Duyuru

Collapse

Devamını görüntüle
See less

Safran, Crocus sativus*L., Majör Depresif Bozukluk

Collapse
X
  • Filtrele
  • Zaman
  • Göster
Hepsini Sil
new posts

  • Safran, Crocus sativus*L., Majör Depresif Bozukluk

    Besinler Mitokontrinler tarafından yakılarak enerjiye dönüşürken ortaya çıkan toksik maddeler (asetik asit, laktik asit, formik ait, süper oksijen anyonları, hidroksitler, peroksitler), kimyasal ilaçlar ve hazır gıdalarda ki kimyasallar (alüminyum, demir, bakır) nedeniyle beyinde kimyasallar ve ağır metaller yoğunlaşır. Serbest radikaller, kimyasallar ve ağır metallerle birlikte bu toksik maddeleri zararsız hale getiren antioksidanların (glutatyon, süper oksijen dismutaz, katalaz, C-Vitamini, E-Vitamni, Çam kabuğu ekstraktı, Astaksantin ve Multivitamin yetersizliği) azlığı nedeniyle Beyin yeterli ve kaliteli Asetilkolin, dopamin,glutamik asit, seratonin, kolin, dopamin ve GABA (Gama aminobütirik asit) gibi nörotransmite üretimi azalır ve beynin fonksiyonları bozulur.

    SAFRAN ile ŞİZOFREN, ANKSİYETE (Kayğı, Endişe), PARKİNSON HASTALIĞI, MAKULA DEJERASYONU (Sarı Nokta Hastalığı), Alzheimer Hastalığı, Majör Depresif Bozukluk, Hafif Bilişsel Bozukluk, Multiple Skleroz ve Depresyona karşı ⁠kullanılır

    1. Oksidatif Stres ve Şizofreni
    Şizofreni, nüfusun yaklaşık %1'ini etkiler ve kişisel ve toplumsal varoluşu etkileyen ciddi bir ruh sağlığı sorunu olarak kabul edilir. Şizofreninin etiyolojisi büyük ölçüde bilinmemektedir, ancak birkaç hipotez şizofreni patolojisini bir gen ağının varyasyonlarına göre konumlandırmaktadır [ 171 ]. Yine başka bir hipotez, şizofreninin patofizyolojisinin olası bir nedeni olarak oksidatif stresin rolünü merkeze alır. Beyin, artan oksijen tüketimi ve içindeki yüksek metal iyonu (demir, çinko, bakır, manganez) nedeniyle oksidatif stresin etkilerine karşı çok hassastır [ 171 , 172 ]]. Aynı zamanda beyin, antioksidan savunma mekanizmalarından yoksundur ve bu da onu ROS'a (Reaktif Oksijen türleri ) karşı savunmasız hale getirir. Savunma mekanizmalarından bazıları, ROS'un çıkarılmasını, ROS oluşumunun inhibisyonunu ve ROS katalizi için gerekli metal iyonlarının bağlanmasını içerir. Bir diğer önemli antioksidan mekanizma, aynı zamanda bir sinyal molekülü olan Azot Oksit'tir (NO). NO, hem antioksidan hem de antioksidan mekanizmada rol oynayan bir serbest radikaldir [ 171]. Oksidatif stresin şizofrenideki rolü, şizofrenide oksidatif stresin rolü söz konusu olduğunda tartışmalı olan klinik çalışmalarla ortaya çıkarılmıştır. Yakın tarihli bir raporda lipd peroksidasyon ürünleri ve NO düzeylerinde bir artış olduğu ve aynı zamanda süperoksit dismutazın azaldığı gösterilmiştir [ 171 ]. Bir ölüm sonrası şizofrenik kohortta, %40'lık bir GSH (Glutatyon) tükenmesi bildirilmiştir [ 173 , 174 ]. Son olarak, sağlıklı kontrollere kıyasla şizofrenide bilinen plazma antioksidanları önemli ölçüde daha düşüktü, tioredoksin seviyeleri ise daha yüksekti [ 171 , 173 , 175 ]]. Ölüm sonrası şizofrenik kohortta, daha önce %40'lık bir GSH tükenmesi bildirilmiştir [ 173 , 174 ]. Ayrıca, bilinen plazma antioksidanlarının sağlıklı kontrollere kıyasla şizofrenide önemli ölçüde daha düşük olduğu rapor edilirken, tioredoksinin daha yüksek olduğu bulunmuştur [ 171 , 173 , 175 ]]. Son olarak, hafıza bozukluğu şizofrenide sık görülen bir problemdir. Safran sulu ekstresi ve krosin, şizofreni hastalarından oluşan bir grupta, normal tedavilerini alırken güvenliklerini değerlendirmek için 12 haftalık bir süre içinde değerlendirildi. Çalışma, günde iki kez 15 mg'lık dozlardaki her iki maddenin de hematolojik veya biyokimyasal göstergelerde önemli bir değişiklik olmaksızın güvenli bir şekilde tolere edildiğini, safran sulu ekstraktının olanzapinin neden olduğu metabolik sendromu önleyebildiğini ortaya koydu [ 176 , 177 ].

    SONUÇ
    Oksidatif stres, ROS üretimi ile eliminasyon veya nötralizasyon süreçleri arasındaki dengenin birincisi lehine bozulması nedeniyle ortaya çıkar. Mitokondriyal disfonksiyon yoluyla ROS'un aşırı üretimi ve solunum zinciri enzimlerinin inaktivasyonu, solunum patlamasına yol açar ve çevresel stres veya inflamatuar uyarı ve/veya hücrenin antioksidan yeteneklerinin tükenmesi veya bozulması sırasında çeşitli oksidazların aktivitesini arttırır.

    Anormal derecede yükselmiş ROS seviyeleri, nöronal hücreler post-mitotik hücreler olduğundan, bu nedenle çoğalma yeteneğine sahip olmadıklarından ve bu nedenle oksidatif strese karşı özellikle savunmasız olduklarından, geri dönüşü olmayan nöronal hasara yol açan CNS üzerinde zararlı etkilere sahiptir. Genel olarak, safran veya biyoaktif bileşenlerinin uygulanmasının nöroprotektif özelliklere sahip olduğu, farklı davranışsal görevlerde hafıza eksikliklerini tersine çevirebildiği ve hayvan modellerinde ve klinik çalışmalarda öğrenme davranışını, tanımayı, uzamsal hafızayı ve LTP'yi (Uzun vadeli güçlendirme) olumlu yönde etkilediği iyi belgelenmiştir. Son olarak, nörodejeneratif hastalıklarda safranın uygulanmasının ana faydalarından biri, yan veya yan etkilerin olmamasıdır.

    Bu nedenle, nörodejeneratif hastalıklarda terapötik bir ajan olarak safranın kullanımı çok umut vericidir ve kullanımlarının doğrulanması için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.

    2. Safran ( Crocus sativus L.) ve majör depresif bozukluk: randomize klinik çalışmaların bir meta-analizi
    Yazar bağlantıları yer paylaşımı panelini açar Heather Ann Hausenblas bir Debbie Saha bPamela Jean Dubyak bStephen Douglas Anton
    https://doi.org/10.3736/jintegrmed2013056 Hakları ve içeriği alın


    Güvenlik endişeleri ve birçok antidepresan ilacın yan etkileri nedeniyle, bitkisel psikofarmakoloji araştırmaları artmıştır ve bitkisel ilaçlar, majör depresif bozukluğun (MDD) tedavisi için reçeteli ilaçlara alternatif olarak giderek daha popüler hale gelmektedir. Bunlardan biriken denemeler, safran baharatının ( Crocus sativus L.) depresyon tedavisi için olumlu etkilerini ortaya koymaktadır . Safranın MDB tedavisi için etkilerini inceleyen klinik çalışmaların kapsamlı ve istatistiksel bir incelemesi garanti edilmektedir.

    Amaç
    Bu çalışmanın amacı, MDB'li katılımcılar arasında safran desteğinin depresyon belirtileri üzerindeki etkilerini inceleyen yayınlanmış randomize kontrollü çalışmaların bir meta-analizini yapmaktı.

    Arama stratejisi
    Tüm ilgili randomize, çift kör kontrollü denemeleri belirlemek için elektronik ve elektronik olmayan araştırmalar yaptık. Alınan tüm makalelerin referans listeleri, ilgili çalışmalar için arandı.

    Dahil edilme kriterleri
    Çalışma seçimi kriterleri şunları içeriyordu: (1) depresyon semptomları olan yetişkinler (18 yaş ve üstü), (2) randomize kontrollü çalışma, (3) safran takviyesinin depresif semptomlar üzerindeki etkileri incelendi ve (4) çalışma ya bir plasebo kontrol veya antidepresan karşılaştırma grubu.

    Veri çıkarma ve analizi
    Rasgele etki modelleme prosedürlerini kullanarak, ağırlıklı ortalama etki büyüklüklerini safran takviyesi ile plasebo kontrol grupları için ayrı ayrı hesapladık ve safran takviyesine karşı antidepresan grupları için ayrı ayrı hesapladık . Tüm çalışmaların metodolojik kalitesi Jadad puanı kullanılarak değerlendirildi. Verileri analiz etmek için Comprehensive Meta-analiz 2 bilgisayar yazılımı kullanıldı.

    Sonuçlar
    Önceden belirlenmiş kriterlerimize dayanarak, incelememize beş randomize kontrollü çalışma ( n = 2 plasebo kontrollü çalışma, n = 3 antidepresan kontrollü çalışma) dahil edilmiştir. Depresif semptomların tedavisinde (M ES = 1.62, P <0.001) safran takviyesine karşı plasebo kontrolüne karşı büyük bir etki boyutu bulundu ve safran takviyesinin , plasebo kontrolüne kıyasla depresyon semptomlarını önemli ölçüde azalttığını ortaya koydu. Safran takviyesi ve antidepresan grupları ( M ES = -0.15) arasında, her iki tedavinin de depresyon semptomlarını azaltmada benzer şekilde etkili olduğunu gösteren boş bir etki boyutu kanıtlandı . Ortalama Jadad skoru 5 idi ve bu da yüksek kaliteli deneylere işaret ediyordu.

    Sonuç
    Bugüne kadar yapılan klinik araştırmalardan elde edilen bulgular, safran desteğinin MDB'li yetişkinlerde depresyon semptomlarını iyileştirebileceğini göstermektedir. Safranın depresif semptomların tedavisi için etkinliği ve güvenliği konusunda kesin sonuçlara varılmadan önce İran dışındaki araştırma ekipleri tarafından uzun vadeli takiplerle yürütülen daha büyük klinik araştırmalara ihtiyaç vardır.

    Çiğdem sativus
    Crocus sativus L. (Safran), Iridaceae familyasından çiçekli bir bitkidir . Safran damgası, farklı rahatsızlıkları iyileştirmek için tıbbi bir bitki olarak yaygın şekilde kullanılmaktadır. 97 Safran, yatıştırıcı, uyarıcı ve antikatarrhal özellikleri nedeniyle genellikle bitkisel bir ilaç olarak kullanılmıştır. 97 , 98 Birkaç çalışma, safranın hipertansiyon ve hafıza bozukluklarının tedavisinde etkili olabileceğini öne sürdü. Ek olarak, safranın anti-enflamatuar ve antitüsif etkileri olduğu gösterilmiştir. 99 Crocetin ve crocin, çok çeşitli terapötik aktivite sahip safran stigmasının iki ana aktif bileşiğidir. 100

    Safranın antidepresan ve anti-nöroinflamatuar etkileri, MS hastalığında açıkça etkilidir. 101 - 103 Crocin, sinsitin-1 ve nitrik oksit (NO) ile indüklenen astrosit ve oligodendrosit sitotoksisitesini inhibe ederek antiinflamatuar etkilerini gösterir, ayrıca deneysel otoimmün ensefalomiyelitte (EAE) nörolojik yaralanmaları azaltır. 104 , 105 Syncytin-1, MS lezyonlarının mikroglia, astrositleri ve glial hücrelerinde yüksek oranda eksprese edilir. 106 Çalışmalar, krosinin hafif ila orta dereceli depresyonda antidepresan etkileri olduğunu göstermiştir. 99 Aşırı safran tüketimi baş dönmesine, mide bulantısına, kusmaya ve ishale neden olur. 107Depresyon, MS hastalığında sağlık durumunu olumsuz etkileyen yaygın bir durumdur. Bu noktaya göre safranın antidepresan aktivitesi MS hastalarının depresif rahatsızlıklarında oldukça yardımcı olabilir.

    Dahil edilen çalışmaların özellikleri

    203 hastayı içeren toplam 4 çalışma [ 16 - 19 ] dahil edilmeye uygun bulundu. Dahil edilen tüm denemeler 2 kollu çalışmalardı ve İngilizce dilinde yayınlandı. Duruşmalardan üçü İran'da ve biri Yunanistan'da yapıldı. 4 deneme arasında 3 deneme [ 16 - 18 ] AD'ye odaklandı ve diğer deneme [ 19 ] MCI'ye odaklandı. Diğer demans türleri ile ilgili hiçbir çalışma bulunamadı. Tedavilerin süresi 4 ila 12 ay arasında değişiyordu. AD ile ilgili tüm denemelerde günde 30 mg standart safran özü kullanıldı ve MCI üzerindeki denemede günde 125 mg safran tozu kullanıldı. Safranın plasebo ile karşılaştırılması bir çalışmada [ 17 ], geleneksel tıp ile 2 çalışmada [ 16 , 18 ] ve bir çalışmada pozitif kontrol veya plasebo olmaksızın [ 19 ] gerçekleştirilmiştir. Tablo 1 dahil edilen denemelerin ayrıntılı özelliklerini sunar. tablo 1


    Dahil edilen denemelerin özellikleri
    Akhondzadeh 2010 [ 16 ] AD 72.70 ± 6.20 73,85 ± 4,63 54 (25/29) çok merkezli, çift kör RCT Ayıkla 30 donepezil, 10 22 ADAS-cog, CDR-SB, güvenlik
    Akhondzadeh 2010 [ 17 ] AD 72.65 ± 3.89 73.13 ± 4.70 46 (21/25) çift ​​kör RCT Ayıkla 30 plasebo 16 ADAS-cog, CDR-SB, güvenlik
    Farokhnia 2014 [ 18 ] orta ila şiddetli AD 77.73 ± 8.05 77,47 ± 7,99 68 (29/39) çift ​​kör RCT Ayıkla 30 memantin, 20 48 SCIRS, HIZLI, MMSE, güvenlik
    Tsolaki 2016 [ 19 ] MCI 71,47 ± 6,73 69.72 ± 7.33 35 (26/9) tek kör, paralel RCT pudra 125 Tedavi yok 48 MMSE, FRSSD, MoCA, NPI, GDS, MRI, EEG
    Ayrı bir pencerede aç
    Notlar: AD Alzheimer hastalığı; MCI Hafif bilişsel bozukluk; ADAS-cog Alzheimer Hastalığı Değerlendirme Ölçeği-bilişsel alt ölçek; CDR-SB Klinik demans derecelendirme ölçek toplamları; MMSE Mini-Mental Durum İncelemesi; MoCA Montreal Bilişsel Değerlendirme; Demans Belirtileri için FRSSD Fonksiyonel Değerlendirme Ölçeği; SCIRS Ciddi Bilişsel Bozukluk Derecelendirme Ölçeği; HIZLI Fonksiyonel Değerlendirme Evreleme; NPI Nöropsikiyatrik Envanter; GDS Geriatrik Depresyon Ölçeği

    Önyargı değerlendirmesi riski
    Rastgele dizi üretimi için, üç deneme [ 16 - 18 ] bilgisayar tabanlı randomizasyon kullandı ve geri kalan sadece “randomize normal dağılımdan” bahsetti ve rastgele dizi üretiminin spesifik yöntemini rapor etmedi. Tahsis gizliliği ile ilgili olarak, denemelerden 3'ü tahsis gizleme yöntemini ayrıntılı olarak bildirmiş [ 16 - 18 ] ve geri kalanı bu konuda herhangi bir bilgi vermemiştir. Üç deneme çift kör denemelerdi (tümü AD'de) ve biri tek kör denemeydi (MCI'da). Üç deneme (tümü AD'de) geri çekilme sayısını ve nedenlerini açıklarken, geri kalanı bu bilgiyi bildirmedi.

