilir.

                  Şunu itiraf etmek zorundasınız ki, ne kadar uzman olursanız olun, en gelişmiş bilgisayarlar ve laboratuvarların yardımıyla dahi bu molekülün yaptıklarını yapamazsınız. Şüphesiz haberci nitrik oksit molekülünü, “herşeyi yaratmış, ona bir düzen vermiş, belli bir ölçüyle takdir etmiş” (Furkan Suresi, 2) olan Allah yaratmıştır. Bu molekülün duyu organları, aklı, şuuru, eğitimi veya teknik donanımı olmadığı halde trilyonlarca hücrenin işlevlerini düzenlemesi, kendi inisiyatifiyle vücut için gerekli hassas kararları alarak uygulaması Allah’ın üstün ve benzersiz tasarımından kaynaklanmaktadır.

                  Burada üzerinde durulması gereken son bir nokta daha vardır: Tüm bu bilgilere 20. yüzyılın son on yıllık zaman diliminde, konularında otorite kabul edilen bilim adamlarının yoğun araştırmaları sonucunda ulaşılmıştır. Tabi NO hakkındaki bilinmeyenlerin aydınlatılması sadece araştırmacıların çabalarıyla açıklanamaz; göz önünde bulundurulması gereken başka faktörler de vardır. Devletler ve uluslararası kuruluşlar bu alandaki bilimsel çalışmalar için büyük ödenekler ve gelişmiş teknoloji ürünü cihazlarla dolu laboratuvarlar tahsis etmişlerdir. Elbette, bu haberci moleküldeki yaratılış harikalarının bunca emek ve çaba sonunda aydınlanması, Allah’ın ilminin ne derece üstün olduğunu gösteren yeni bir delil olmuştur.

                  Yorum yap


                  • #10
                    Nitric Oxide nedir ?

                    Nitric Oxide (NO), vucütsal aktivitelere, heyecana, stresse ve korkuya karşı reaksiyon olarak vucut tarafından üretilen tamamen doğal olan bir gazdır. Basitçe söylemek gerekirse, NO damarları genişletir, vucuttaki kanı oksijemle zenginleştirir ve tüm vucüttaki kan dolaşımını iyileştirir. Nitric Oxide, yüksek kan basıncını iyileştirmek, dokuların iyileştirilmesi gibi bir çok vucut aktivitesinde en önemli maddedir. NO ayrıca enerji ve güç verir. Bir çok insan bazı nedenlerden dolayı (Hareket, yaş vb.) yeteri miktarda NO üretemez. Bu durumda NO seviyesini arttırabilecek Supplementler kullanılabilir.

                    Ortalama bir yetişkin yaklaşık olarak 5 litre kana sahiptir. Kan yaşamsal bir öneme sahiptir ve oksijeni akciğerlerden alıp vucut dokularına ulaştırır.
                    NO alımı kanın kalitesini ve kan dolasımını iyilestirir.

                    Vücutta düşük miktarda NO bulunması durumunda:
                    -Yorgunluk
                    -Düşük kas kütlesi
                    -Güçsüzlük
                    -Düşük libido
                    -Kütle problemleri
                    -Yüksek kan basıncı

                    NO'nun en onemli 3 fonksiyonu:
                    -Kan basıncını düşürür
                    -Vucudun gücünü arttırır
                    -Kan akısını iyileştirir – daha fazla enerji ve kas için (daha az yağ) – aynı zamanda oksijenin ve diğer besin maddelerinin daha iyi tasınması

                    NO tam olarak ne yapar?

                    NO tum vucuttaki kan sirkulasyonunu yükseltir, bunun anlamı doku ve organlar kanla daha çok beslenir. Daha fazla kanın anlamı daha çok oksijendir, ki bu da daha çok enerji ve daha sağlıklı vücut demektir.

                    Eğer yorgunluktan şikayetciyseniz bu durumda No supplement olarak size yardımcı olabilir.

                    Vucut geliştirmede NO çok enteresan bir yere sahiptir. Kas sistemi veya dokulardaki yukseltilmiş kan akımı daha fazla oksijen, kas inşaası ve daha çabuk iyileşme demektir. Tam bu nedenlerden dolayı doğru bir NO ürünü ile sert antrenmanlarda daha başarılı olunur.
                    Vücudun mükemmel bir şekilde işlemesi için NO'ya ihtiyacı vardır, ki böylece buna sahip kişiler kendilerini daha iyi hissederler. Aynı zamanda az miktarda NO seviyesi ile kas inşaası da sınırlı olacaktır.

                    Yorum yap


                    • #11
                      Nitrik oksit: Antidepresan mekanizmalar ve inflamasyon

                      Yazar bağlantıları açık bindirme paneliMehdiGhasemi soyut

                      Dünya çapında milyonlarca kişi, toplumda yüksek hastalık yükü olan özellikle büyük depresif bozukluk (MDB) olan duygudurum bozukluklarından muzdariptir. Her ne kadar serotonin ve norepinefrin içeren biyojenik aminleri hedef almak son 40 yılda MDB'nin farmakolojik tedavisi ile paha biçilmez bağlantılar sağlamış olsa da, artan sayıda kanıt, diğer biyolojik sistemlerin MDB'nin patofizyolojisi ve tedavisine katkıda bulunabileceğini göstermektedir . Bu bölümde nitrik oksidinpotansiyel rolünü vurguladık(NO) patofizyolojisinde sinyal ve böylece MDD tedavisi. Bu, son dört yılda, (i) majör depresyonlu hastalarda NO seviyelerinin değiştiğini göstererek; (ii) NO sinyalinin modülatörleri, MDB'li hastalarda veya hayvan çalışmalarında antidepresan etkiler sergiler; (iii) NO sinyali, hayvan depresyon modellerinde çeşitli antidepresanlar tarafından hedeflenebilir; ve (iv) NO sinyali potansiyel olarak MDD'nin patofizyolojisinin altında yatan enflamatuar yolları düzenleyebilir. MDB'de NO tutulumu varsayan bu bulgular, gelecekte MDB'li hastalar için yeni tedavi yaklaşımlarına yeni bir bakış açısı getirebilir.

                      Yorum yap


                      • #12
                        Nitrik Oksit II: Terapötik Kullanımlar ve Klinik Uygulamalar

                        Özet: Nitrik oksit, insan organizmalarında, doku ve organ hemostazında önemli rol oynayan biyolojik bir aracıdır. Akciğer hastalıklarında ve diğer patolojik durumlarda inhale nitrik oksidin terapötik kullanımındaki son gelişmeler, hastanelerde nitrik oksidin etkin ve uygun kullanımını teşvik etmektedir. Bu çalışma, bir anahtar kelime aramaya ve Medline'da İngilizce'deki özetlere dayanan bir literatür taramasıdır. Solunan nitrik oksit ve çeşitli klinik uygulamalar için terapötik endikasyonlar özetlenmiştir. Daha sonra, inhale nitrik oksit için olumsuz etkiler ve toksisite ve bunun kullanımı için kontrendikasyonlar tartışılmaktadır. Anahtar Kelimeler: inhale nitrik oksit, nitrik oksidin olumsuz etkileri.