    3. Parkinson hastalığı
    Parkinson Hastalığında Oksidatif Stres
    Parkinson hastalığı (PD), yaşa bağlı en yaygın motorik nörodejeneratif durumdur ve AD'den sonra en sık görülen yaşa bağlı nörodejeneratif hastalıktır. Hastalığın etiyolojisi tam olarak aydınlatılamamasına rağmen, substantia nigra pars compacta'daki dopamin salgılayan nöronların oksidatif stresine karşı yetersiz savunma, intrasitoplazmik Lewy cisimciklerinin varlığı nedeniyle derin hücresel işlev bozukluğu ve dopamin tükenmesi ile komplikedir. İkincisi, fibriller a-sinükleinden oluşur ve PD başlangıcı ve ilerlemesinin ayırt edici özellikleri olarak kabul edilir. a-sinüklein, hidrofobik amiloid olmayan beta bileşen alanı nedeniyle fibriller agregasyonuna eğilimli olan presinaptik bir proteindir. PD motor belirtileri ortaya çıkmadan önce dopaminerjik nöronların yaklaşık %60-80'i kaybolur. ROS üretimi, nöroinflamasyon, dopamin bozulması, GSH tükenmesi, mitokondriyal disfonksiyon ve normal hücresel demir veya Ca2 + homeostazının bozulması nedeniyle PD'de şiddetlenir .

    PD'li hastaların dopaminerjik nöronlarında demir biriktiği ve Fenton reaksiyonu yoluyla •OH ürettiği için dopamin metal şelatör görevi görebilir . Ayrıca, dış mitokondriyal membranda bir flavoprotein olan monoamin oksidaz (MAO) varlığında 3,4-dihidroksifenilasetik asit (DOPAC) ve homovanilik asit (HVA) halinde metabolize edilebilir. DOPAC, H 2 O 2 ile oksitlenebilirdaha sonra dopamin depolama veziküllerini yok eden toksik metabolitlere. Fazla sitozolik dopaminin kendisinin toksik elektron eksikliği olan dopamin-kinonlara veya semikinonlara oto-oksidasyonu bir ROS kaynağı olabilir. Hücredeki dopamin-kinon türleri, protein sisteinil kalıntıları gibi düşük moleküler ağırlıklı sülfhidriller ve normal işlevi hücrenin hayatta kalması için gerekli olan GSH dahil olmak üzere nükleofilleri bağlar ve kovalent olarak değiştirir.


    Dopamin-kinon türleri, a-sinüklein, parkin (E3 ubiquitin ligaz), PARK7 (Parkinson hastalığı protein 7)/DJ-1 (protein deglikaz DJ-1) gibi Parkinson patolojisine dahil olan proteinlerin yapısını veya işlevini değiştirir. ve UCH-L1 (ubikuitin karboksi-terminal hidrolaz L1, bir de-ubikitinasyon enzimi), dolayısıyla şaperon aracılı otofaji veya proteazom tarafından normal protein bozulmasını inhibe eder. Dopaminon türleri α-sinüklein monomeri ile etkileşime girdiğinde sitotoksik protofibril formuna dönüşümünü desteklerken, parkin veya parkinin S-nitrosilasyonu ile etkileşime girdiklerinde E3 ubiquitin ligaz aktivitesinin inaktivasyonu ile sonuçlanır. Parkin, proteinlerin proteazom aracılı bozunmasında rol oynar, agregasyona duyarlıdır ve aktivitesinin kaybı, otozomal resesif juvenil Parkinsonizm ile ilişkilidir. Ayrıca, parkin mitokondride lokalizedir, mitokondriyal solunum ve aktiviteyi, transkripsiyon ve replikasyonu düzenler. Nörotoksinlere maruz kaldığında, mitokondriyal şişmeyi ve ardından sitokrom salınımını geciktirerek, parkin zayıflatılmış seramid aracılı dopaminerjik nöron kaybının aşırı ekspresyonuc , protein oksidasyonunu ve lipid peroksidasyonunu zayıflatmak ve a-sinükleini azaltmak. Ayrıca parkin, mitokondriyal otofajide rol oynayan kusurlu mitokondri tarafından işe alınır. DJ-1, antioksidan ve transkripsiyonel modülasyon özelliklerine sahip çok işlevli bir sitozolik proteindir. DJ-1 mutasyonları, otozomal resesif bir şekilde kalıtılan, nadir görülen erken başlangıçlı Parkinsonizm vakalarında rol oynar. Oksidatif stres sırasında DJ-1, örneğin kompleks I'in aktivitesini kolaylaştırarak, MTP'yi ve mitokondriyal morfolojiyi geri yükleyerek ve PINK1 (PTEN ile indüklenen varsayılan kinaz 1) ile etkileşime girerek oksidatif strese karşı koruma sağlamak için mitokondriye yer değiştirir. Ayrıca DJ-1, Mn-SOD transkripsiyonunu aktive etmek için çekirdeğe yer değiştirebilir . PD'li hastalarda, mutasyonlarUCH-L1 , enzimin katalitik aktivitesinin kısmi kaybı ile ilişkilidir, oysa UCH-L1, idiyopatik PD ve AD'de metionin veya sistein oksidasyonu ve karbonil oluşumu ile geniş ölçüde modifiye edilir. Dopamin kinonları, dopaminin sinaptik yarıktan sitozol ve tirozin hidroksilaza yeniden alınmasında rol oynayan dopamin taşıyıcısını etkisiz hale getirir; bu, L-Tirozini , kofaktörler olarak tetrahidrobiopterin ve Fe2 + kullanarak dopaminin öncüsü olan L-DOPA'ya dönüştürür . Asinüklein hücre içi inklüzyonlarının ve oksidatif stresin varlığı, otofajiyi inhibe ederek, otofaji düzensizliğinin ROS içeriğini ve her yerde bulunan proteinlerin birikimini arttırdığı bir döngüyü başlatır [ 100 , 129 ].

    4. Oküler Hastalıklarda Safran ( Crocus sativus L.): Klinik Çalışmalardan Elde Edilen Mevcut Kanıtların Anlatısal Bir İncelemesi

    Rebekka Heitmar , 1, * James Brown , 1 ve Ioannis Kyrou 2, 3, 4
    Yazar bilgileri Makale notları Telif hakkı ve Lisans bilgileri Sorumluluk Reddi
    Bu makale, PMC'deki diğer makaleler tarafından alıntılanmıştır .
    Git: Soyut

    Safran ( Crocus sativus L.) ve ana bileşenleri, yani krosin ve krosetin, geniş bir özellik yelpazesine sahip olduğu ve pleiotropik anti-inflamatuar, anti-oksidatif ve nöro-koruyucu etkilere neden olduğu bildirilen doğal karotenoid bileşikleridir. Artan sayıda deneysel, hayvan ve insan çalışması, bu bileşiklerin oküler hastalıklarda (örneğin yaşa bağlı maküler dejenerasyon, glokom ve diyabetik makülopatide) potansiyel terapötik kullanımlarını değerlendirmek için bu bileşiklerin etkilerini ve mekanik yollarını araştırmıştır. Bu anlatı incelemesi, safran ve/veya bileşenlerinin oküler hastalık bağlamında etkilerini inceleyen yayınlanmış klinik çalışmaların temel bulgularını ve bu etkilere aracılık eden önerilen altta yatan mekanizmalara genel bir bakış sunar.

    Anahtar kelimeler: safran, Crocus Sativus L., krosin, krosetin, takviyeler, antioksidan, antienflamatuar, AMD, diyabet, glokom
    Git: 1. Giriş

    Düzeltilmemiş kırma kusuruna ek olarak, yaşa bağlı MAKULA DEJENERASYONU (AMD), GLOKOM, KATARAKT ve diğer retina hastalıkları (örn., diyabetik retinopati ve retinitis pigmentosa) dünya çapında körlüğün başlıca nedenleridir [ 1 , 2 , 3 , 4 ]. Bu oküler hastalıklar arasında AMD şu anda gelişmiş dünyada geri dönüşü olmayan görme kaybının önde gelen nedeni olarak listelenmektedir [ 2 ]. Anti-VEGF (vasküler endotelyal büyüme faktörü) tedavisinin tanıtılması, AMD'de görmenin korunması ve ilerlemenin yavaşlatılması üzerinde olumlu bir etkiye sahipken [ 5], bugüne kadar hala bir tedavi yok. Ayrıca, OBEZİTE ve tip 2 DİABETES MELLİTUS (T2DM) ve kardiyovasküler hastalık (CVD) [ 6 ] dahil olmak üzere ilgili kardiyo-metabolik hastalıkların artan prevalans oranları , dayatılan sağlık hizmetleri yükünü önemli ölçüde artırır ve tedavi zorluklarını artırır. Gerçekten de, artan veriler AMD'yi bir dizi lipid yolu genleri, CVD fenotipleri, aşırı vücut ağırlığı ve merkezi/abdominal obezite ile ilişkilendirmektedir [ 7 , 8 , 9 ]. Ayrıca, yukarıda bahsedilen durumların çoğu aynı zamanda yaşlanma ile ilişkilidir ve inflamasyon, oksidatif stres, apoptoz ve nörodejenerasyon gibi ortak mekanik yolaklarla örtüşen patofizyoloji sergiler [ 6 , 7 ,10 , 11 , 12 , 13 ]. Bu yollar çeşitli besin takviyelerinin ve botanik/bitkisel bileşiklerin (örneğin safran ve bileşenleri) etkilerinden etkilenebileceğinden, artan araştırma ilgisi artık bu tür doğal ürünlerin potansiyel terapötik kullanımına odaklanmaktadır [ 11 , 14 , 15 , 16 ] ].

    Safran, esas olarak , Iridaceae familyasına ait sapsız bir bitki olan Crocus sativus L. çiçeğinin kurutulmuş stigmalarından oluşan renklendirici ve tatlandırıcı bir baharat olarak yemek pişirmede kullanılır [ 17 , 18 ]. Fitokimyasal çalışmalara dayanarak, farmakolojik olarak aktif safran bileşenleri arasında acı maddeler (örneğin pikrokrosin), uçucu maddeler (örneğin pikrokrosin hidrolizi ile elde edilebilen safranal) ve boya malzemeleri (örneğin krosetin ve glikoziti, yani krosin, safrana karakteristik rengini verir) [ 17 , 18 , 19]. Bitkisel tıpta safran geleneksel olarak sinir yatıştırıcı, stres giderici, antidepresan, afrodizyak, balgam söktürücü ve spazm önleyici olarak kullanılır [ 17 , 18 , 20 , 21 ]. Farmakolojik çalışmalardan elde edilen artan kanıtlar ayrıca safranın veya aktif bileşenlerinin potansiyel olarak nöroprotektif, anti-konvülsan, anti-depresif, anksiyolitik, antioksidan, anti-inflamatuar, hipolipidemik, anti-aterojenik, anti-hipertansif ve hatta anti-aterojenik etki gösterebileceğini göstermiştir. -tümör etkileri [ 17 , 18 , 20 , 22 , 23]. Dikkat çekici bir şekilde, Pourmasoumi ve diğerleri tarafından yakın zamanda yapılan bir meta-analiz. safranın KVH riski ile ilgili çeşitli sonuçlar (örneğin, kan basıncı, vücut ağırlığı, bel çevresi ve açlık kan şekeri seviyeleri) için faydalı olabileceğini gösterdi, bu da safranın bu tür KVH risk faktörleri ile ilgili çoklu sistemik durumlar için koruyucu etkileri olabileceğini düşündürdü. 24 ]. Ayrıca, yakın zamanda safranın ve bileşenlerinin KVH riski [ 22 , 24 , 25 ], endotel fonksiyonu [ 26 ], inflamatuar hastalıklar [ 23 , 27 ], oksidatif stres [ üzerindeki etkilerini inceleyen hem hayvan hem de klinik çalışmalardan olumlu sonuçlar bildirilmiştir. 26 , 28] ve glisemik faktörler [ 24 , 29 ], safranın hem sistemik koşullarda hem de oküler hastalıklarda esas olarak anti-inflamatuar ve anti-oksidatif etkileri yoluyla ek tedavi olarak umut verici bir potansiyele sahip olabileceğini gösterir [ 14 , 17 , 20 , 22 ].