                        Giriş
                        Nitrik oksit (NO), insan vücudundaki farklı dokuların fizyolojik düzenlenmesine yoğun olarak katılan endojen bir haberci moleküldür (1, 2). İnsan vücudundaki önemli rollerini anlamak için farklı dokular ve organlar üzerine temel biyolojik araştırmalar devam etmektedir (3,4). Nitrik oksidin bir ilaç olarak terapötik potansiyele sahip olduğu gösterilmiştir (5,6). Nitrik oksidin başlıca tıbbi kullanımı, inhale nitrik oksidin uygulanması olmuştur. Bu gaz, farklı teknikler kullanılarak geliştirilen özel aletler ile uygulanır. Kesin ve güvenli teslimat için, nitrik oksit ve azot dioksit seviyelerinin izlenmesi esastır (7). Klinik çalışmalar, inhale nitrik oksidin çeşitli hastalıklarda kullanılmasının potansiyel faydalarını göstermektedir. Bu derleme, sağlık ve hastalık durumlarındaki terapötik rolünü vurgulayacaktır.

                        Malzemeler ve yöntemler
                        Medline veri tabanı, PubMed-Ulusal Tıp Kütüphanesi (ABD) tıbbi veri tabanı web sitesi kullanılarak arandı. Anahtar kelimeler 1 Ocak 1990 ile 30 Mayıs 2001 tarihleri arasında arandı. Kısıtlamalar “İngilizce” ve “İngilizce Bildiri Özetleri” idi. Daha sonra terapötik kullanımlar üzerine özetlenen eşyalar ve nitrik oksidin olumsuz etkileri ve toksisitesi özetlendi.

                        Nitrik Oksit Endikasyonları ve Çeşitli Klinik Uygulamaları

                        1) İnhale Nitrik Oksit Tedavisinin Pulmoner Endikasyonları

                        a) Pulmoner Hipertansiyon: İnhale nitrik oksit, sistemik kan basıncı ve koroner perfüzyon basıncının bakımı ile seçici pulmoner vazodilatasyon sağlar. Artan pulmoner vasküler rezistanslı sağ ventrikül yetmezliği varlığında, 2-40 ppm aralığında inhale nitrik oksit, pulmoner vasküler rezistansın arttırılmasında etkilidir ve kalp çıkışını arttırmaz. Lindberg ve diğ. (8) koroner arter baypas sonrası bypass greftli hastalarda 2 ppm'de tam bir hemodinamik yanıt göstermişlerdir. Ortalama pulmoner arter basıncı ve pulmoner vasküler direnç sırasıyla% 11 ve% 22 azaldı. Sistemik hemodinamik değişmedi. Son zamanlarda yapılan bir çalışmada inhale nitrik oksidin miyokardiyal fonksiyon üzerindeki etkileri araştırılmıştır (9). Kronik pulmoner hipertansiyonu olan hastalarda solunan nitrik oksit, pulmoner arter basıncını ve RVEDP'yi (sağ ventrikül diyastolik basıncı) ve sağ ventrikül son yükündeki bir azalmanın neden olduğu artan inme hacmini düşürdü. Bu etkiler intravenöz nitroprussid ve dilaltı nifedipinin etkileri ile karşılaştırılmıştır. Nitroprussid, kalp atış hızı ve kontraktilitesinin artmasına rağmen, benzer derecede pulmoner vazodilatasyona neden oldu, ancak genel sistemik hipotansiyon gözlendi. Sublingual nifedipin, pulmoner vazodilatasyona neden olmadı, ancak RVEDP arttı ve sağ ventrikül kasılması azaldı.

                        Pulmoner hipertansiyonda gözlenen eNOS (endotel nitrik oksit sentaz) ekspresyonundaki azalma, pulmoner vazokonstriksiyona ve tunika ortamının aşırı büyümesine katkıda bulunur (10). İnhale nitrik oksit tedavisi, pulmoner hipertansiyonun uygun olduğu çeşitli klinik durumlarda faydalı sonuçlar göstermektedir. Aşağıdaki tipik klinik durumlar şunlardır: hipoksemi (11,12), kronik obstrüktif akciğer hastalığı (COPD) (13), interstisyel pulmoner fibroz (14), akut solunum sıkıntısı sydrome (ARDS) (15-17), inatçı pulmoner hipertansiyon yenidoğan (18), primer pulmoner hipertansiyon (19) ve kalp cerrahisi (5).

                        Pulmoner hipertansiyonda solunan nitrik okside vasküler reaktivite büyük ölçüde değişkenlik gösterir. Kronik pulmoner hipertansiyon, küçük pulmoner arterlerin kaslarında çeşitli derecelerde vasküler tadilat ve medial hipertrofiye yol açar. Hastalık kronik pulmoner hipertansiyonun ortak bir özelliği olduğunu belirtmektedir: dört gruba ayrılabilir: (1) Pulmoner damar sistemini etkileyen hastalıklar: tromboembolik, primer pulmoner hipertansiyon ve vaskülit; (2) parankimi etkileyen hastalıklar: fibroz ve KOAH; (3) Kalp hastalıkları: doğuştan kalp hastalığı, mitral darlığı ve kardiyomiyopatiler; ve (4) Anormal ventilasyon: uyku apnesi, obezite-hipoventilasyon sendromu.

                        Pulmoner hastalık durumlarına bağlı hipoksemi düşük ventilasyon / perfüzyon oranına ve pulmoner yollardan sağdan sola kan dökülmesine neden olur. İnhale nitrik oksit, yalnızca havalandırılan alveolar birimlere bitişik damarları genişletir. Bu nedenle, intrapulmoner şantı olan hastalarda, solunan nitrik oksit, V / Q (ventilasyon / perfüzyon) eşleşmesini iyileştirerek, havalandırılmamış şönt alanlardan havalandırılmış ancak az kaynaşmış alanlara kan akışını yeniden dağıtma (fenomeni çalma) (16, 20) ile oksijeni artırabilir. Bu etkiler, sağdan sola intrapulmoner şantın bir belirleyici olduğu akut solunum sıkıntısı hastalarında faydalıdır. Literatürde gözden geçirilen veriler farklı inhale nitrik oksit dozlarının kullanıldığını göstermektedir: <1 ppm veya 1,25 ila 80 ppm (16,17,21).

                        Araştırılan çalışmalarda pulmoner vasküler rezistansın azalması ve FiO2'nin (esinlenen oksijenin fraksiyonu) ve hava yolu basınçlarının azalmasına yol açan gelişmiş oksijenasyon kaydedilmiştir. Bununla birlikte, eşleştirilen kontrollerle yapılan retrospektif çalışmalar, inhale nitrik oksit ile tedavi edilen akut solunum yolu hastalığı sendromu hastaları arasında, sağkalım, mekanik ventilatöre harcanan süre veya yoğun bakım ünitesinde kalma süresinde fark olmadığını göstermiştir (22,23).