    Bu anlatı incelemesi, safranın veya bileşenlerinden birinin görme ile ilgili sonuç ölçümleri üzerindeki etkisini araştıran klinik çalışmaların temel bulgularını ve bu etkilere aracılık eden önerilen mekanizmalara genel bir bakış sunar. Safran doğal bir ürün olduğundan ve dolayısıyla safran takviyeleri satış ve dozaj konusunda daha az sıkı düzenlemelere tabi olduğundan, bu derleme ayrıca mevcut literatüre dayalı olarak dozaj ve olası yan etkiler hakkında kısa bilgi sağlamayı amaçlamaktadır.
    5. Anksiyete Bozukluklarında C. sativus ve Bileşenlerinin Etki Mekanizması


    Safranın ve aktif bileşenlerinin, benzodiazepin diazepam tarafından üretilenlerle aynı büyüklükte olan anksiyolitik etkilerini ürettiği kesin mekanizma(lar) halen araştırılmaktadır. Benzodiazepinler, anksiyolitik etkilerini GABA A reseptörü üzerinde dolaylı agonistler olarak hareket ederek üreten bileşiklerdir . Bu bağlamda, bitkilerden izole edilen bazı flavonoidlerin, GABA A reseptöründeki benzodiazepin bağlanma bölgesi için bir afinite sergilediği gösterilmiştir [ 17 , 18 ]. Diğer flavonoidlere benzer şekilde safran ve bileşenlerinin, GABA A'daki benzodiazepin bağlanma bölgesi ile etkileşime girerek anksiyolitik etkilerini gösterdiği varsayılabilir.alıcı. Bununla birlikte, bu konuyu ele almak için ek çalışmalara ihtiyaç vardır.

    C. sativus ve bileşenlerinin potansiyel anti-stres etkilerini açıklayabilecek farmakolojik mekanizma(lar) henüz açıklığa kavuşturulmamıştır. Çeşitli kanıtlar, stresin hipotalamus-hipofiz-adrenal (HPA) eksenini aktive ettiğini ve bunun bir yanıt olarak plazma kortikosteron artışına yol açtığını göstermektedir [ 19 ]. Son bulgulara göre [ 15 ], safran sulu ekstreleri veya krosin alan fareler, stres altında plazmatik kortikosteron seviyelerinde yükselme göstermedi. Krosinin HPA ekseni ile etkileşime girmesi ve stresin neden olduğu kortikosteron artışını azaltması muhtemeldir [ 15 ]. Yukarıdaki sonuçlar doğrultusunda, safran inhibe edebildiği gösterilmiştir N -metil- d-aspartat (NMDA) ve sigma, St. Louis, MO, ABD, opioid reseptörleri [ 20 ]. İkincisi, NMDA ve sigma reseptörleri, sıçanlarda adrenal korteksten kortikosteron salınımını düzenleyebildiğinden önemlidir [ 21 ]. Safran ve krosinin, stresli farelerde, adrenal kortekste bulunan NMDA ve/veya sigma opioid reseptörlerini bloke ederek kortikosteron salgılanmasını engelleyebileceği sonucuna varılabilir [ 15 ].

    Git: 6. Şizofrenide C. sativus ve Bileşenlerinin Etkileri

    Şizofreni, dünya nüfusunun %1'ini etkileyen ciddi bir ruhsal bozukluktur. Sosyal, mesleki ve bireysel işlevselliği bozan ve hastaların yaşam kalitesinde kayda değer bir düşüşe neden olan karmaşık heterojen bir sendromdur. Etyolojisi ve patofizyolojisi bilinmemektedir. Şizofreni hastaları, üç ana tipe ayrılabilen kalıcı ve kalıcı psikotik semptomlardan muzdariptir: pozitif semptomlar (fi, halüsinasyonlar, sanrılar, düzensiz düşünce işleme, katatonik davranış), negatif semptomlar (sosyal geri çekilme, zevksizlik, isteksizlik) ve bilişsel rahatsızlıklar ( dikkat ve hafızadaki eksiklikler) [ 22 ].

    Başta dopamin, glutamat, kolinerjik, serotonerjik ve GABAerjik sistemler olmak üzere bir dizi nörotransmitter sistemindeki anormalliklerin bu hastalığın ortaya çıkmasında önemli olduğu düşünülmektedir [ 23 ]. Özellikle, şizofreninin pozitif semptomları, striatal beyin bölgelerinde aşırı dopaminerjik nörotransmisyon ile ilişkilendirilirken, negatif semptomlar ve bilişsel eksiklikler, prefrontal beyin bölgelerinde dopaminerjik hipofonksiyonla bağlantılıdır.

    Ayrıca, tutarlı deneysel kanıtlar, şizofreninin patofizyolojisinde glutamat hipofonksiyonu için bir rol önermektedir. NMDA reseptör disfonksiyonu, striatal ve prefrontal beyin bölgelerindeki ikincil dopaminerjik düzensizlik ile bağlantılıdır. Ek olarak, klinik gözlemler, NMDA reseptörünün farmakolojik blokajının, ne antipsikotiklerden etkilenmeyen ne de dopaminerjik agonistler tarafından üretilmeyen bileşen semptom-negatif semptomlar ve kognitif bozukluk ürettiğini göstermiştir [ 24 ]. Ayrıca, şizofreni hastalarında inhibitör GABAerjik sinir iletiminin bozulmuş olduğu görülmektedir [ 25].]. Bu bağlamda, GABAerjik ateşlemenin prefrontal kortekste dopamin iletimini düzenlediğinin altını çizmek önemlidir ve şizofrenide bir GABA internöron açığının bazı klinik semptomların altında yattığı öne sürülmüştür [ 26 ].

    Geleneksel antipsikotik ilaçlar, şizofreninin pozitif semptomlarının tedavisinde fayda göstermiş olsa da, mevcut tedaviler, negatif ve bilişsel semptom kümelerini hafifletme yetenekleri bakımından sınırlıdır ve sıklıkla, kendileri yaşam kalitesini etkileyen önemli yan etkilerle birlikte gelir [ 27 ]. Son olarak, hastaların üçte biri şu anda mevcut olan ilaçlara dirençlidir. Bu nedenle şizofreni tedavisi için yeni moleküllerin geliştirilmesine acil ihtiyaç vardır.

  • #2
    Hafif bilişsel bozukluk ve demans için safran: randomize klinik çalışmaların sistematik bir incelemesi ve meta-analizi

    Zahra Ayati , 1, 2 Guoyan Yang , 2 Mohammad Hossein Ayati , 3 Seyed Ahmad Emami , 1 ve Dennis Chang 2
    Yazar bilgileri Makale notları Telif hakkı ve Lisans bilgileri Sorumluluk reddi
    Bu makale PMC'deki diğer makaleler tarafından alıntılanmıştır . İlişkili Veriler

    Veri Kullanılabilirliği Beyanı
    Şuraya gidin:

    Öz
    Iridaceae ailesinden safran ( Crocus sativus L.'nin stigması), depresif ruh hali, kanser ve kardiyovasküler rahatsızlıklar gibi çeşitli hastalıkları tedavi etmek için yüzlerce yıldır kullanılan tanınmış geleneksel bir bitkisel ilaçtır. Son zamanlarda safranın anti-demans özelliği belirtilmiştir. Bununla birlikte, safranın demans yönetimi üzerindeki etkileri tartışmalıdır. Bu çalışmanın amacı, safranın hafif bilişsel bozukluk ve demans tedavisinde etkinliğini ve güvenliğini araştırmaktır.

    Yöntemler
    İlgili randomize klinik araştırmaları (RCT) belirlemek için 31 Mayıs 2019'a kadar bazı önemli İngilizce ve Çince veritabanlarının elektronik veritabanı araştırması gerçekleştirildi. Birincil sonuç bilişsel işlevdi ve ikincil sonuçlar günlük yaşam işlevi, küresel klinik değerlendirme, yaşam kalitesi (YK), psikiyatrik değerlendirme ve güvenliği içeriyordu. Meta analizleri gerçekleştirmek için Rev-Man 5.3 yazılımı uygulandı.

    Sonuçlar
    Bu incelemeye toplam dört RKÇ dahil edilmiştir. Analiz, safranın Alzheimer Hastalığı Değerlendirme Ölçeği-bilişsel alt ölçek (ADAS-cog) ve Klinik Demans Derecelendirme Ölçeği-Kutu Toplamları (CDR-SB) ile ölçülen bilişsel işlevi plasebo gruplarına kıyasla önemli ölçüde iyileştirdiğini ortaya koydu. Ek olarak, ADAS-cog ve CDR-SB gibi bilişsel ölçeklerle ölçüldüğü üzere, safran ve geleneksel tıp arasında önemli bir fark yoktu. Safran günlük yaşam işlevini iyileştirdi, ancak değişiklikler istatistiksel olarak önemli değildi. Dahil edilen çalışmalarda hiçbir ciddi yan etki bildirilmemiştir.

    Sonuçlar
    Safran, Alzheimer hastalığı ve hafif bilişsel bozukluğu (MCI) olan hastalarda bilişsel işlevi ve günlük yaşam aktivitelerini iyileştirme potansiyeline sahip olabilir. Bununla birlikte, sınırlı yüksek kaliteli çalışmalar nedeniyle, klinik kullanım için herhangi bir tavsiyede bulunmak için yeterli kanıt yoktur. Daha büyük numune boyutları üzerinde yapılacak daha fazla klinik deney, etkinliğine ve güvenliğine daha fazla ışık tutması için garanti edilmektedir.

    Anahtar Kelimeler: Demans, Alzheimer hastalığı, MCI, Safran, Iridaceae, Sistematik inceleme
    Hafif bilişsel bozulma (MCI), bireyin yaşı ve eğitim düzeyi için beklenenden daha kognitif fonksiyon Greater hafif ölçülebilir bir düşüş, ancak temel olarak korunmuş fonksiyonel yetenekleri [ile tanımlanır 1 - 3 ]. Demans için bir risk durumu olarak kabul edilir. Nüfus temelli çalışmalarda MCI'nin tahmini yaygınlığı, 65 yaşın üzerindeki kişilerde% 10 ila% 20 arasında değişmektedir. Şu anda, HBB'nin tedavisinde kanıtlanmış etkili bir ilaç yoktur [ 4 ].

    Demans, daha önce daha yüksek bir işlevsellik düzeyinden önemli bir bilişsel gerileme ile karakterize edilen ve sosyal ve / veya mesleki işlevleri tehlikeye atan önemli bir bilişsel bozukluktur [ 5 ]. Alzheimer hastalığı (AD) en sık görülen nörodejeneratif bir hastalıktır ve bu yaşlı> 65 yıl [% 10-30 olarak tahmin yaygınlık ile demans dünya çapında en yaygın nedenidir 6 - 8 ]. Hafıza kaybı ile birlikte bilişsel gerileme ile karakterizedir [ 9]. Demansı tedavi etmek için şu anda hiçbir farmasötik ilaç mevcut değildir, ancak memantin (N-metil-D-aspartat (NMDA) kanal bloker) ve galantamin, donepezil ve rivastigmin (kolinesteraz inhibitörleri) gibi bazı ilaçlar hastalığın semptomlarını yönetmek için klinik olarak kullanılmaktadır. . Bununla birlikte, bu ilaçların bazı hastalarda dayanılmaz olduğu bildirilen baş ağrısı, konfüzyon, bulantı ve kusma ve bacak krampı gibi bazı yan etkileri vardır [ 10 , 11 ].

    Iridaceae familyasına ait olan Crocus sativus (safran), eski çağlardan beri baharat, renklendirici ve bitkisel ilaç olarak uzun bir kullanım geçmişine sahiptir. Safranın depresyon, solunum ve kardiyovasküler bozukluklar gibi çeşitli hastalıklarda etkili olduğu öne sürülmüştür [ 12 ]. Safran aynı zamanda geleneksel İran ve Çin ilaçlarında hafızayı eski haline getirmek ve geliştirmek için kullanılmıştır [ 13 - 15 ]. Son klinik çalışmalar [ 16 - 19 ] ve incelemeler [ 20 - 32], safranın demans ve HBB hastalarında bilişsel bozulma ve işlevsel ve davranışsal bozuklukları iyileştirme üzerindeki olumlu etkilerini ortaya koydu. Bununla birlikte, safranın demans ve MCI üzerindeki etkisi hala belirsizdir. Safran, insan tüketiminde güvenliğini ifade eden bir gıda katkı maddesi olarak yüzyıllardır kullanılmış olsa da, safranın toksisitesi ve güvenliği tıbbi bir bitki olarak kullanıldığında dikkatli bir değerlendirme gerektirir. Birkaç klinik çalışma, safranın güvenliğini doğrudan değerlendirmiştir. Günde 1.5 g'dan daha düşük dozlarda safran, sağlıklı insanlarda nispeten güvenli kabul edilir, ancak günde 5 g ve üzeri dozlarda yaklaşık 20 g / gün öldürücü dozda toksik etkiler bildirilmiştir [ 31]. HBB ve demansta safranın güvenliği, bu yaşlı kohortlarda azalmış böbrek ve karaciğer fonksiyonları göz önüne alındığında daha fazla araştırılmalıdır.

    Bildiğimiz kadarıyla, safranın MCI ve demans için etkinliğini ve güvenliğini değerlendirmek için sistematik bir inceleme henüz yapılmamıştır. Bu doğrultuda, HBB ve demans tedavisinde safranın etkinliğini ve güvenliğini sistematik olarak gözden geçirmeyi ve mümkün olduğunda bu etkilerin büyüklüğünü değerlendirmek için bir meta-analiz yapmayı amaçladık.

    Yöntemler
    Bu sistematik inceleme, PROSPERO, Uluslararası olası sistematik incelemeler kaydına kaydedilmiştir (Kayıt numarası: CRD42019127560). Yöntemlerin ve sonuçların kapsamlı ve şeffaf bir şekilde raporlanmasını sağlamak için Sistematik İncelemeler ve Meta-Analiz Beyanı (PRISMA) kılavuzları [ 33 ] için Tercih Edilen Raporlama Öğelerini takip ettik .

    Literatür arama ve çalışma seçimi
    İki yazar (ZA ve GYY), Web of Science, Pub-Med, Scopus, EMBASE ve Cochrane Library'den bağımsız olarak literatür taraması gerçekleştirdi ve iki yazar (GYY ve MHA), Çin Ağ Bilgi Altyapısı ( CNKI), Chinese Scientific Journals Database (VIP), Sino-Med Database ve Wan Fang Database, başlangıcından 31 Mayıs 2019 tarihine kadar. İngilizce arama terimleri arasında " Crocus sativus ", "Safran", "Croci Stigma", "iridaceae", "Zafran" ve "Alzheimer *", "hafif bilişsel bozukluk", "senil demans" ve "rastgele *" bulunuyordu. Çinli arama terimleri ( “hafif kognitif bozukluk dahil qing_du_ren_zhi_zhang_ai ” ve “ qing_du_ren_zhi_gong_neng_zhang_ai ”), Alzheimer hastalığı ( “ a_er_ci_hai_mo ”, “ a_er_ci_hai_mo_bing ”, “ a_er_zi_hai_mo ”, “ a_er_zi_hai_mo_bing ”, “ lao_nian_chi_dai ”, “ a_er_cai_mu_shi ”, “ lao_nian_xing_chi_dai “”ve lao_nian_qi_chi_dai ”), safran (" hong hua") Ve rastgele (" sui_ji ").