                        KOAH hastalarında inhale nitrik oksit ile kötüleşen oksijenasyon raporları geniş V / Q heterojenitesi ve düşük V / Q alanlarının varlığını göstermektedir (24).

                        Yenidoğanın kalıcı pulmoner hipertansiyonu, inatçı fetal dolaşım ile azalmış pulmoner kan akımının azalması bir hastalıktır. Solunan nitrik oksit, pulmoner vazokonstriksiyonu azaltmak ve Pa02'yi arttırmak için başarıyla kullanılmıştır. Yenidoğan Teneffüs Edilmiş Nitrik Oksit Çalışması Denemesinde, 20 ppm inhale nitrik oksidin etkileri, hipoksik solunum yetmezliği olan 200'den fazla tam zamanlı ve neredeyse tam zamanlı bebeklerde araştırılmıştır (25). Oksijenasyonda belirgin bir düzelme ve ekstrakorporeal membran oksijenasyonu ihtiyacında azalma (% 39 nitrik oksit grubu -% 54 kontrol grubu) görülmüştür. Ölüm oranı üzerinde belirgin bir etkisi yoktu. Bununla birlikte, ekstrakorporeal membran oksijenasyonu ve sistemik antikoagülasyonun invazivliğinden kaçınmakla, morbiditeyi azaltmak için, kanıtlanmamış olmasına rağmen, nitrik oksit olasıdır.

                        Solunum sıkıntısı sendromu (RDS) genellikle gebeliği <30 hafta olan prematüre bebeklerde görülür. Lesitinin sfingomyelin oranı <2: 1'dir (26). RDS'nin komplikasyonları arasında pulmoner hipertansiyon, şiddetli hipoksemiyle intrapulmoner şant ve miyokard disfonksiyonu vardır. Nitrik oksidin, havalandırma perfüzyon eşleştirmesi yoluyla gaz değişimini artırarak ve pulmoner vasküler direnci azaltarak çalışması beklenir. RDS'deki kesin etki mekanizması tam olarak anlaşılmamıştır. Skimming ve diğ. (27) 23 prematüre yenidoğanda 5-20 ppm'lik dozlarda gelişmiş oksijenlenme olduğunu belgelemiştir. Bu etki dozdan bağımsızdı.

                        Konjenital diyafragma fıtığı olan yenidoğanlarda, inhale nitrik oksidin anlamlı bir faydası görülmedi (28).

                        b) Kalp ve Akciğer Cerrahisi: İnhale nitrik oksit, kardiyopulmoner baypastan (29) sonra pulmoner hipertansiyon ve hipokseminin tedavisi veya mitral kapak replasmanı (31), koroner arter için ventriküler destek cihazı (30) kullanımı için tercih edilen ilaçtır. baypas grefti (32), kalp veya akciğer nakli (33,34) ve pulmoner emboli.

                        Pediatrik cerrahide, solunan nitrik oksit, pulmoner vasküler direnç reaktivitesinin preoperatif değerlendirilmesinde, pulmoner hipertansiyona neden olan anatomik tıkanıklıkların teşhisi (35), kardiyopulmoner bypasstan keserken pulmoner hipertansiyonun tedavisi için kullanılmıştır.

                        Schulze-Neick ve diğ. (36) ventriküler ve atriyoventriküler septal defektlerin cerrahi düzeltilmesinden sonra çocuklarda 50 ppm inhale nitrik oksidin faydalı etkilerini bildirmişlerdir. Pulmoner vasküler dirençte% 43'lük bir azalma ve kardiyak indeks ve sağ ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda yaklaşık% 30 artış gözlendi. Pulmoner vasküler direnç, “pasif” pulmoner kan akımı (Fontan tipi anatomi) ayarında sistemik kardiyak debinin benzersiz bir belirleyicisidir. Fontan tipi prosedürler uygulanan hastalarda 1,5 ila 10 ppm nitrik oksit solunmasının hemodinamiği anlamlı derecede iyileştirdiği gösterilmiştir (37). Santral venöz basınç ve transpulmoner gradyan sırasıyla sırasıyla% 15 ve% 42 azalırken, sol atriyal basınç ve ortalama arter basıncı sırasıyla% 28 ve% 12 arttı.

                        Kalp ve akciğer transplantasyonu sonrası hastalarda pulmoner hipertansiyonu hafifletmek için inhale nitrik oksidin kullanımı iyi tanımlanmıştır (38,39).

                        c) Astım ve Bronkosastik Hastalıklar: Süresi dolmuş nitrik oksit, astımlılarda ciddiyet ve terapötik yanıtın bir belirteci olarak önerilmiştir. Ekshale nitrik oksidin birçok çalışmada hava yolu inflamasyonuna orantılı olarak arttığı gösterilmiştir (40,41). Astım hastalarında inhale nitrik oksit tedavisi ile ilgili veriler çelişkilidir.

                        d) Tek Akciğer Ventilasyonu: İnhale nitrik oksit, havalandırılmış akciğerde pulmoner vasküler direnci azaltır, akciğer kan akışını arttırır ve havalandırılmamış akciğerde hipoksik pulmoner vazokonstriksiyonun etkilerini arttırır. Çalışmaların sonuçları çelişkilidir; Sonuçlar faydadan etkisiz olarak değişmektedir (42,43).

                        e) Orak Hücre Hastalığı: Kan akışını iyileştirmek, orak hücre anemisine bağlı ağrılı ve potansiyel olarak ölümcül komplikasyonların tedavisinde kritik bir unsurdur. Nitrik oksit solunduğunda, hemoglobine bağlanır. Bağlandıktan sonra, gaz kan akışında bir gezinti yapar ve geçerken damarları genişletebilir. Orak hücreli anemide, hemoglobin molekülleri oksijen kayboldukça sert dikenlere karışır. Sonuç, kan akışını yavaşlatan ve damarları tamamen tıkayabilen şekilsiz kan hücreleridir. Kan akışı kesildiğinde vücuda oksijen verilemez, bu da organlara ve dokulara ağrılı ve ölümcül zarar verebilir. Stamler ve diğ. (44,45), kırmızı kan hücrelerinde hemoglobinin - damar duvarı değil - aslında kan akışını düzenlemede önemli bir rol oynadığını buldu. Bunu, kan şeklini değiştirerek ve oksijenle birlikte taşıdığı s-nitrosotiol (SNO) adı verilen ve nitrik oksitten oluşan bir çorba oluşturucu molekülü serbest bırakarak yapar. Böylece hemoglobin, kan damarlarını genişletmek için SNO'yu eşzamanlı olarak sallar ve dokuyu beslemek için oksijen verir. Oksijen seviyeleri yüksek olduğunda, hemoglobin aşırı oksijen ve nitrik oksiti temizler, kan damarlarını daraltır ve kan akışını azaltır. Her bir hemoglobin molekülü, akciğerden ayrıldığı zaman dört oksijen molekülü taşır. Dokuda, hemoglobin, oksijeni serbest bırakmasına izin verecek şekilde değişir. Ancak, ortalama olarak hala üç oksijen molekülü taşıyan akciğere döner. Bu nedenle, hemoglobin verimli bir şekilde oksijeni serbest bırakmıyor gibi görünüyordu. Oksijenin çoğunun neden akış kontrol eden arterlerde kaybolduğu ve hemoglobinin dokulardaki yolculuğunu tamamlamadan önce akciğere geri döküldüğü her zaman bir gizem olmuştur. Oksijen kaybı, damarlardaki nitrik oksidi, kan damarlarını genişletmek ve kan akışını artırarak, kalan oksijenin dokuya iletilebilmesi için bir anahtardır. Daha sonra, akciğerlere dönüş yolculuğunda, arterlerde kaybedilen oksijen, damarlarda tekrar toplanır ve verimsiz oksijen iletimi görünümü verir. Test tüpü deneylerinde, hemoglobin nitrik oksidi temizler ve kan damarlarını daraltır. Oysa vücutta hemoglobin normal koşullarda bu etkiye sahip değildir. Kan damarlarını daraltma eğiliminin, hemoglobinin oksijen verme işine karşı olduğu görülüyor. Hemoglobin, attığı nitrik oksiti engellemek için arterlerde nitrik oksit salgılar. Bulgular, ilk kez hemoglobin ile birlikte nitrik oksidin, dolaşım sistemindeki gaz değişiminin ana düzenleyicisi olduğunu göstermiştir. Bu bulgular inmeli hastaların bakımında ve iskemik / perfüzyonla ilişkili yaralanma yönetiminde faydalı olabilir (46,47).

                        Solunan Nitrik Oksitin Olumsuz Etkileri ve Toksisitesi: Eşik sınır değerleri, farklı ülkelerdeki işçiler için izin verilen maruz kalma sınırları için İş Güvenliği ve Sağlık İdareleri tarafından belirlenmiştir (48). Ağırlıkça 8 saatlik ortalama bir süre boyunca nitrik okside maruz kalma, çalışma gününün herhangi bir yerinde 25 ppm'yi ve 5 ppm'yi geçmemelidir.

                        Azot dioksitin maksimum maruz kalması 5 ppm veya 3 ppm'yi geçmemelidir. Her ne kadar farklı ülkelerde nitrik oksit maruz kalma sınırları konusunda bir fikir birliği olsa da, azot dioksit sınırları hala tartışmalıdır (49). Oksijen varlığında nitrik oksit, çoğu durumda azot dioksit olmak üzere birleşir. Azot dioksit hava yolu reaktivitesinde artış ve parankimal akciğer hasarı ile sonuçlanabilir. Azot dioksit üretiminin belirleyicileri nitrik oksit konsantrasyonu, FiO2 ve zaman nitrik oksidin oksijen ile temas halinde olmasıdır. Nitrik oksit ve 02'den oluşan OON-, lipid peroksidasyonu ve hücre içi değişikliklerle ilgili çeşitli toksik etkilere sahiptir (50).

                        Nitrik oksidin hemoglobin için karbon monoksitten 280 kat daha hızlı bir afiniteye sahip olduğu bulunmuştur, bu nedenle sürekli izleme şarttır. Yüksek methemoglobin seviyeleri, doku oksijen dağıtımını potansiyel olarak engelleyebilir ve hipoksi ile sonuçlanabilir. Bazı hastanelerde, methemoglobin seviyelerinin <% 4 kabul edilebilir olduğu kabul edilir. Eğer herhangi bir zamanda seviye bu noktadan yükselirse, inhale nitrik oksit konsantrasyonu tamamen azaltılmalıdır veya kesilmelidir (49). 20 ppm'nin altındaki inhale nitrik oksit dozlarında önemli methemoglobinemi görülmemiştir. Kan methemoglobin seviyelerinin dikkatlice izlenmesi ile kolayca tespit edilebilir ve metilen mavisi veya N-asetil-L-sistein ile tedavi edilebilir (51).

                        Belirtilmesi gereken bir diğer potansiyel komplikasyon, trombosit agregasyonunun azalmasının neden olduğu pıhtılaşma üzerindeki olası etkidir. Akut bir solunum sıkıntısı sendromu popülasyonunda Samama ve ark. (52), kanama süresinde bir değişiklik olmadan trombosit agregasyonunda ve aglütinasyonunda dozdan bağımsız düşüşler kaydetti. Inhale nitrik oksit, trombosit agregasyonunu inhibe eder ve yetişkinlerde kanama süresini uzatır. Bunun klinik önemi etkisi belirsizdir. Prematüre yenidoğanlarda kanama bozuklukları, özellikle intraventriküler kanama riski yüksektir (53).

                        Sol ventrikül disfonksiyonu olan hastalarda inhale nitrik oksit, pulmoner ödem ile ilişkilendirilmiştir (54).

                        Bazı araştırmacılar inhale nitrik oksit çekilmesinde ciddi ribaunt hipoksemi ve pulmoner hipertansiyon bildirmişlerdir (55). Endojen nitrik oksit sentaz aktivitesinin baskılanması veya guanil siklazın aşağı regülasyonu araştırılmıştır. İnhale nitrik oksidin sütten kesilmesi için çeşitli yöntemler tarif edilmiştir. En kolay yöntem, hasta önemli ölçüde iyileştirildikten sonra inhale nitrik oksidi geri çekmek ve inhale nitrik oksidin kesilmesinden önce FiO2'yi arttırmaktır (15). Olumsuz geri tepme etkilerinden kaçınmak için kademeli sütten kesme önerilmektedir (56).

                        Sonuç
                        Nitrik oksit, minimal yan etkileri olan seçici bir pulmoner vazodilatördür. İnhale nitrik oksidin ekstrapulmoner etkilerini içeren keşifler genişlemektedir. İnhale nitrik oksidin çeşitli klinik uygulamalarda yararlı etkilerini göstermek için büyük denemelere ihtiyaç vardır. Belirli hasta grupları, yaşları ve özellikleri tanımlanmalı ve optimal konsantrasyon ve tedavi süresi belirlenmelidir. Yenidoğan ve pediatrik yoğun bakım ünitelerinde inhale nitrik oksidin önemi, yeni klinik çalışmalarla daha belirgin hale gelmektedir. Ekshale nitrik oksit, astımın yararlı bir belirteci olabilir. Nitrik oksit, hastanelerde daha fazla kullanım kazandığından, klinisyenler, farmakofizyoloji, izleme ve dağıtım sistemleri, çeşitli klinik uygulamaları ve güvenli ve etkili bir tedavi sağlamak için yan etkileri hakkında bilgi sahibi olmalıdır.


                        Nitric Oxide II: Therapeutic Uses and Clinical Applications

                        Abstract: Nitric oxide is a biological mediator in human organisms which plays important roles in tissue and organ hemostasis. Recent advances in the therapeutic uses of inhaled nitric oxide in lung diseases and other pathologic states urges the efficient and appropriate use of nitric oxide in hospitals. This study is a literature search based on a keyword search and the abstracts in English in Medline. The therapeutic indications for inhaled nitric oxide and various clinical applications are summarized. Subsequently, adverse effects and toxicity for inhaled nitric oxide and contraindications for its use are discussed. Key Words: inhaled nitric oxide, nitric oxide’s adverse effects.