    İki yazar (ZA ve GYY), dahil etme ve hariç tutma kriterlerine göre potansiyel başlıkları ve özetleri bağımsız olarak taradı. Potansiyel olarak uygun makalelerin tam metinleri alındı ​​ve uygunluk için iki yazar (ZA ve GYY) tarafından bağımsız olarak değerlendirildi. Herhangi bir tutarsızlık belirlendi ve üçüncü bir yazarla (DC) tartışılarak çözüldü. İlgili tüm makalelerin dahil edilmesini sağlamak için, birincil çıkarılmış çalışmaların referans listeleri ve inceleme makaleleri, iki gözden geçiren tarafından bağımsız olarak elle arandı.

    Ekleme ve hariç tutma ölçütleri
    Çalışma tasarımı
    MCI veya demans tedavisi için (Alzheimer hastalığı, vasküler hastalık, Lewy cisimcikli demans, karışık demans, Parkinson hastalığı ile ilgili demans ve frontotemporal demans dahil) en az bir grup safran içeren randomize kontrollü denemeler (paralel veya çapraz tasarımlar) ) ciddiyetine bakılmaksızın dahil edildi. Çapraz denemeler için yalnızca ilk dönemin sonuçları dahil edildi. Yarı randomize araştırmalar gibi diğer insan çalışmaları türleri hariç tutulmuştur.

    Katılımcılar
    Aşağıdaki kriterlerden herhangi biri hafif bilişsel bozukluk olarak teşhis edilen katılımcılar dahil edildi: (a) Zihinsel Bozukluğun Tanısal ve İstatistiksel El Kitabı (DSM) III, III-R veya IV; (b) Uluslararası Hastalık Sınıflandırması (ICD) versiyon 9 veya 10; (c) Petersen kriterleri; (d) Alzheimer hastalığı üzerine Avrupa Konsorsiyumu.

    Aşağıdaki kriterlerden herhangi biri ile demans tanısı alan katılımcılar, hastalığın şiddetine ve seyrine bakılmaksızın dahil edildi: (a) Ruhsal Bozukluğun Teşhis ve İstatistik El Kitabı (DSM) III, III-R veya IV; (b) Uluslararası Hastalık Sınıflandırması (ICD) (9. veya 10. baskı); (c) Ulusal Nörolojik ve İletişimsel Bozukluk ve İnme-Alzheimer Hastalığı ve İlgili Bozukluk Derneği Enstitüsü (NINCDS / ADRDA).

    Aşağıdaki kriterlerden herhangi biriyle vasküler demans tanısı alan katılımcılar dahil edildi: (a) vasküler demans teşhisi için DSM-III, III-R veya IV kriterleri (b) Ulusal Nörolojik Bozukluklar ve İnme Enstitüsü (NINDS) ve Dernek Internationale, vasküler demans tanısı için la Recherche et l'Enseignement en Neurosciences (AIREN) kriterleri.

    Müdahaleler
    Her türlü safran (toz, öz veya yağ) dahil edildi. Safranı diğer bileşenlerle kombinasyon halinde inceleyen çalışmalar ve safranın aktif bileşeninin etkisini değerlendiren çalışmalar hariç tutulmuştur.

    Kontrol
    Safranı plasebo ile karşılaştıran çalışmalar, tedavisiz ve geleneksel tedaviler dahil edildi. Tüm kollara uygulandığında ortak müdahalelere de izin verildi.

    Sonuç ölçütleri
    Birincil sonuç bilişsel işlevdi. İkincil sonuçlar, günlük yaşam aktiviteleri (GYA), yaşam kalitesi (YK), küresel klinik değerlendirme, günlük yaşam işlevi, psikiyatrik değerlendirme ve güvenliği içeriyordu.

    Veri çıkarma
    Çalışma kalitesinin ve kanıt sentezinin değerlendirilmesi için dahil edilen çalışmalardan verileri çıkarmak için standartlaştırılmış, önceden pilot uygulamalı bir form kullanıldı. Çıkarılacak veriler şu şekildedir: çalışma popülasyonu ve temel özellikler, müdahaleler ve kontrol durumu, müdahale dozu ve süresi, sonuç ölçümleri ve ana sonuçlar.

    Makalede ilgili bilgi yoksa, makalelerin ilgili yazarlarıyla makul aralıklarla e-posta yoluyla üç kez iletişime geçildi.

    Kalite değerlendirme
    Yanlılık riski iki yazar (ZA ve GYY) tarafından Cochrane işbirliği tarafından önerilen araç [ 34 ] kullanılarak bağımsız olarak değerlendirildi . Buna göre altı önyargıyı değerlendirdik: seçim önyargısı (rastgele sıra oluşturma ve tahsis gizleme), performans yanlılığı ve saptama önyargısı (körleme), yıpranma önyargısı (eksik sonuç verileri), raporlama yanlılığı (seçici sonuç bildirimi) ve diğer önyargı. Her öğeyi "düşük", "belirsiz" veya "yüksek önyargı riski" olarak kategorize ettik. Bir deneme tüm kriterleri karşılıyorsa, düşük bir önyargı riski verildi; bir deneme kriterlerden hiçbirini karşılamıyorsa, yüksek bir önyargı riski verildi; ve eğer bir duruşma yargıç için yetersiz bilgi sağladıysa, belirsiz önyargı riski verildi. Taraflılık riskine ilişkin yargı konusundaki herhangi bir anlaşmazlık, üçüncü bir yazarın (DC) katılımıyla tartışıldı ve çözüldü.

    istatistiksel analiz
    Meta analizler, RevMan 5.3 yazılımı kullanılarak gerçekleştirildi. Veriler,% 95 güven aralıklarıyla (Cl) olasılık oranları (OR) ile özetlendi ve sürekli sonuçlar için veriler,% 95 CI ile ortalama fark (MD) kullanılarak yapıldı. Denemeler arasında heterojenlik I-kare ( I 2 ) indeksi kullanılarak tespit edildi . I 2 % 50 daha büyük değerleri heteroj olarak kabul edildi. I 2 istatistiği% 25'ten az olmadığı sürece meta-analizi yürütmek için rastgele etkiler modeli kullanıldı . Her sonucun altında 10'dan az deneme olduğundan, yayın önyargısını tespit etmek için huni grafikleri yapmadık.

    Sonuçlar
    Başlıca İngilizce ve Çince veritabanları başlangıcından 31 Mayıs 2019 tarihine kadar arandı. Arama 191 sonuç döndürdü ve kopyalar kaldırıldıktan sonra 145'e düştü. Başlıklar ve özetler uygunluk açısından taranarak, 135 makale daha çıkarıldı. Kalan 10 makalenin tam metinleri gözden geçirildikten sonra, aşağıdaki nedenlerle 6 tanesi daha da dışlandı: safran diğer şifalı bitkiler veya vitaminlerle ( n  = 5) kombinasyon halinde kullanıldı ve safran, demans olmayan veya HBB hastalarında ( n  = 1 ). Arama sonuçlarının tüm detayları Şekil 2'de özetlenmiştir. 1.
    Resim, illüstrasyon vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı 12906_2020_3102_Fig1_HTML.jpg
    Şekil 1
    PRISMA akış diyagramı Dahil edilen çalışmaların özellikleri


    203 hastayı içeren toplam 4 çalışma [ 16 - 19 ] dahil edilmeye uygun bulundu. Dahil edilen tüm denemeler 2 kollu çalışmalardı ve İngilizce dilinde yayınlandı. Duruşmalardan üçü İran'da ve biri Yunanistan'da yapıldı. 4 deneme arasında 3 deneme [ 16 - 18 ] AD'ye odaklandı ve diğer deneme [ 19 ] MCI'ye odaklandı. Diğer demans türleri ile ilgili hiçbir çalışma bulunamadı.

    Tedavilerin süresi 4 ila 12 ay arasında değişiyordu. AD ile ilgili tüm denemelerde günde 30 mg standart safran özü kullanıldı ve MCI üzerindeki denemede günde 125 mg safran tozu kullanıldı. Safranın plasebo ile karşılaştırılması bir çalışmada [ 17 ], geleneksel tıp ile 2 çalışmada [ 16 , 18 ] ve bir çalışmada pozitif kontrol veya plasebo olmaksızın [ 19 ] gerçekleştirilmiştir. Tablo 1 dahil edilen denemelerin ayrıntılı özelliklerini sunar. tablo 1


    Dahil edilen denemelerin özellikleri
    Akhondzadeh 2010 [ 16 ] AD 72.70 ± 6.20 73,85 ± 4,63 54 (25/29) çok merkezli, çift kör RCT Ayıkla 30 donepezil, 10 22 ADAS-cog, CDR-SB, güvenlik
    Akhondzadeh 2010 [ 17 ] AD 72.65 ± 3.89 73.13 ± 4.70 46 (21/25) çift ​​kör RCT Ayıkla 30 plasebo 16 ADAS-cog, CDR-SB, güvenlik
    Farokhnia 2014 [ 18 ] orta ila şiddetli AD 77.73 ± 8.05 77,47 ± 7,99 68 (29/39) çift ​​kör RCT Ayıkla 30 memantin, 20 48 SCIRS, HIZLI, MMSE, güvenlik
    Tsolaki 2016 [ 19 ] MCI 71,47 ± 6,73 69.72 ± 7.33 35 (26/9) tek kör, paralel RCT pudra 125 Tedavi yok 48 MMSE, FRSSD, MoCA, NPI, GDS, MRI, EEG
    Ayrı bir pencerede aç
    Notlar: AD Alzheimer hastalığı; MCI Hafif bilişsel bozukluk; ADAS-cog Alzheimer Hastalığı Değerlendirme Ölçeği-bilişsel alt ölçek; CDR-SB Klinik demans derecelendirme ölçek toplamları; MMSE Mini-Mental Durum İncelemesi; MoCA Montreal Bilişsel Değerlendirme; Demans Belirtileri için FRSSD Fonksiyonel Değerlendirme Ölçeği; SCIRS Ciddi Bilişsel Bozukluk Derecelendirme Ölçeği; HIZLI Fonksiyonel Değerlendirme Evreleme; NPI Nöropsikiyatrik Envanter; GDS Geriatrik Depresyon Ölçeği

    Önyargı değerlendirmesi riski
    Rastgele dizi üretimi için, üç deneme [ 16 - 18 ] bilgisayar tabanlı randomizasyon kullandı ve geri kalan sadece “randomize normal dağılımdan” bahsetti ve rastgele dizi üretiminin spesifik yöntemini rapor etmedi.

    Tahsis gizliliği ile ilgili olarak, denemelerden 3'ü tahsis gizleme yöntemini ayrıntılı olarak bildirmiş [ 16 - 18 ] ve geri kalanı bu konuda herhangi bir bilgi vermemiştir. Üç deneme çift kör denemelerdi (tümü AD'de) ve biri tek kör denemeydi (MCI'da). Üç deneme (tümü AD'de) geri çekilme sayısını ve nedenlerini açıklarken, geri kalanı bu bilgiyi bildirmedi.

    AD için safran denemelerinin genel metodolojik kalitesi orta ila yüksekti ve safranın MCI üzerinde denenmesi zayıftı (Şek. 2 ve ​ve33).
    Resim, illüstrasyon vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı 12906_2020_3102_Fig2_HTML.jpg
    İncir. 2
    Hafif bilişsel bozukluk (MCI) ve demans için safran üzerinde yapılan randomize kontrollü çalışmaların yanlılık grafiği

    Resim, illüstrasyon vb. İçeren harici bir dosya. Nesne adı 12906_2020_3102_Fig3_HTML.jpg
    Ayrı bir pencerede aç
    Şek. 3
    Hafif bilişsel bozukluk (MCI) ve demans için safran üzerinde yapılan randomize kontrollü çalışmaların yanlılık riski özeti

    Sistematik inceleme ve meta-analizden elde edilen bulgular
    Safranın bilişsel işlev üzerindeki etkisi
    AD ile ilgili üç çalışma bu sonucu bildirmiştir [ 16 - 18 ]. Plasebo ile karşılaştırıldığında, Akhondzadeh ve ark. [ 17 ], safranın 16 hafta boyunca ADAS-cog ve CDR-SB puanlarını önemli ölçüde iyileştirdiğini bulmuşlardır. Geleneksel tıpla (donepezil) karşılaştırıldığında, Akhondzadeh ve ark. [ 16 ], safranın 22. haftada Alzheimer Hastalığı Değerlendirme Ölçeği-bilişsel alt ölçeği (ADAS-cog) ve Klinik demans derecelendirme ölçek-toplamları (CDR-SB) puanlarını iyileştirdiğini ve değişikliklerin gruplar arasında istatistiksel olarak karşılaştırılabilir olduğunu gösterdi. Geleneksel tıpla (memantin) karşılaştırıldığında, Farokhnia ve ark. [ 18] safran tedavisinin Mini-Mental Durum Muayenesi (MMSE) ve Şiddetli Bilişsel Bozukluk Derecelendirme Ölçeği (SCIRS) puanlarında 48. haftada bir iyileşmeye neden olduğunu ve gruplar arasında istatistiksel olarak karşılaştırılabilir olduğunu ortaya koymuştur (Tablo 2). Tablo 2


    Safran için bilişsel işlev, günlük yaşam işlevi ve psikolojik parametreler üzerindeki etki tahmini
    Bilişsel işlev
     ADAS-cog 1 1 47 −0,19 [−2,28, 1,90], 0,86 Akhondzadeh 2010 [ 17 ]
     ADAS-cog 2 1 42 −7,77 [- 8,69, - 6,85], * p  <0,00001 Akhondzadeh 2010 [ 16 ]
     CDR-SB 1 1 47 0,06 [- 0,49, 0,61], 0,83 Akhondzadeh 2010 [ 17 ]
     CDR-SB 2 1 42 - 1,30 [- 1,52, - 1,08], * p  <0,00001 Akhondzadeh 2010 [ 16 ]
     MMSE a 1 60 - 0,38 [- 1,12, 0,36], 0,32 Farokhnia 2014 [ 18 ]
     MMSE b 1 35 1,07 [- 0,36, 2,50], 0,14 Tsolaki 2016 [ 19 ]
     SCIRS 1 60 0,27 [- 0,36, 0,90], 0,40 Farokhnia 2014 [ 18 ]
     MoCA 1 35 1,48 [−1,15, 4,11], 0,27 Tsolaki 2016 [ 19 ]
    Günlük yaşam işlevi
     FRSSD 1 35 - 1,13 [- 3,44, 1,18], 0,34 Tsolaki 2016 [ 19 ]
     HIZLI 1 60 -0,03 [- 0,43, 0,37], 0,88 Farokhnia 2014 [ 18 ]
    Psikiyatrik değerlendirme
     NPI 1 35 −3.37 [−8.41, 1.67], 0.19 Tsolaki 2016 [ 19 ]
     GDS 1 35 0.30 [-1.99, 2.59], 0.80 Tsolaki 2016 [ 19 ]
    Not: *, istatistiksel olarak anlamlı; 1, geleneksel tıpla karşılaştırıldığında safran; 2, safran plaseboya kıyasla; a, safran ve geleneksel grup arasında başlangıçtan bitiş noktasına kadar olan değişikliklerin karşılaştırılması; b, safran ve kontrol grubu arasındaki puanların karşılaştırılması

    MCI ile ilgili bir çalışma da bu sonucu bildirdi. Tsolaki vd. [ 19 ], bilişsel işlevi iyileştirmede "tedavi edilmeyen" ile karşılaştırıldığında safranın daha üstün olduğunu bulmuşlardır; safran grubundaki MMSE skorundaki değişim, “muamelesiz” grubunkinden daha yüksekti. Montreal Bilişsel Değerlendirme (MoCA) skorunda da "tedavi yok" ile karşılaştırıldığında safran grubunda bir iyileşme gözlendi, ancak MMSE ve MoCA'daki değişiklikler istatistiksel anlamlılığa ulaşamadı (Tablo​(Tablo 2).2). Ek olarak, manyetik rezonans görüntüleme (MRI) sonuçları, sol inferior temporal girus hacminde safran grubu lehine küçük bir fark gösterdi [ 19 ].