                        Introduction

                        Nitric oxide (NO) is an endogenous messenger molecule that is extensively involved in the physiologic regulation of different tissues in the human body (1, 2). Basic biological research on different tissues and organs to understand its important roles in human body continues (3,4). Nitric oxide has been shown to have therapeutic potential as a drug (5,6). The major medical use of nitric oxide has been the administration of inhaled nitric oxide. This gas is administered by special instruments developed using different techniques. For precise and safe delivery, the monitoring of the levels of nitric oxide and nitrogen dioxide is essential (7). Clinical studies show the potential benefits of the use of inhaled nitric oxide in various diseases. This review will emphasize its therapeutic roles in health and disease states.

                        Materials and Methods

                        The Medline database was searched by using the PubMed-National Library of Medicine (U.S.A.) medical database web site. The keywords were searched for the period of January 1, 1990, to May 30, 2001. The restrictions were “English Language” and “English Abstracted Articles”. The abstracted articles on the therapeutic uses and the adverse effects and toxicity of nitric oxide were then summarized.

                        Indications of Nitric Oxide and Various Clinical Applications
                        1. Pulmonary Indications of Inhaled Nitric Oxide Therapy

                          a) Pulmonary Hypertension: Inhaled nitric oxide provides selective pulmonary vasodilatation with maintanance of systemic blood pressure and coronary perfusion pressure. In the presence of right ventricle failure with increased pulmonary vascular resistance, inhaled nitric oxide in the range of 2-40 ppm is effective in reducing elevated pulmonary vascular resistance and does not increase cardiac output. Lindberg et al. (8) have demonstrated in post-coronary artery bypass graft patients a full hemodynamic response at 2 ppm. Mean pulmonary artery pressure and pulmonary vascular resistance decreased by 11% and 22% respectively. Systemic hemodynamics did not change. The effects of inhaled nitric oxide on myocardial function have been investigated in a recent study (9). Inhaled nitric oxide in patients with chronic pulmonary hypertension lowered pulmonary artery pressure and RVEDP (right ventricular diastolic pressure) and improved stroke volume caused by a decrease in right ventricle afterload. These effects have been compared with the effects of intravenous nitroprusside and sublingual nifedipine. Nitroprusside caused a similar degree of pulmonary vasodilation, although it caused increased heart rate and contractility, but overall systemic hypotension was observed. Sublingual nifedipine did not cause pulmonary vasodilation, but RVEDP increased and right ventricle contractility decreased.

                        The decrease in the expression of eNOS (endothelial nitric oxide synthase) observed in pulmonary hypertension contributes to the pulmonary vasoconstriction and the excessive growth of the tunica media (10). Inhaled nitric oxide therapy shows beneficial results in various clinical situations where pulmonary hypertension is pertinent. The following are these typical clinical situations: hypoxemia (11,12), chronic obstructive pulmonary disease (COPD) (13), interstitial pulmonary fibrosis (14), acute respiratory distress sydrome (ARDS) (15-17), persistent pulmonary hypertension in the newborn (18), primary pulmonary hypertension (19) and cardiac surgery (5).

                        The vascular reactivity to inhaled nitric oxide in pulmonary hypertension varies widely. Chronic pulmonary hypertension leads to various degrees of vascular remodeling and medial hypertrophy in the musculature of small pulmonary arteries. The disease states that chronic pulmonary hypertension is a common feature of can be divided into four groups: (1) Diseases affecting the pulmonary vasculature: thromboembolic, primary pulmonary hypertension, and vasculitis; (2) Diseases affecting the parenchyma: fibrosis, and COPD; (3) Cardiac diseases: congenital heart disease, mitral stenosis, and cardiomyopaties; and (4) Abnormal ventilation: sleep apnea, obesity-hypoventilation syndrome.

                        Hypoxemia due to pulmonary disease states causes a low ventilation/perfusion ratio, and right-to-left shunting of blood through pulmonary routes. Inhaled nitric oxide dilates only the vessels adjacent to the alveolar units being ventilated. Therefore, in patients with intrapulmonary shunt, inhaled nitric oxide can increase oxygenation by improving V/Q (ventilation/perfusion) matching, with redistribution of blood flow from unventilated shunted areas to ventilated but underperfused areas (steal phenomenon) (16,20). These effects are helpful in acute respiratory distress patients where right-to-left intrapulmonary shunting is a hallmark. The data reviewed in the literature shows that different inhaled nitric oxide doses were used: <1ppm or 1.25 to 80 ppm (16,17,21).

                        The reduction of pulmonary vascular resistance and improved oxygenation leading to decreased FiO2 (fraction of inspired oxygen) and airway pressures were recorded in the studies searched. However, retrospective studies with matched controls showed no difference in survival, time spent on mechanical ventilator, or intensive care unit stay between acute respiratory disease syndrome patients treated with inhaled nitric oxide and control groups (22,23).

                        In COPD patients, reports of worsening oxygenation with inhaled nitric oxide shows broad V/Q heterogeneity and the presence of low V/Q areas (24).

                        Persistent pulmonary hypertension of the newborn, is a disease of decreased pulmonary blood flow with a persistent fetal circulation. Inhaled nitric oxide has been used successfully to decrease pulmonary vasoconstriction and to increase PaO2. In the Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Trial, the effects of 20 ppm inhaled nitric oxide were investigated in more than 200 full-term and nearly full-term infants with hypoxic respiratory failure (25). A significant improvement in oxygenation and reduced need for extracorporeal membrane oxygenation (39% nitric oxide group v 54% control group) was seen. There was no apparent effect on mortality. However, by avoiding the invasiveness of extracorporeal membrane oxygenation and systemic anticoagulation, nitric oxide is likely, although unproven, to reduce morbidity.

                        Respiratory distress syndrome (RDS) usually occurs in premature babies with gestation < 30 weeks. Lecithin to sphingomyelin ratio is < 2:1 (26). The complications of RDS includes pulmonary hypertension, intrapulmonary shunting with severe hypoxemia, and myocardial dysfunction. Nitric oxide is supposed to work by improving gas exchange through ventilation-perfusion matching and reducing pulmonary vascular resistance. Its exact mechanism of action in RDS is not completely understood. Skimming et al. (27) documented improved oxygenation in 23 premature neonates at doses of 5-20 ppm. This effect was dose-independent.

                        In newborns with congenital diaphragmatic hernia, inhaled nitric oxide did not appear to be of significant benefit (28).

                        b) Heart and Lung Surgery: Inhaled nitric oxide is the medication of choice for treatment of pulmonary hypertension and hypoxemia following cardiopulmonary bypass (29) or the use of a ventricular assist device (30), for mitral valve replacement (31), coronary artery bypass graft (32), heart or lung transplantation (33,34), and pulmonary embolism.