    Safranın günlük yaşam işlevi üzerindeki etkisi
    Safran tedavisine yanıt olarak günlük yaşam fonksiyonu iki çalışmada değerlendirilmiştir [ 18 , 19 ]. Farokhnia ve ark. Tarafından demans üzerine yapılan çalışmada. [ 18 ], 12 ay boyunca safran tedavisi, geleneksel tıpla (memantin) karşılaştırıldığında Fonksiyonel Değerlendirme Evreleme (FAST) ölçeğini - 0,03 oranında iyileştirdi ve anlamlı bir fark bulunmadı (Tablo​(Tablo 22).

    Ayrıca, 1 yıllık bir safran tedavisi, HBB hastalarında Demans Semptomları için Fonksiyonel Değerlendirme Ölçeği (FRSSD) puanını, tedavi olmamasına kıyasla düşürmüştür (Tsolaki ve ark., [ 19 ]). Ancak, bu değişiklik istatistiksel olarak anlamlı değildi (Tablo​(Tablo 22).

    Psikolojik değerlendirme
    Tsolaki ve ark. [ 19 ], Nöropsikiyatrik Envanter (NPI) skoru, kontrol grubuna kıyasla bir yıllık safran uygulamasından sonra iyileşmiştir. Aynı çalışmada, safran grubunda deney sonunda Geriatrik Depresyon Ölçeği (GDS) puanı kontrol grubuna göre biraz daha yüksekti, ancak NPI ve GDS'deki değişiklikler istatistiksel olarak anlamlı değildir (Tablo​(Tablo 22).

    Olumsuz olaylar
    Dahil edilen 4 çalışmadan AD ile ilgili 3 çalışmanın tümü güvenlik bilgisi ve bırakılanların sayısını bildirmiştir. Safranı plaseboyla karşılaştıran çalışmalardan biri [ 17 ], kontrol grubunda miyokard enfarktüsüne bağlı bir ölüm bildirdi ve hem safran hem de kontrol gruplarında baş dönmesi, ağız kuruluğu, yorgunluk ve mide bulantısı gibi hafif yan etkiler bildirildi; gruplar arasında fark bulunamadı. Safranı geleneksel tıpla karşılaştıran diğer iki çalışmada [ 16 , 18 ] mide bulantısı, ağız kuruluğu ve yorgunluk gibi hafif yan etkiler bildirildi ve iki grup arasındaki farklar istatistiksel olarak anlamlı değildi (Tablo 3). Bu çalışmalardan birinde [ 16 ], donepezil grubunda miyokard enfarktüsüne bağlı bir ölüm bildirilmiştir. Tablo 3


    Safranın olumsuz olayları için meta analiz sonuçları
    Mide bulantısı 3 156 0.90 [0.29, 2.80], 0.85
    Kuru ağız 3 156 1.53 [0.58, 4.07], 0.39
    Yorgunluk 3 156 0.52 [0.17, 1.53], 0.23
    Baş dönmesi 3 156 0.51 [0.20, 1.31], 0.16
    Bilinç bulanıklığı, konfüzyon 1 60 1.00 [0.06, 16.76], 1
    Çalkalama 1 60 0.19 [0.01, 4.06], 0.29
    Sedasyon 1 60 0.31 [0.03, 3.17], 0.32
    Kusma 2 114 0.47 [0.04, 6.05], 0.56
    Hipomani 2 96 3.990.42, 37.49], 0.23
    Denemelerde sonuna kadar kalan hasta oranları safran grupları için% 90.47, geleneksel tedavi grupları için% 86.88 ve diğer kontrol grupları için (plasebo ve tedavisiz)% 86.95 idi.

    Tartışma
    Safran, MCI ve AD'li hastalarda bilişsel performansa faydalı görünmektedir. Bununla birlikte, çeşitli sonuç ölçümlerine sahip klinik araştırmaların az sayıda dahil edilmesi nedeniyle, kesin bir sonuca varamadık. Bildiğimiz kadarıyla bu, MCI veya demans hastalarında safranın bilişsel performans üzerindeki etkilerini inceleyen ilk sistematik derlemedir. Safranın vasküler demans gibi diğer demans türleri üzerindeki etkilerini değerlendiren hiçbir makale tanımlanmamıştır.

    AD üzerine dahil edilen üç çalışmanın genel metodolojik kalitesi yüksekti; Tescil ve rastgele dizi oluşturma, tahsis gizleme ve körleme özel yöntemi hakkında bilgiler rapor edildi. Bununla birlikte, MCI ile ilgili tek denemenin metodolojik kalitesi, rastgele sekans oluşturma, tahsis gizleme, körleme, eksik veri ve deneme kaydı veya protokol yayınlama gibi spesifik metotlar hakkında bilgi eksikliği nedeniyle zayıftı.

    Dahil edilen tüm denemeler, safranın AD ve MCI tedavisi için bilişsel işlevi iyileştirmede potansiyel faydaları olduğunu gösterdi. ADAS-cog ve CDR-SB ile ölçüldüğünde, safranla yapılan tedaviler, plaseboya kıyasla klinik olarak önemli bir iyileşmeye neden oldu. ADAS-cog'daki değişikliklerin büyüklüğü, klinik olarak anlamlı / anlamlı bir iyileşme için ADAS-cog'da dört birimlik bir değişikliğin gerekli olduğu genel olarak kabul edildiği için yüksek görünmektedir [ 35 ]. Ek olarak, geleneksel tıp ile karşılaştırıldığında, ADAS-cog, CDR-SB ve SCIRS dahil bilişsel ölçeklerle ölçüldüğü üzere, gruplar arası fark anlamlı değildi.

    Safranın günlük yaşam işleyişi üzerindeki etkisi hala şüphelidir. Safran tedavisi, FAST ve FRSSD'de iyileşme eğilimi göstermesine rağmen, bu değişiklikler önemli değildi.

    AD denemelerine katılanların tutma ve bağlılık oranları safran gruplarında yüksekti ve kontrol gruplarından biraz daha yüksekti. Safranın güvenlik profili iyi görünüyordu. Safran tedavi gruplarında ciddi bir yan etki (SAE) bildirilmemiştir. Hem müdahale hem de kontrol grubunda bulantı, yorgunluk, ağız kuruluğu ve baş dönmesi gibi hafif yan etkiler gözlendi. Ancak sonuçlar, müdahale ve kontrol grupları arasında gözlenen yan etkilerin yaygınlığının istatistiksel olarak anlamlı olmadığını göstermektedir.

    Üç dahil AD denemesinde kullanılan safran özlerinin dozları aynıydı (günlük 30 mg hidro alkolik özüt). AD klinik deneylerinde kullanılan safran özleri, safranın en biyoaktif bileşenlerinden ikisi olan safranal ve krosin tarafından standardize edildi. Tüm AD klinik deneylerinde her bir kapsül 1.65-1.75 mg krosin ve 0.13-0.15 mg safranal içeriyordu. MCI denemesinde, safran tozu (125 mg / gün) kullanılmış ve standardizasyon hakkında hiçbir bilgi verilmemiştir. Önceki çalışmalara göre, safran tozunun toksik dozu 5 g / gün'den fazladır [ 36 , 37 ] ve bu nedenle bu çalışmada kullanılan doz güvenli görünmektedir. Ancak, MCI denemesinde safranın kalitesi net değildir.

    Safranın bunama üzerindeki etkilerinin altında yatan kesin mekanizmalar belirsizliğini koruyor. Bununla birlikte, safranın ana karotenoid bileşeni olan transe-krosin-4'ün A-beta fibrillogenez oluşumunu inhibe edebildiği gösterilmiştir [ 38 ]. A-beta fibrillogenezi, amiloid beta-peptid fibrillerinin oksidasyonu ile oluşur ve AD'nin patofizyolojisinde önemli bir rol oynar. Ek olarak, safran özütünün asetil-kolinesteraz (AChE) üzerinde orta derecede bir inhibitör aktiviteye (% 30) sahip olduğu ve AD için ana terapötik hedeflerden biri olan asetilkolin yıkımını inhibe ettiği gösterilmiştir [ 39]. Bir in vivo çalışmada, safran ayrıca antioksidan enzimleri artırdığını ve plazma kortikosteron düzeylerini düşürdüğünü gösterdi, bu da safranın hipokampustaki oksidatif stres hasarını ve ardından kronik stresi iyileştirmede etkili olduğunu düşündürdü [ 40 ].

    Özetle, geniş dahil etme kriterleri olan hem İngilizce hem de Çince veritabanlarında kapsamlı arama stratejisi kullanılarak bu incelemeye yalnızca dört deneme dahil edilmeye uygun bulundu. En çok dahil edilen denemelerin metodolojik gücü oldukça güçlü olmasına rağmen, dahil edilen denemelere katılanların sayısı düşüktür. Bu çalışmalarda farklı karşılaştırmalarla çok çeşitli sonuç ölçütleri kullanılmış ve meta-analiz yapmak mümkün olmamıştır. Bununla birlikte, safranın AD hastalarında ADAS-cog ve CDR-SB puanlarını plaseboya kıyasla önemli ölçüde iyileştirdiği ve bilişsel işlevi iyileştirmede geleneksel tıp ile karşılaştırılabilir olduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte, az sayıda dahil edilen çalışma göz önüne alındığında, bu bulguların klinik önemi şüphelidir.

    Sonuç
    Bu incelemenin sonuçları, safranın MCI ve AD'li hastalarda bilişsel işlevi iyileştirmede yararlı olabileceğini düşündürmektedir. Safranın diğer demans türleri üzerindeki etkilerini destekleyen hiçbir kanıt bulunamadı. Safranın MCI ve demans için etkinliğini ve güvenliğini daha fazla doğrulamak için daha yüksek kaliteli randomize plasebo kontrol denemelerine ihtiyaç vardır.

    Teşekkürler
    Bu çalışma NICM Sağlık Araştırma Enstitüsü ve Mashhad Tıp Bilimleri Üniversitesi tarafından desteklenmektedir. Dr. Nazli Namazi ve Dr. Joseph Firth tarafından sağlanan yardımlara değerli önerileri için minnettarlıkla teşekkür ederiz.

    Kısaltmalar
    AD Alzheimer hastalığı
    AChE Asetil-kolinesteraz
    ADAS-cog Alzheimer hastalığı değerlendirme ölçeği-bilişsel alt ölçek
    ADL Günlük yaşam aktiviteleri
    AIREN Association international pour la recherche et l'enseignement en neurosciences
    CDR-SB Klinik demans derecelendirme ölçek toplamları
    Cl Güvenilirlik aralığı
    CNKI Çin ağ bilgi altyapısı
    DSM Ruhsal bozukluğun tanı ve istatistiksel el kitabı
    HIZLI Fonksiyonel değerlendirme evreleme
    FRSSD Demans semptomları için fonksiyonel derecelendirme ölçeği
    GDS Geriatrik depresyon ölçeği
    ICD Uluslararası hastalık sınıflandırması
    MCI Hafif bilişsel bozukluk
    MR Manyetik rezonans görüntüleme
    MD Ortalama fark
    NINCDS / ADRDA Ulusal Nörolojik ve İletişimsel Bozukluk ve İnme-Alzheimer Hastalığı ve İlgili Bozukluk Derneği Enstitüsü
    DOKUZLAR Ulusal Nörolojik Bozukluklar ve İnme Enstitüsü
    NPI Nöropsikiyatrik envanter
    PRİZMA Sistematik incelemeler ve meta-analiz beyanı için tercih edilen raporlama öğeleri
    PROSPERO Sistematik incelemelerin uluslararası ileriye dönük kaydı
    QoL Yaşam kalitesi
    SAE Ciddi advers olay
    Şuraya gidin: Yazar katkıları


    DC, GY ve ZA konsept ve tasarımı sağladı. ZA ve GYY, İngilizce veritabanlarından literatür taraması yaptı. GYY ve MHA, Çin veritabanlarından literatür taraması yaptı. ZA ve GYY veri toplama ve meta-analiz gerçekleştirdi. ZA el yazmasını yazarken başı çekti. DC ve SAE projeyi denetledi ve yazının eleştirel incelemesini sağladı. Tüm yazarlar son sunumu onayladı.

    Şuraya gidin: Finansman


    Beyan edilmeyecek.

    Şuraya gidin: Veri ve materyallerin mevcudiyeti


    Mevcut çalışma sırasında kullanılan ve analiz edilen veri kümeleri, makul talep üzerine ilgili yazardan temin edilebilir.

    Şuraya gidin: Etik onay ve katılma izni


    Uygulanamaz.

    Şuraya gidin: Yayın izni


    Uygulanamaz.

    Şuraya gidin: Çıkar çatışması


    Bir tıbbi araştırma enstitüsü olarak, NICM Sağlık Araştırma Enstitüsü vakıflardan, üniversitelerden, devlet kurumlarından, bireylerden ve endüstriden araştırma hibeleri ve bağışları almaktadır. Sponsorlar ve bağışçılar ayrıca Enstitü'nün vizyon ve misyonunu ilerletmek için iş için çözülmemiş fon sağlar. Yazarlar rekabet eden hiçbir mali çıkar beyan etmemektedir.