                        In pediatric surgery, inhaled nitric oxide has been used for preoperative assessment of pulmonary vascular resistance reactivity, diagnosis of anatomic obstructions leading to pulmonary hypertension (35), treatment of pulmonary hypertension when weaning from cardiopulmonary bypass, and postoperatively.

                        Schulze-Neick et al. (36) reported beneficial effects of 50 ppm inhaled nitric oxide in children after surgical correction of ventricular and atrioventricular septal defects. A 43% decrease in pulmonary vascular resistance and an approximate 30% increase in cardiac index and right ventricular ejection fraction were observed. Pulmonary vascular resistance is a unique determinant of systemic cardiac output in a setting of “passive” pulmonary blood flow (Fontan-type anatomy). Inhalation of 1.5 to 10 ppm nitric oxide in patients undergoing Fontan-type procedures was shown to significantly improve hemodynamics (37). Central venous pressure and transpulmonary gradient decreased by 15% and 42%, respectively, while increasing left atrial pressure and mean arterial pressure by 28% and 12% respectively.

                        The use of inhaled nitric oxide to relieve pulmonary hypertension in patients after heart and lung transplantation is well described (38,39).
                        1. Asthma and Bronchospastic Diseases: Expired nitric oxide has been suggested as a marker of severity and therapeutic response in asthmatics. Exhaled nitric oxide has been shown to increase proportionally to airway inflammation in several studies (40,41). The data on inhaled nitric oxide therapy in asthma patients are contradictory.
                        1. One-lung Ventilation: Inhaled nitric oxide reduces pulmonary vascular resistance in the ventilated lung, increases pulmonary blood flow and enhances the effects of hypoxic pulmonary vasoconstriction in the nonventilated lung. Results of studies are contradictory; the results vary from beneficial to no effect (42,43).
                        e) Sickle Cell Disease: Improving blood flow is a critical aspect in treating the painful and potentially deadly complications associated with sickle cell anemia. When nitric oxide is inhaled, it binds to hemoglobin. Once attached, the gas hitches a ride through the blood stream, and may dilate vessels as it passes through. In sickle cell anemia, hemoglobin molecules cluster into rigid spikes as oxygen is lost. The result is misshapen blood cells that slow blood flow and can block vessels entirely. When blood flow is disrupted, oxygen can not be delivered to the body, causing painful and potentially deadly damage to organs and tissues. Stamler et al. (44,45) found that hemoglobin in red blood cells – not the vessel wall – actually plays the major role in regulating blood flow. It does so by changing shape and releasing a souped-up molecule of nitric oxide called s-nitrosothiol (SNO), which it carries along with oxygen, through the blood stream. Thus, hemoglobin simultaneously releases SNO to dilate blood vessels and delivers oxygen to nourish tissue. When oxygen levels are high, hemoglobin scavenges excess oxygen and nitric oxide, constricting blood vessels and reducing blood flow. Each hemoglobin molecule carries four oxygen molecules when it leaves the lung. In the tissue, hemoglobin changes shape, allowing it to release the oxygen. But, on average, it returns to the lung still carrying three oxygen molecules. Thus, hemoglobin did not seem to be efficiently releasing oxygen. It has always been a mystery why most of the oxygen is lost in flow controlling arteries and is shunted back to the lung before hemoglobin completes its trip through the tissues. The loss of oxygen is a switch that releases nitric oxide in the arteries to dilate blood vessels and increase blood flow so that the remaining oxygen can be delivered to tissue. Then, on the return trip to the lungs, the oxygen that was lost in the arteries is recaptured in the veins, giving the appearance of inefficient oxygen delivery. In test tube experiments, hemoglobin scavenges nitric oxide and constricts blood vessels. Yet in the body, hemoglobin does not have this effect under normal conditions. This tendency to constrict blood vessels seems to oppose hemoglobin's job of delivering oxygen. Hemoglobin releases nitric oxide in the arteries to counteract the nitric oxide it scavenges. Findings showed for the first time that nitric oxide, combined with hemoglobin, is a major regulator of gas exchange in the circulatory system. These findings may be useful in the care of stroke patients and in ischemic/perfusion related injury management (46,47).

                        Adverse Effects and Toxicity of Inhaled Nitric Oxide: Threshold limit values have been set by Occupational Safety and Health Administrations for permissible exposure limits for workers in different countries (48). Nitric oxide exposure for an 8 hour timeweighted average period must not exceed 25 ppm, and not exceed 5 ppm during any part of the working day.

                        Nitrogen dioxide maximum exposure must not exceed 5 ppm or 3 ppm. Although there is concensus concerning nitric oxide exposures limits in different countries, nitrogen dioxide limits are still controversial (49). Nitric oxide in the presence of oxygen will, in most instances, combine to become nitrogen dioxide. Nitrogen dioxide can result in increased airway reactivity and parenchymal lung injury. The determinants of nitrogen dioxide production are nitric oxide concentration, the FiO2, and the time nitric oxide is in contact with oxygen. OONOformed from nitric oxide and O2- has a variety of toxic effects related to lipid peroxidation and intracellular alterations (50).

                        Nitric oxide has been found to have an affinity for hemoglobin that is 280 times faster than carbon monoxide, therefore, continuous monitoring is essential. High levels of methemoglobin can potentially interfere with tissue oxygen delivery and result in hypoxia. At some hospitals, methemoglobin levels < 4% are considered acceptable. If at any time the level rises above that point, then the concentration of inhaled nitric oxide should be reduced or discontinued completely (49). Significant methemoglobinemia has not been observed with inhaled nitric oxide doses below 20 ppm. It can easily be detected by careful monitoring of blood methemoglobin levels and can be treated with methylene blue or N-acetyl-L-cysteine (51).

                        One other potential complication that should be mentioned is the possible effect on coagulation caused by decreased platelet aggregation. In an acute respiratory distress syndrome population, Samama et al. (52) noted dose-independent decreases in platelet aggregation and agglutination without a change in bleeding time. Inhaled nitric oxide inhibits platelet aggregation and prolongs bleeding time in adults. The clinical significance of this

                        effect is unclear. Premature neonates are at high risk for bleeding disturbances, especially intraventricular hemorrhage (53).

                        In patients with left ventricular dysfunction, inhaled nitric oxide has been associated with pulmonary edema (54).

                        A number of investigators have reported severe rebound hypoxemia and pulmonary hypertension on inhaled nitric oxide withdrawal (55). The suppression of endogenous nitric oxide synthase activity or downregulation of guanyl cyclase have been investigated. Several methods have been described for weaning inhaled nitric oxide. The easiest method is to withdraw inhaled nitric oxide after the patient is significantly improved and to increase FiO2 before discontinuation of inhaled nitric oxide (15). Gradual weaning is also suggested in order to avoid adverse rebound effects (56).

                        Conclusion

                        Nitric oxide is a selective pulmonary vasodilator with minimal adverse effects . Discoveries involving the extrapulmonary effects of inhaled nitric oxide are expanding. Large trials are needed to demonstrate the beneficial effects of inhaled nitric oxide in various clinical applications. Specific patient groups, their ages, and characteristics need to be defined and the optimal concentration and duration of therapy must be established. The importance of inhaled nitric oxide in neonatal and pediatric intensive care units is becoming more evident with new clinical trials. Exhaled nitric oxide may become a useful marker of asthma. As nitric oxide gains wider use in hospitals, clinicians must be familiar with its pharmacophysiology, monitoring and delivery systems, its various clinical applications and side effects to ensure safe and effective therapy.

                        Referanslar
                        1. Snyder SH, Bredt DS: Biological roles of nitric oxide. Sci Am 266: 68-71, 1992.
                        2. Liaudet L, Soriano FG, Szabo C: Biology of nitric oxide signaling. Crit Care Med 28: 37-52, 2000.
                        3. Taylor BS, Geller DA: Molecular regulation of the human inducible nitric oxide synthase (iNOS) gene. Shock 13: 413-24, 2000.
                        4. Michael T, Felon O: Nitric oxide synthase: which, where, how, and why. J Clin Invest 100: 2146-52, 1997.
                        5. Fullerton DA, McIntyre RC Jr: Inhaled nitric oxide: therapeutic applications in cardiothoracic surgery. Ann Thorac Surg 61: 1856-64, 1996.
                        6. 6. Kinsella JP: Clinical trials of inhaled nitric oxide therapy in the newborn. Pediatr Rev 20: 110-3, 2000.
                        7. Baysal A: Nitric Oxide I: Advances in the measurements for clinical applications. Turkish J of Med Sci, will be published in Vol. 6, 2001.
                        8. Lindberg L, Larsson A, Steen S, et al.: Nitric oxide gives maximal response after coronary artery bypass surgery. J Cardiothorac Vasc Anesth, 8: 182-87. 1994.
                        9. Cockrill BA, Kacmarek RM, Fifer MA, Bigatello LM, Ginns LC, Zapol WM, Semigran MJ: Comparison of the effects of nitric oxide, nitroprusside, and nifedipine on hemodynamics and right ventricular contractility in patients with chronic pulmonary hypertension. Chest, 119: 128-136, 2001.
                        10. Giaid A, Saleh D: Reduced expression of endothelial nitric oxide synthase in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med, 333: 214- 21, 1995.
                        11. Etches PC, Finer NN, Barrington KJ, Graham AJ, Chan WK: Nitric oxide reverses acute hypoxic pulmonary hypertension in the newborn piglet. Pediatr Res 35: 15-9, 1994.
                        12. Frostell C.G., Blomqvist H., Hedenstierna G., Lundberg J., Zapol WM: Inhaled nitric oxide selectively reverses human hypoxic pulmonary vasoconstriction without causing systemic vasodilation. Anesthesiology, 78: 427-35, 1993.
                        13. Yoshida M, Taguchi O, Gabazza EC, et al.: Combined inhalation of nitric oxide and oxygen in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 155: 526-9, 1997.
                        14. Channick RN, Hoch RC, Newhart JW, Smith CM: Improvement in pulmonary hypertension and hypoxemia during nitric oxide inhalation in a patient with end-stage pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 149: 811-4, 1994.
                        15. Demirakca S, Dotsch J, Knothe C, Magsaam J, Reiter HL, Bauer J, Kuehl PG: Inhaled nitric oxide in neonatal and pediatric acute respiratory distress syndrome: dose response, prolonged inhalation, and weaning. Crit Care Med, 24: 1913-9, 1996.
                        16. Lowson SM, Rich GF, McArdle PA, Jaidev J, Morris GN: The response to varying concentrations of inhaled nitric oxide in patients with acute respiratory distress syndrome. Anesth Analg, 82: 574-81, 1996.
                        17. Dellinger RP, Zimmerman JL, Taylor RW et al.: Effects of inhaled nitric oxide in patients with acute respiratory distress syndrome: Results of a randomized phase II trial. Crit Care Med 26: 15-23, 1998.
                        18. Tworetzky W, Bristow J, Moore P, Brook MM, Segal MR, Brasch RC, Hawgood S, Fineman JR: Inhaled nitric oxide in neonates with persistent pulmonary hypertension. Lancet 357: 118-20, 2001.
                        19. Hoffman GM, Ross GA, Day SE, Rice TB, Nelin LD: Inhaled nitric oxide reduces the utilization of extracorporeal membrane oxygenation in persistent pulmonary hypertension of the newborn. Crit Care Med., 25: 352-9, 1997.
                        20. Sitbon O, Brenot F, Denjean A, et al.: Inhaled nitric oxide as a screening vasodilator agent in primary pulmonary hypertension. A dose-response study and comparison with prostacyclin. Am J Respir Crit Care Med 151: 384-9, 1995.
                        21. Weigand MA, Snyder-Ramos SA, Mollers AG, Bauer J, Hansen D, Kochen W, Martin E, Motsch J: Inhaled nitric oxide does not enhance lipid peroxidation in patients with acute respiratory distress syndrome. Crit Care Med 28: 3429-35, 2000.
                        22. Gerlach H, Roissant R, Pappert D, et al.: Time-course and dose-response of nitric oxide inhalation for systemic oxygenation and pulmonary hypertension for systemic oxygenation and pulmonary hypertension in patients with adult respiratory distress syndrome. Eur J Clin Invest 23: 499- 502, 1993.
                        23. Greene JH, Klinger JR: The efficacy of inhaled nitric oxide in the treatment of acute respiratory distress syndrome. An evidence-based medicine approach. Crit Care Clin, 14: 387-409, 1998.
                        24. Barbera JA, Roger N, Roca J, Rovira I, Higenbottam TW, Rodriguez-Roisin R: Worsening of pulmonary gas exchange with nitric oxide inhalation in COPD. Lancet, 347: 436-40, 1996.
                        25. The Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group: Inhaled nitric oxide in full-term and nearly full-term infants with hypoxic respiratory failure. N Engl J Med 336: 597-604, 1997.
                        26. Rosenberg AA: Inhaled nitric oxide in the premature infant with severe hypoxemic respiratory failure: A time for caution. J Pediatr, 133: 720-22, 1998.
                        27. Skimming JW, Bender KA, Hutchison AA, Drummond WH: Nitric oxide inhalation in infants with respiratory distress syndrome. J Pediatr, 130: 225- 230, 1997.
                        28. Neonatal Nitric Oxide Study Group (NINOS): Inhaled nitric oxide and hypoxic respiratory failure in infants with congenital diaphragmatic hernia. Pediatrics, 99:838-44, 1997.
                        29. Wessel DL, Adatia I, Giglia TM, Thompson JE, Kulik TJ: Use of inhaled nitric oxide and acetylcholine in the evaluation of pulmonary hypertension and endothelial function after cardiopulmonary bypass. Circulation, 88: 2128-38, 1993.
                        30. Mertes P, Pinelli G, Hubert T, et al.: Impact of nitric oxide inhalation on right ventricular failure after implantation of Novacor left ventricular assist system. J Thorac Cardiovasc Surg, 109: 1251, 1995.
                        31. Mahoney PD, Loh E, Blitz LR, Hermann HC: Hemodynamic effects of inhaled nitric oxide in women with mitral stenosis and pulmonary hypertension. Am J Cardiol 87: 188-92, 2001.