    Şuraya gidin: Dipnotlar




    Yayıncının Notu

    Springer Nature, yayınlanan haritalardaki ve kurumsal bağlantılardaki yargı yetkisi iddiaları konusunda tarafsız kalır.



    Şuraya gidin: Referanslar

    1. Meyer JS, Xu G, Thornby J, Chowdhury MH, Quach M. Hafif bilişsel bozukluk, Alzheimer hastalığı gibi vasküler demans için prodromal mıdır? İnme. 2002; 33 (8): 1981–1985. doi: 10.1161 / 01.STR.0000024432.34557.10. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
    2. Langa KM, Levine DA. Hafif bilişsel bozukluğun tanısı ve tedavisi: klinik bir inceleme. JAMA. 2014; 312 (23): 2551–2561. doi: 10.1001 / jama.2014.13806. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
    3. Gauthier S, Reisberg B, Zaudig M, Petersen RC, Ritchie K, Broich K, Belleville S, Brodaty H, et al. Hafif bilişsel bozukluk. Lancet. 2006; 367 (9518): 1262–1270. doi: 10.1016 / S0140-6736 (06) 68542-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
    4. Petersen RC. Hafif bilişsel bozukluk. N Engl J Med. 2011; 364 (23): 2227–2234. doi: 10.1056 / NEJMcp0910237. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
    5. Hugo J, Ganguli M. Demans ve bilişsel bozukluk: epidemiyoloji, tanı ve tedavi. Clin Geriatr Med. 2014; 30 (3): 421–442. doi: 10.1016 / j.cger.2014.04.001. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
    6. Ustalar CL, Bateman R, Blennow K, Rowe CC, Sperling RA, Cummings JL. Alzheimer hastalığı. Nat Rev Dis Primerler. 2015; 1 : 15056. doi: 10.1038 / nrdp.2015.56. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
    7. Scarpini E, Schelterns P, Feldman H. Alzheimer hastalığının tedavisi; mevcut durum ve yeni perspektifler. Lancet Neurol. 2003; 2 (9): 539–547. doi: 10.1016 / S1474-4422 (03) 00502-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
    8. İlişkilendirme 2018 Alzheimer hastalığı gerçekleri ve rakamları. Alzheimer Dement. 2018; 14 (3): 367–429. doi: 10.1016 / j.jalz.2018.02.001. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
    9. Angelucci F, Spalletta G, di Iulio F, Ciaramella A, Salani F, Colantoni L, Varsi AE, Giann W, Sancesario G, Caltagirone C, Bossu P.Alzheimer hastalığı (AD) ve hafif kognitif bozukluk (MCI) hastaları artan BDNF serum seviyeleri ile karakterize edilir. Curr Alzheimer Res. 2010; 7 (1): 15–20. doi: 10.2174 / 156720510790274473. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
    10. Alzheimer Derneği. Alzheimer için FDA Onaylı Tedavi. https://alz.org/media/Documents/fda-...heimers-ts.pdf . Mart 2019'da erişildi.
    11. Livingston G, Sommerlad A, Orgeta V, Costafreda SG, Huntley J, Ames D, Ballard C, Banerjee S, Burns A, Cohen-Mansfield J, Cooper C, Fox N, Giltin LN, Howard R, ve diğerleri. Demans önleme, müdahale ve bakım. Lancet. 2017; 390 (10113): 2673–2734. doi: 10.1016 / S0140-6736 (17) 31363-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
    12. Javadi B, Sahebkar A, Emami SA. Büyük İslami geleneksel tıp kitaplarında safran üzerine bir araştırma. Iran J Basic Med Sci. 2013; 16 (1): 1. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
    13. Hajiaghaee R, Akhondzadeh S. Alzheimer hastalığının tedavisinde bitkisel ilaçlar. J Med Plants. 2012; 1 (41): 1-7. [ Google Scholar ]
    14. Howes M-JR, Fang R, Houghton PJ. Çin bitkisel ilaçlarının Alzheimer hastalığına etkisi. Int Rev Neurobiol. 2017; 135 : 29–56. doi: 10.1016 / bs.irn.2017.02.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
    15. Rahimi R, Irannejad S, Noroozian M. Avicenna'nın hafıza geliştirmeye farmakolojik yaklaşımı. Neurol Sci. 2017; 38 (7): 1147-1157. doi: 10.1007 / s10072-017-2835-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
    16. Akhondzadeh S, Sabet MS, Harirchian MH, Togha M, Cheraghmakani H, Razeghi S, Hejazi SS, Yousefi MH, Alimardani R, Jamshidi A, Rezazadeh SA, Yousefi A, Zare F, Moradi A, Vossoughi A.A 22- Hafiften orta dereceye kadar Alzheimer hastalığının tedavisinde Crocus sativus'un haftalık, çok merkezli, randomize, çift kör kontrollü çalışması . Psikofarmakoloji. 2010; 207 (4): 637–643. doi: 10.1007 / s00213-009-1706-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
    17. Akhondzadeh S, Sabet MS, Harirchian MH, Togha M, Cheraghmakani H, Razeghi S, Hejazi SS, Yousefi MH, Alimardani R, Jamshidi A, Zare F, Moradi A.Saffron, hafif ila orta derecede Alzheimer hastalığı olan hastaların tedavisinde : 16 haftalık, randomize ve plasebo kontrollü bir çalışma. J Clin Pharm Ther. 2010; 35 (5): 581–588. doi: 10.1111 / j.1365-2710.2009.01133.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
    18. Farokhnia M, Shafiee Sabet M, Iranpour N, Gougol A, Yekehtaz H, Alimardani R, Farsad F, Kamalipour M, Akhondzadeh S.Orta ila şiddetli Alzheimer hastalığı olan hastalarda Crocus sativus L.'nin etkililik ve güvenliğinin memantin ile karşılaştırılması : çift kör, randomize bir klinik çalışma. Hum Psychopharmacol. 2014; 29 (4): 351–359. doi: 10.1002 / hup.2412. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
    19. Tsolaki M, Karathanasi E, Lazarou I, Dovas K, Verykouki E, Karacostas A, Georgiadis K, Tsolaki A, Adam K, Kompatsiaris I, Sinakos Z. Hafif bilişsel bozukluğu olan hastalarda crocus sativus L.'nin etkinliği ve güvenliği : paralel gruplarla bir yıllık tek kör randomize, klinik çalışma. J Alzheimers Dis. 2016; 54 (1): 129–133. doi: 10.3233 / JAD-160304. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
    20. Adalier N, Parker H. Alzheimer hastalığının tedavisinde E vitamini, zerdeçal ve safran. Antioksidanlar. 2016; 5 (4): 40. 10.3390 / antiox5040040. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ]
    21. Akram M, Nawaz A. Şifalı bitkilerin alzheimer hastalığı ve hafıza yetersizliği üzerindeki etkileri. Neural Regen Res. 2017; 12 (4): 660–670. doi: 10.4103 / 1673-5374.205108. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
    22. Berger F, Hensel A, Nieber K. Crocus sativus L. sadece bir baharat değildir: Safran ekstraktının nöroprotektif etkisi. Z Phytother. 2012; 33 (6): 263–271. doi: 10.1055 / s-0032-1309284. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
    23. Chang D, Liu J, Bilinski K, Xu L, Steiner GZ, Seto SW, Bensoussan A. Vasküler demans tedavisi için bitkisel ilaç: Bilimsel kanıtlara genel bakış. Kanıta Dayalı Tamamlayıcı ve Alternatif Tıp. 2016: 7293626 makale numarası, 2016. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ]
    24. Christodoulou E, Kadoglou NP, Kostomitsopoulos N, Valsami G. Safran: potansiyel farmasötik uygulamaları olan doğal bir ürün. J Pharm Pharmacol. 2015; 67 (12): 1634–1649. doi: 10.1111 / jphp.12456. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
    25. Cicero AFG, Fogacci F, Banach M. Bilişsel gerilemede aktif olan botanikler ve fitokimyasallar: klinik kanıt. Pharmacol Res. 2018; 130 : 204–212. doi: 10.1016 / j.phrs.2017.12.029. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
    26. Finley JW, Gao S. Crocus sativus L. (safran) kurucu krosin: güçlü bir suda çözünür antioksidan ve Alzheimer hastalığı için potansiyel tedavi üzerine bir bakış . J Agric Food Chem. 2017; 65 (5): 1005–1020. doi: 10.1021 / acs.jafc.6b04398. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
    27. Hajiaghaee R, Akhondzadeh S. Alzheimer hastalığının tedavisinde bitkisel ilaçlar. J Med Plants. 2012; 11 (41): 1-7. [ Google Scholar ]
    28. Leone S, Recinella L, Chiavaroli A, Orlando G, Ferrante C, Leporini L, vd. Crocus sativus L.'nin (safran) fitoterapik kullanımı ve potansiyel uygulamaları: kısa bir genel bakış. Phytother Res. 2018; 32 (12): 2364–2375. doi: 10.1002 / ptr.6181. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
    29. Milajerdi A, Bitarafan V, Mahmoudi M. Safran ekstresi ve bileşenlerinin nörolojik, kardiyovasküler ve gastrointestinal hastalıklarla ilgili faktörler üzerindeki etkileri üzerine bir inceleme. J Med Plants. 2015; 14 (55): 9–28. [ Google Scholar ]
    30. Mirmosayyeb O, Tanhaei A, Sohrabi HR, Martins RN, Tanhaei M, Najafi MA, et al. Yaygın baharatların Alzheimer hastalığı için önleyici ve tedavi edici bir madde olarak olası rolü. Int J Prev Med. 2017; 8 (1): 5. doi: 10.4103 / 2008-7802.199640. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
    31. Moshiri M, Vahabzadeh M, Hosseinzadeh H. Safranın ( Crocus sativus ) ve bileşenlerinin klinik uygulamaları : bir inceleme. Drug Res. 2015; 65 (6): 287-295. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
    32. Pitsikas N. Crocus sativus L. ve bileşenlerinin belleğe etkisi: Temel çalışmalar ve klinik uygulamalar. Kanıta Dayalı Tamamlayıcı ve Alternatif Tıp. 2015: 926284 makale numarası, 2015. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ]
    33. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, Group P Sistematik incelemeler ve meta-analizler için tercih edilen raporlama öğeleri: PRISMA beyanı. PLoS Med. 2009; 6 (7): e1000097. doi: 10.1371 / journal.pmed.1000097. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
    34. Higgins JP, Altman DG. Dahil edilen çalışmalarda yanlılık riskinin değerlendirilmesi. In: Sistematik Müdahalelerin İncelenmesi için Cochrane El Kitabı: Cochrane Kitap Serisi. Cilt 1. 1. baskı. Higgins JP tarafından düzenlenmiştir. ve Green S. New Jersey: Wiley; 2008. s. 187–241.
    35. Rockwood K, Fay S, Gorman M, Carver D, Graham JE. Açık etiketli bir çalışmada donepezil ile tedavi edilen Alzheimer hastalığı hastalarında ADAS-cog değişikliklerinin klinik anlamı. BMC Neurol. 2007; 7 (1): 26. doi: 10.1186 / 1471-2377-7-26. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
    36. Schmidt M, Betti G, Hensel A. Fitoterapide safran: farmakoloji ve klinik kullanımlar. Wien Med Wochenschr. 2007; 157 (13–14): 315. doi: 10.1007 / s10354-007-0428-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
    37. Broadhead G, Chang A, Grigg J, McCluskey P. Safran takviyesinin etkinliği ve güvenliği: güncel klinik bulgular. Crit Rev Food Sci Nutr. 2016; 56 (16): 2767–2776. doi: 10.1080 / 10408398.2013.879467. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
    38. Bhargava V. Crocus sativus Linn'in tıbbi kullanımları ve farmakolojik özellikleri . (Safran) Int J Pharm Pharm Sci. 2011; 3 : 22–26. [ Google Scholar ]
    39. Adalier N, Parker H. Alzheimer hastalığının tedavisinde E vitamini, zerdeçal ve safran. Antioksidanlar. 2016; 5 (4): 40. doi: 10.3390 / antiox5040040. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
    40. Khazdair MR, Boskabady MH, Hosseini M, Rezaee R, Tsatsakis AM. Crocus sativus (safran) ve bileşenlerinin sinir sistemi üzerindeki etkileri : bir inceleme. Avicenna J Phytomedicine. 2015; 5 (5): 376–391. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

    Yorum yap


    • #3
      Oküler Hastalıklarda Safran ( Crocus sativus L.): Klinik Çalışmalardan Elde Edilen Mevcut Kanıtların Anlatısal Bir İncelemesi

      Rebekka Heitmar , 1, * James Brown , 1 ve Ioannis Kyrou 2, 3, 4
      Yazar bilgileri Makale notları Telif hakkı ve Lisans bilgileri Sorumluluk Reddi
      Bu makale, PMC'deki diğer makaleler tarafından alıntılanmıştır .
      Git: Soyut

      Safran ( Crocus sativus L.) ve ana bileşenleri, yani krosin ve krosetin, geniş bir özellik yelpazesine sahip olduğu ve pleiotropik anti-inflamatuar, anti-oksidatif ve nöro-koruyucu etkilere neden olduğu bildirilen doğal karotenoid bileşikleridir. Artan sayıda deneysel, hayvan ve insan çalışması, bu bileşiklerin oküler hastalıklarda (örneğin yaşa bağlı maküler dejenerasyon, glokom ve diyabetik makülopatide) potansiyel terapötik kullanımlarını değerlendirmek için bu bileşiklerin etkilerini ve mekanik yollarını araştırmıştır. Bu anlatı incelemesi, safran ve/veya bileşenlerinin oküler hastalık bağlamında etkilerini inceleyen yayınlanmış klinik çalışmaların temel bulgularını ve bu etkilere aracılık eden önerilen altta yatan mekanizmalara genel bir bakış sunar.