                        32. Prendergast B, Scott DH, Mankad PS: Beneficial effects of inhaled nitric oxide in hypoxaemic patients after coronary artery bypass surgery. Eur J Cardiothorac Surg, 14: 488-93, 1998.
                        33. Myles PS, Venema HR: Avoidance of cardiopulmonary bypass during bilateral sequential lung transplantation using inhaled nitric oxide. J Cardiothorac Vasc Anesth, 9: 571-4, 1995.
                        34. Kieler-Jensen N, Ricksten SE, Stenqvist O, Bergh CH, Lindelov B, Wennmalm A, Waagstein F, Lundin S: Inhaled nitric oxide in the evaluation of heart transplant candidates with elevated pulmonary vascular resistance. J Heart Lung Transplant, 13: 366-75, 1994.
                        35. Miller OI, Tang SF, Keech A, Pigott NB, Beller E, Celermajer DS:. Inhaled nitric oxide and prevention of pulmonary hypertension after congenital heart surgery: a randomised double-blind study. Lancet, 28; 356: 1464-9, 2000.
                        36. Sculze-Neick I, Bultmann M, Werner H, et al.: Right ventricular function in patients treated with inhaled nitric oxide after cardiac surgery for congenital heart surgery. Am J Cardiol, 80: 360- 3, 1997.
                        37. Yahagi N, Kumon K, Tanigami H, Watanabe Y, Ishizaka T, Yamamoto F, Nishigaki K, Matsuki, Yagihara T: Inhaled nitric oxide for the postoperative management of Fontan-type operations. Ann Thorac Surg, 57: 1371-3, 1994.
                        38. Foubert L, Latimer R, Oduro A, Gray S, Snow D, Wallwork J, Large S: Use of inhaled nitric oxide to reduce pulmonary hypertension after heart transplantation. J Cardiothorac Vasc Anesth, 7: 640-1, 1993.
                        39. Lindberg L, Sjoberg T, Ingemansson R, Steenb S: Inhalation of nitric oxide after lung transplantation. Ann Thorac Surg, 61: 956-62, 1996.
                        40. Redington AE, Meng QH, Springall DR, Evans TJ, Creminon C, Maclouf J, Holgate ST, Howarth PH, Ploak JM: Increased expression of inducible nitric oxide synthase and cyclo-oxygenase-2 in the airway epithelium of asthmatic subjects and regulation by corticosteroid treatment. Thorax, 56: 351-7, 2001.
                        41. Colon-Semidey AJ, Marshik P, Crowley M, Katz R, Kelly HW: Correlation between reversibility of airway obstruction and exhaled nitric oxide levels in children with stable broncial asthma. Pediatr Pulmonol, 30: 385- 92, 2000.
                        42. Ismail-Zade IA, Vuylsteke A, Ghosh S, Latimer RD: Inhaled nitric oxide and one-lung ventilation in the lateral decubitus position. J Cardiothorac Vasc Anesth, 11: 926-7, 1997.
                        43. Schwarzkopf K, Klein U, Schreiber T, Preussler NP, Bloos F, Helfritsch H, Sauer F, Karzai W: Oxygenation during one-lung ventilation: the effects of inhaled nitric oxide and increasing levels of inspired fraction of oxygen. Anesth Analg, 92: 847-7, 2001.
                        44. Stamler JS, Jaraki O, Osborne J, Simon DI, Keaney J, Vita J, Singel D, Valeri CR, Loscalzo J: Nitric oxide circulates in mammalian plasma primarily as an Snitroso adduct of serum albumin. Proc. Natl. Acad. Sci, 889: 7674-7, 1992.
                        45. Li-Jia, Bonaventura C, Bonaventura J, Stamler J: S-nitrosohemoglobin: A dynamic activity of blood involved in vascular control. Nature, 380: 221-6, 1996.
                        46. Schenk P, Pernerstorfer T, Mittermayer C, Kranz A, Frommel M, Birsan T, Ratheiser K: Inhalation of nitric oxide as a life-saving therapy in a patient after pulmonary embolectomy. Br J Anaesth, 82: 444-7, 1999
                        47. Gardeback M, Larsen FF, Radegran K: Nitric oxide improves hypoxaemia following reperfusion oedema after pulmonary thromboendarterectomy. Br J Anaesth, 75: 798-800, 1995.
                        48. Cuthbertson BH, Dellinger P, Dyar OJ, Evans TE, Higenbottam T, Latimer R, Payen D, Stott SA, Webster NR, Young JD: UK guidelines for the use of inhaled nitric oxide therapy in adult ICUs. American-European Consensus Conference on ALI/ARDS. Intensive Care Med, 23: 1212-8, 1997.
                        49. Miller OI, Celermajer DS, Deanfield JE, Macrae DJ: Guidelines for the safe administration of inhaled nitric oxide. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, 70: F47-9, 1994. .
                        50. Phillips ML, Hall TA, Sekar K, Tomey JL: Assessment of medical personnel exposure to nitrogen oxides during inhaled nitric oxide treatment of neonatal and pediatric patients. Pediatrics, 104: 1095-100., 1999
                        51. Wessel DL, Adatia I, Thompson JE, Hickey PR: Delivery and monitoring of inhaled nitric oxide in patients with pulmonary hypertension. Crit Care Med, 22: 930-8, 1994.
                        52. Samama CM, Caramori M, Tremblay L et al.: Inhibition of platelet aggragation by inhaled nitric oxide in patients with acute respiratory distress syndrome. Anesthesiology, 83: 56-65, 1995.
                        53. Betit P, Thompson J: Inhaled nitric oxide in the management of cardiopulmonary disorders in infants and children. Respir Care Clin N Am, 3: 459-81, 1997
                        54. Bur A, Wagner A, Roggla M, Berzlanovic A, Herkner H, Sterz F, Laggner AN: Fatal pulmonary edema after nitric acid inhalation. Resuscitation, 35: 33-6, 1997.
                        55. Day RW, Allen EM, Witte MK: A randomized, controlled study of the 1- hour and 24-hour effects of inhaled nitric oxide therapy in children with acute hypoxemic respiratory failure. Chest, 112: 1324-31, 1997.
                        56. Kinsella JP, Abman SH: Clinical approach to inhaled nitric oxide therapy in the newborn with hypoxemia. J Pediatr, 136: 717-26, 2000.

                        Yorum yap


                        • #13
                          E.S.O Su Nedir E.S.O Su Neye İyi Gelir Halsizlik, Yorgunluk, Bağışıklık Sistemi Tedavisi.

                          Yorum yap


                          • #14
                            Mikrop Ve Bakterilere Ne İyi Gelir Enerjik Olmak İçin Ne Yapmalı Kireçlenmeye Ne İyi Gelir.

                            Yorum yap


                            • #15
                              Mantar Hastalıklarına Ne İyi Gelir Eklem Rahatsızlıkları Nasıl Tedavi Edilir.

                              Yorum yap

                              Hazırlanıyor...
                              X