      Anahtar kelimeler: safran, Crocus Sativus L., krosin, krosetin, takviyeler, antioksidan, antienflamatuar, AMD, diyabet, glokom
      Git: 1. Giriş

      Düzeltilmemiş kırma kusuruna ek olarak, yaşa bağlı makula dejenerasyonu (AMD), glokom, katarakt ve diğer retina hastalıkları (örn., diyabetik retinopati ve retinitis pigmentosa) dünya çapında körlüğün başlıca nedenleridir [ 1 , 2 , 3 , 4 ]. Bu oküler hastalıklar arasında AMD şu anda gelişmiş dünyada geri dönüşü olmayan görme kaybının önde gelen nedeni olarak listelenmektedir [ 2 ]. Anti-VEGF (vasküler endotelyal büyüme faktörü) tedavisinin tanıtılması, AMD'de görmenin korunması ve ilerlemenin yavaşlatılması üzerinde olumlu bir etkiye sahipken [ 5], bugüne kadar hala bir tedavi yok. Ayrıca, obezite ve tip 2 diabetes mellitus (T2DM) ve kardiyovasküler hastalık (CVD) [ 6 ] dahil olmak üzere ilgili kardiyo-metabolik hastalıkların artan prevalans oranları , dayatılan sağlık hizmetleri yükünü önemli ölçüde artırır ve tedavi zorluklarını artırır. Gerçekten de, artan veriler AMD'yi bir dizi lipid yolu genleri, CVD fenotipleri, aşırı vücut ağırlığı ve merkezi/abdominal obezite ile ilişkilendirmektedir [ 7 , 8 , 9 ]. Ayrıca, yukarıda bahsedilen durumların çoğu aynı zamanda yaşlanma ile ilişkilidir ve inflamasyon, oksidatif stres, apoptoz ve nörodejenerasyon gibi ortak mekanik yolaklarla örtüşen patofizyoloji sergiler [ 6 , 7 ,10 , 11 , 12 , 13 ]. Bu yollar çeşitli besin takviyelerinin ve botanik/bitkisel bileşiklerin (örneğin safran ve bileşenleri) etkilerinden etkilenebileceğinden, artan araştırma ilgisi artık bu tür doğal ürünlerin potansiyel terapötik kullanımına odaklanmaktadır [ 11 , 14 , 15 , 16 ] ].

      Safran, esas olarak , Iridaceae familyasına ait sapsız bir bitki olan Crocus sativus L. çiçeğinin kurutulmuş stigmalarından oluşan renklendirici ve tatlandırıcı bir baharat olarak yemek pişirmede kullanılır [ 17 , 18 ]. Fitokimyasal çalışmalara dayanarak, farmakolojik olarak aktif safran bileşenleri arasında acı maddeler (örneğin pikrokrosin), uçucu maddeler (örneğin pikrokrosin hidrolizi ile elde edilebilen safranal) ve boya malzemeleri (örneğin krosetin ve glikoziti, yani krosin, safrana karakteristik rengini verir) [ 17 , 18 , 19]. Bitkisel tıpta safran geleneksel olarak sinir yatıştırıcı, stres giderici, antidepresan, afrodizyak, balgam söktürücü ve spazm önleyici olarak kullanılır [ 17 , 18 , 20 , 21 ]. Farmakolojik çalışmalardan elde edilen artan kanıtlar ayrıca safranın veya aktif bileşenlerinin potansiyel olarak nöroprotektif, anti-konvülsan, anti-depresif, anksiyolitik, antioksidan, anti-inflamatuar, hipolipidemik, anti-aterojenik, anti-hipertansif ve hatta anti-aterojenik etki gösterebileceğini göstermiştir. -tümör etkileri [ 17 , 18 , 20 , 22 , 23]. Dikkat çekici bir şekilde, Pourmasoumi ve diğerleri tarafından yakın zamanda yapılan bir meta-analiz. safranın KVH riski ile ilgili çeşitli sonuçlar (örneğin, kan basıncı, vücut ağırlığı, bel çevresi ve açlık kan şekeri seviyeleri) için faydalı olabileceğini gösterdi, bu da safranın bu tür KVH risk faktörleri ile ilgili çoklu sistemik durumlar için koruyucu etkileri olabileceğini düşündürdü. 24 ]. Ayrıca, yakın zamanda safranın ve bileşenlerinin KVH riski [ 22 , 24 , 25 ], endotel fonksiyonu [ 26 ], inflamatuar hastalıklar [ 23 , 27 ], oksidatif stres [ üzerindeki etkilerini inceleyen hem hayvan hem de klinik çalışmalardan olumlu sonuçlar bildirilmiştir. 26 , 28] ve glisemik faktörler [ 24 , 29 ], safranın hem sistemik koşullarda hem de oküler hastalıklarda esas olarak anti-inflamatuar ve anti-oksidatif etkileri yoluyla ek tedavi olarak umut verici bir potansiyele sahip olabileceğini gösterir [ 14 , 17 , 20 , 22 ].

      Bu anlatı incelemesi, safranın veya bileşenlerinden birinin görme ile ilgili sonuç ölçümleri üzerindeki etkisini araştıran klinik çalışmaların temel bulgularını ve bu etkilere aracılık eden önerilen mekanizmalara genel bir bakış sunar. Safran doğal bir ürün olduğundan ve dolayısıyla safran takviyeleri satış ve dozaj konusunda daha az sıkı düzenlemelere tabi olduğundan, bu derleme ayrıca mevcut literatüre dayalı olarak dozaj ve olası yan etkiler hakkında kısa bilgi sağlamayı amaçlamaktadır.

      Git: 2. Yöntemler

      Sistematik bir inceleme olmasa da, yaklaşımımızın kalitesini ve tutarlılığını sağlamak için, mevcut anlatım incelemesinde önceden tanımlanmış bir arama stratejisi uyguladık ve ilgili olduğunda, Sistematik İncelemeler için Tercih Edilen Raporlama Öğeleri (PRISMA) yönergelerini izledik [ 30 , 31] ].

      Arama stratejisi : Aşağıdaki veri tabanlarında sistematik bir arama yapıldı: PubMed, Scopus, Google Scholar, Cochrane library ve Web of Science. 31 Ocak 2019 tarihine kadar mevcut olan bu veri tabanlarında yayınlanan çalışmalar taramaya dahil edilmiştir. Boole operatörlerini (örn. AND, OR) kullanarak, uygulanan arama terimleri şu anahtar kelimelerin kombinasyonlarını içeriyordu: “safran”, “safranal”, “krosetin”, “krosin”, “göz”, “oküler”, “retina” , “diyabet”, “makula”, “glokom”, “yaşa bağlı makula dejenerasyonu”, “AMD” “anti-inflamatuar”, “anti-oksidan”, “nöroprotektif”, “beslenme” ve “takviye”. Yalnızca İngilizce dilindeki yayınlar dahil edildi. İlgili çalışmaların atlanma riskini en aza indirmek için tüm uygun makalelerin referans listeleri de manuel olarak kontrol edildi.

      Çalışma seçimi: Bir yazar (RH) tarafından mükerrer kayıtların elenmesinden sonra, iki yazar (RH ve IK) bağımsız olarak kalan yayınları gözden geçirerek hangilerinin bu derlemeye dahil edilmeye uygun olduğuna karar verdi. Uygun olmayan çalışmaları ortadan kaldırmak için ilk adım olarak, yapılan veri tabanı taramalarında tespit edilen yayınların tüm başlıkları ve özetleri taranmış ve konuyla alakasız olduğu açıkça anlaşılan çalışmalar kaldırılmıştır. Daha sonra kalan bildiriler tam metin olarak gözden geçirilerek değerlendirilmiştir. Son olarak, safranın ve/veya bileşenlerinin görme keskinliği, görme alanı parametreleri, kontrast duyarlılığı, elektrofizyoloji parametreleri (elektroretinografi (ERG), fokal ERG) gibi görme ile ilgili sonuç ölçütleri üzerindeki etkisini değerlendiren oküler hastalıkları olan yetişkinlerde yapılan tüm klinik çalışmalar (fERG) ve multifokal ERG (mfERG)), makula kalınlık ölçümleri, ve göz içi basıncı (GİB) dahil edildi ve ayrıntılı olarak gözden geçirildi. Klinik çalışmaların dahil edilmesiyle ilgili herhangi bir tutarsızlık, fikir birliği ve gerekirse üçüncü bir yazarla (JB) tartışılarak çözüldü.tablo 1 bu derleme için klinik çalışmaları belirlemek amacıyla izlenen PICOS (Nüfus/Katılımcılar/Problem, Müdahale, Karşılaştırıcılar, Sonuçlar, Çalışma Tasarımı) kriterlerini sunar. tablo 1


      Bu derlemede klinik çalışmaları belirlemek ve dahil etmek için izlenen önceden tanımlanmış PICOS (Nüfus/Katılımcılar/Problem, Müdahale, Karşılaştırıcılar, Sonuçlar, Çalışma Tasarımı) kriterleri.
      Nüfus/Katılımcılar/Sorun Oküler hastalığı olan yetişkinler
      Araya girmek Safran veya bileşenlerinden birinin oral yoldan verilmesi ile herhangi bir müdahale
      Karşılaştırmak Müdahale dışı bir grup içeren herhangi bir karşılaştırıcı/kontrol içeren çalışmalar veya bir karşılaştırıcı/kontrol grubu içermeyen müdahale öncesi ve sonrası karşılaştırmalı çalışmalar
      sonuçlar Görme keskinliği, görme alanı parametreleri, kontrast duyarlılığı, elektrofizyoloji parametreleri (ERG, fERG, mfERG), maküler kalınlık ölçümleri ve GİB gibi görme ile ilgili sonuç ölçümleri
      Ayar Klinik çalışmalar/denemeler
      ERG: elektroretinografi; ferG: fokal elektroretinografi; mfERG: multifokal elektroretinografi; GİB: göz içi basıncı.

      Git: 3. Oküler Hastalıkları Olan Yetişkinlerde Safran veya Bileşenlerinden Biri ile Oral Takviyenin Görme ile İlgili Parametreler Üzerindeki Etkisine İlişkin Klinik Kanıtlar


      Gerçekleştirilen literatür araştırmalarının sonuçlarına dayanarak, oküler hastalıkları olan erişkinlerde safran veya bileşenlerinden biriyle oral takviyenin görme ile ilgili parametreler üzerindeki etkisini değerlendiren sekiz yayınlanmış klinik çalışma vardı [ 32 , 33 , 34 , 35 , 36 , 37 , 38 , 39 ]. Bunlardan altısı randomize kontrollü çalışmaydı (RKÇ) [ 32 , 35 , 36 , 37 , 38 , 39], ikisi ise bir karşılaştırıcı/kontrol grubu olmaksızın müdahale öncesi (başlangıç) ve müdahale sonrası karşılaştırmaları rapor eden boylamsal girişimsel klinik çalışmalardır [ 33 , 34 ]. Aynı gruptan olan ve farklı sonuç ölçütleri hakkında rapor veren son iki çalışma için, tasarımlarının en azından kısmen aynı kohortun katılımcılarını içerip içermediği ve bunu açıklığa kavuşturmak için ilgili yazarlarla iletişim kurma çabalarını içerip içermediği de açık değildir. puan başarılı olmadı [ 33 , 34 ]. Bu sekiz klinik çalışmanın temel özellikleri ve bulguları aşağıdaki bölümlerde sunulmakta ve aşağıdaki bölümlerde özetlenmektedir:Tablo 2. Tablo 2


      Oküler hastalıkları olan erişkinlerde oral safran veya krosin takviyesinin görme ile ilgili parametreler üzerindeki etkilerini araştıran klinik çalışmalar.
      AMD
      [ikili erken AMD]
      N = 25 Günde 20 mg safran Çift kör, plasebo kontrollü, çapraz geçişli, RCT
      üç aylık periyot ve üç ay daha çapraz geçiş
      FERG: safranda artmış amplitüd, ancak plasebo grubunda değil BCVA: safranda
      artmış (bir satır), ancak plasebo grubunda değil
      Anti-oksidan
      Nöroprotektif
      Falsini et al. (2010) [ 32 ]
      AMD
      [ikili erken AMD]
      N = 29 Günde 20 mg safran Uzunlamasına girişimsel açık etiketli çalışma
      , 15 aylık bir süre boyunca üç aylık takipler
      FERG: üç ay sonra stabilize olan artan amplitüd BCVA: üç ay sonra stabilize olan
      artış (iki satır)
      Anti-oksidan Nöroprotektif Piccardi et al. (2012) [ 33 ]
      AMD
      [ikili erken AMD]
      N = 33 Günde 20 mg safran 12 aylık bir süre boyunca uzunlamasına, 3 aylık takipler FERG: genotipten bağımsız olarak üç ay sonra stabilize olan artan amplitüd ve duyarlılık amplitüdü Anti-oksidan
      Anti-inflamatuar
      Nöroprotektif
      Marangoni et al. (2013) [ 34 ]
      AMD
      [kuru ve ıslak AMD]
      N = 40 Safran
      15 mg günde iki kez
      Plasebo kontrollü, RCT
      altı aylık dönem, üç ve altı aylık takipler
      CMT: yaş AMD'de safran ve plasebo gruplarında azaldı, ancak kuru
      AMD'de azalma ERG: üç ay sonra plaseboya kıyasla safran grubunda (kuru ve ıslak AMD) amplitüd arttı, ancak altı ay olmadı
      Nöroprotektif
      Antidepresan
      Lashay et al. (2016) [ 35 ]
      AMD
      [hafif/orta kuru AMD]
      N = 54 Günde 50 mg safran Plasebo kontrollü, RCT
      üç ay
      CMT: değişmemiş
      BCVA: safranda arttı (bir satır), ancak plasebo grubunda değil
      CS: safranda arttı, ancak plasebo grubunda değil
      Anti-oksidan
      Hemoreolojik aktivite
      Riazi et al. (2017) [ 36 ]
      AMD
      [hafif/orta AMD]
      N = 96 Günde 20 mg safran Çift kör, plasebo kontrollü, geçmeye, RCT
      üç ay için diğer koluna çapraz üzerine gelme izledi
      üç ay
      EİDGK: safran grubunda [ve AREDS * + safran]
      arttı , ancak plaseboda değil mfERG yanıt yoğunluğu: AREDS+safranda arttı, ancak safran veya plasebo grubunda
      değil
      Anti-oksidan
      Nöroprotektif
      Broadhead et al. (2019) [ 37 ]
      PAAG
      [klinik olarak stabil PAAG]
      N = 34 Saffron
      30 mg daily
      Double-blind, placebo controlled RCT
      1 month duration
      1 month wash-out
      IOP: reduction after three and four weeks compared to placebo
      IOP returned to pre-intervention levels after a 4-week wash out period
      Antioxidant
      Neuroprotective
      Bonyadi et al. (2014) [38]
      DME N = 60
      (101 DME eyes)
      Crocin
      5 mg or
      15 mg daily
      Double-masked, placebo controlled, phase 2 RCT
      3 months
      CMT: significantly decreased after three months compared to placebo only in the 15 mg group
      BCVA: significantly improved after three months compared to placebo only in the 15 mg group
      HbA1c and FBG: significantly decreased after three months compared to placebo only in the 15 mg group
      Anti-oxidant
      Hemorheological activity
      Anti-inflammatory
      Sepahi et al. (2018) [39]
      Ayrı bir pencerede aç
      *: katılımcılardan bu çalışmadan önce aldıkları takviyeleri (AREDS temelli tedaviler dahil) almaya devam etmeleri istendi. AMD: yaşa bağlı makula dejenerasyonu; PAAG: birincil açık açılı glokom; DME: diyabetik makula ödemi; RCT: randomize klinik araştırma; EİDGK: en iyi düzeltilmiş görme keskinliği; AREDS: Yaşa Bağlı Göz Hastalıkları Çalışması; CMT: merkezi maküler kalınlık; CS: kontrast duyarlılığı; ERG: elektroretinografi; ferG: fokal elektroretinografi; mfERG: multifokal elektroretinografi; GİB: göz içi basıncı; HbA1c: hemoglobin A1c; FBG: açlık kan şekeri.

      Yaşa bağlı makula dejenerasyonu : Yayınlanmış altı klinik çalışma, oral safran takviyesi altında AMD hastalarında görme ile ilgili parametreleri değerlendirdi (Tablo 2) [ 32 , 33 , 34 , 35 , 36 , 37 ]. Bunlara dayanarak, görme keskinliğinin hem objektif (ERG) hem de subjektif ölçümlerinin (Snellen, LogMar, EDTRS çizelgeleri), kısa süreli tedaviden sonra bile, test edilen tüm safran dozları (günlük doz aralığı: 20-50 mg) ile önemli ölçüde iyileştiği gösterilmiştir. oral takviye (örneğin, üç ay) [ 32 , 33 , 34 , 35 , 36 , 37 ]. Santral maküler kalınlık (CMT) [ 35 ] ve kontrast duyarlılığı (CS) [ 36 ] bazı çalışmalarda da değerlendirilmiştir (Tablo 2), ikincisinin safran takviyesi ile arttığı bildirilirken [ 36 ], ilkinin safran takviyesini takiben sadece yaş ama kuru AMD'de azalmadığı gösterilmiştir [ 35 ]. Formülasyon, dozaj, müdahale süresi, test yöntemleri ve sonuç ölçütleri bu altı çalışmada farklılık gösterdiğinden, doğrudan bir nicel karşılaştırma mümkün olmadı. Unutulmamalıdır ki, daha uzun vadeli veriler şu anda sadece oral safran takviyesi (günlük 20 mg) ile iki taraflı erken YBMD'li hastalarda sırasıyla 12 ve 15 ay boyunca yapılan iki RCT dışı çalışmadan elde edilebilmektedir (Tablo 2) [ 33 , 34 ]. Bu iki uzun çalışmada, oral safran takviyesinin ardından üç ay içinde kaydedilen gelişmeler elde edildi, ardından kazanılan işlevsellik plato gibi göründü [ 33 , 34 ].

      Glokom : Primer açık açılı glokomlu (POAG) hastalarda yapılan tek klinik çalışma, oral safran takviyesinin (bir ay boyunca günde 30 mg) üç hafta sonra GİB'yi önemli ölçüde azaltabildiğini bildirmiştir (Tablo 2) [ 38 ]. Bu pilot çift kör, plasebo kontrollü RKÇ'de, tüm katılımcılar stabil PAAG'ye sahipti (görme alanı ve optik sinir başı muayeneleri ile doğrulandı) ve günde iki kez topikal %0.5 timolol ve günde üç kez %2 dorzolamid ile tedavi edildi. Plasebo ile karşılaştırıldığında, bir ay boyunca günlük oral safran takviyesi eklenmesi, üçüncü haftadan sonra GİB'de önemli ölçüde azalmaya neden oldu, ancak bu etki 4 haftalık bir arınma döneminden sonra geri döndü [ 38 ].

      Diyabetik makülopati : endişe verici şekilde artan T2DM prevalansına rağmen, dirençli diyabetik makülopatili hastalarda sadece bir uygun RCT tanımlandı; oral krosin takviyesinin etkilerini incelemiştir (günde 5 mg veya 15 mg) (Tablo 2) [ 39 ]. Bu çalışmada Sepahi ve ark. CMT'de doza bağımlı görünen bir azalma bildirdiler ve üç aylık günlük oral krosin takviyesinden sonra plaseboya kıyasla anlamlı azalma gösterdiler, ancak daha düşük (5 mg) dozaj grubunda değil [ 39 ]. En iyi düzeltilmiş görme keskinliği (BCVA) ile ölçüldüğü üzere görme işlevi, plaseboya kıyasla yalnızca daha yüksek doz grubunda önemli ölçüde iyileşmiştir. Ayrıca, oküler bulgulara ek olarak, oral krosin takviyesi sadece daha yüksek dozda HbA1c ve açlık kan şekeri düzeylerini önemli ölçüde azalttı. İlginç bir şekilde, daha düşük krosin dozu plaseboya kıyasla önemli azalmalara neden olmazken, çalışma yazarları bu dozun CMT, BCVA, HbA1c ve açlık glisemisini klinik olarak iyileştirebileceğini kaydetti [39 ].

      Git: 4. Oral Safran Takviyesinin Eylem Süresi Kursu


      Bugüne kadar, oküler hastalıkları olan hastalarda oral safran takviyesinin görme ile ilgili parametreler üzerindeki etkilerinin zaman süreci ile ilgili sınırlı veri bulunmaktadır. Yukarıda belirtilen yayınlanmış klinik çalışmaların çoğundan (Tablo 2) [ 32 , 33 , 34 , 35 , 36 , 37 , 38 , 39 ], safranın neden olduğu etkinin/etkilerin doygunluğa üç aylık bir oral takviye süresi içinde ulaşıldığı görülmektedir. Bu doygunluğa daha erken ulaşılması akla yatkındır; ancak, bu çalışmaların çoğu üç aylık aralıklarla test yapılmasını içerdiğinden, bu belirsizliğini koruyor. Ayrıca, sıçanlarda fotoreseptör dejenerasyonunun hafif hasar modelini kullanan bir çalışmada, uygulanan günlük safran dozu (1 mg/kg) ile not edilen korumanın iki günde tespit edilebilir olması ve 10 güne çıkması dikkate değerdir [ 40 ].

      Git: 5. Oral Safran Takviyesinin Güvenlik Profili


      Nispeten sınırlı sayıda çalışma safranın toksisitesini incelemiştir [ 18 , 22 , 41 , 42 , 43 ]. Göre in vivo olarak toksik etkileri yaklaşık 20 gr [öldürücü bir dozu ile, günlük doz ≥5 gr için belgelenmiş ise çalışmalar, safran, günde 1.5 grama kadar bir doz için çok düşük toksisite 44 ]. Safranın yan etkileri kısmen, ciltte, mukozalarda ve/veya sklerada ikterik semptomları taklit eden birikebilen boya/renkli bileşenlerine atfedilir [ 44 ].

      Safranın toksik etkilerinin günde gram dozları gerektirdiği göz önüne alındığında, sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalardan elde edilen klinik veriler, safran ve krosinin günde miligram dozlarında güvenli kabul edilebileceğini göstermektedir [ 45 , 46 ]. Gerçekten de, sağlıklı gönüllülerde oral krosin takviyesinin (plaseboya kıyasla 20 mg) güvenliğini inceleyen randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma, bunun bir aylık çalışma süresi içinde nispeten güvenli olduğu sonucuna varmıştır [ 45 ]. Bu kısa süreli çalışmada, bir ay sonra azalan amilaz seviyeleri, karışık beyaz kan hücreleri ve kısmi tromboplastin süresi dışında, çalışılan hematolojik, biyokimyasal, hormonal ve üriner parametrelerde hiçbir önemli advers olay ve değişiklik olmamıştır [ 45].]. Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir başka çift-kör, plasebo kontrollü çalışmada, yedi gün boyunca 200 mg ve 400 mg'lık safran dozlarının, klinik olarak önemli kabul edilmeyen hematolojik ve biyokimyasal parametrelerdeki değişikliklerle nispeten güvenli olduğu gösterilmiştir [ 46 ]. Özellikle, bu çalışmada, iki safran grubunun her birinden bir kadın katılımcı anormal uterin kanama sergiledi [ 46 ].

      Ayrıca, safranın davranışsal ve psikolojik sonuçlar üzerindeki etkinliğini inceleyen RKÇ'lerden elde edilen sistematik gözden geçirme verileri de safran takviyesinin güvenliğini desteklemektedir, çünkü tüm bu çalışmalarda safran ve plasebo grupları arasında yan etkiler açısından önemli farklılıklar yoktur [ 47 ]. Mide bulantısı, sedasyon, iştah dalgalanması ve baş ağrısı, 20 mg ila 400 mg arasında değişen günlük safran dozları kullanılan bu RKÇ'lerde bildirilen en yaygın yan etkiler arasındaydı (bu RKÇ'lerin bazılarında varsayılan sinerjistik etkileri olan ek bileşikler içeren takviyeler de kullanılmıştır). ) [ 47]. Benzer şekilde, oküler rahatsızlıkları olan ve çoğu düzenli takipleri olan ve uyumu sağlamak ve olası yan etkileri izlemek için telefon görüşmelerini ve görüşmeleri de içeren mevcut klinik çalışmalarda iyi bir güvenlik profili rapor edilmiştir [ 32 , 33 , 34 , 35 , 36 , 37 , 38 , 39 ]. Gerçekten de, bu çalışmalar, uygulanan safran ve krosin doz rejimlerinin, güvenlik riskini önemli ölçüde artırmadan güvenli olduğu sonucuna varmıştır [ 32 , 33 , 34 , 35 , 36 , 37 , 38 ,39 ]. Bu nedenle, mevcut klinik kanıtlar oral safran takviyesinin güvenliğini desteklemektedir; bununla birlikte, safran ve bileşenlerinin çeşitli koşullarda uzun vadeli güvenlik profilini kapsamlı bir şekilde değerlendirmek için daha uzun vadeli çalışmalara hala ihtiyaç vardır.

      Genel olarak, böbrek yetmezliği veya kanama bozukluğu olan hastalarda ve trombosit agregasyonunun potansiyel inhibisyonu nedeniyle pıhtılaşma önleyici tedavi gören hastalarda safran takviyesi konusunda şu anda dikkatli olunması tavsiye edilmektedir [ 21 , 41 ]. Son olarak, safran takviyesi ayrıca potansiyel emmenagog ve düşük yapma etkilerine sahiptir [ 48 ]. Aslında safranın kürtajın uyarılması için kullanıldığı (dozlar >10 gr) [ 41 , 44 ], rahim uyarıcı etkileri olan gıdalarda (>5 gr) kullanılanlardan daha yüksek miktarlarda kullanıldığı bildirilmiştir; bu nedenle hamilelik sırasında kaçınılmalıdır [ 21 ].

      Git: 6. Göz Hastalıklarında Safran ve/veya Bileşenlerinin Etkilerine Aracılık Eden Önerilen Mekanizmalar/Yollar


      AMD, diyabetik retinopati ve glokomun altında yatan patofizyoloji dikkate alındığında, genel proinflamatuar ve oksidatif stres yükündeki ve ayrıca sistemik vasküler/endotelyal sağlıktaki gelişmeler, oküler ile ilgili parametreler üzerinde de olumlu etki yapma potansiyeline sahiptir. . Bu nedenle, safranın ve/veya bileşenlerinin çoklu KVH risk faktörleri ve inflamasyon üzerindeki olumlu etkileri göz önüne alındığında [ 23 , 24 , 27 , 28 ], aynı altta yatan antioksidan, anti-apoptotik ve anti- inflamatuar mekanizmalar/yollar ayrıca oküler hastalıklarda oral safran takviyesinin belirtilen olumlu etkilerini kolaylaştırmaktadır (Şekil 1). Örneğin, PAAG'li hastalarda dolaşımdaki azalmış glutatyon seviyeleri (GSH; önemli bir radikal süpürücü) gösterilmiştir, bu da artan oksidatif strese yol açar [ 49 ]. Buna göre, safran ve bileşenlerinin (krosin ve krosetin; her ikisi de antioksidan karotenoidler) etkilerine aracılık eden olası bir mekanik yolun, reaktif oksijen türlerine ve apoptoza karşı koruma sağlayan artmış GSH düzeylerini içerdiği düşünülmektedir [ 23 ]. Benzer şekilde, krosin ve krosetin ayrıca proinflamatuar yolların aktivasyonunu da baskılayabilir (örneğin nükleer faktör kappa-B yolu) [ 23 , 50 , 51 , 52 ]. Ayrıca, bu iki safran bileşeninin oksijen difüzyonunu arttırdığı görülmektedir [ 53].] ve oküler kan akışını iyileştirme [ 54 ], AMD gibi hastalıklarda önemli bir rol oynayan faktörler. Sadece oksidatif stres ve inflamasyonu değil, aynı zamanda endotelyal fonksiyonu da hedefleyen yolaklar da özellikle glokom tedavisi ile ilgilidir ve glokomlu hastalarda safran ve/veya bileşenlerinin etkilerine aracılık edebilir. Gerçekten de, ön kamaradaki glokomun hedef dokusunu oluşturan trabeküler ağ, endotel benzeri hücrelerden oluşur ve etkili antioksidan mekanizmalardan yoksun olduğu için oksidatif hasara duyarlıdır [ 55 , 56 ]. Bu nedenle, çoğu glokom tipinde trabeküler ağ yapısı değişir ve sonuç olarak GİB'yi artırır [ 56].] ve glokomlu hastalarda safran ve/veya bileşenlerinin etkileri için bir hedef olabilir; ancak, bu potansiyel mekanizmaları/etkileri netleştirmek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır. Son olarak, safran ve bileşenlerinin insülin duyarlılığını artırarak ve pankreas beta-hücre yetmezliğini önleyerek glisemiyi iyileştirdiği gösterilmiştir [ 39 , 57 ], bu da diyabetik retinopati/makülopatiyi iyileştirebilir [ 39 ].
      Resim, illüstrasyon vb. içeren harici bir dosya. Nesne adı besinlerdir-11-00649-g001.jpg
      Ayrı bir pencerede aç
      Şekil 1
      Anti-inflamatuar dahil olmak üzere çeşitli oküler hastalıklarda (örneğin, yaşa bağlı makula dejenerasyonu, primer açık açılı glokom ve diyabetik retinopati) safran ve/veya bileşenlerinin (örneğin, krosin) etkilerine aracılık edebilecek potansiyel mekanizmaların basitleştirilmiş şematik gösterimi , anti-oksidan, anti-apoptotik, nöroprotektif, antidiyabetik, anti-aterojenik ve anti-hipertansif etkiler.

      Ayrıca, Corso ve ark. safranın, P2X7 reseptörlerini hedef alarak ATP'nin neden olduğu retinal sitotoksisiteyi azaltabileceğini gösterdi [ 58 ]. Bu reseptörler, AMD gibi nörodejeneratif bozukluklardan etkilenen hem iç hem de dış retina hücrelerinde bulunduğundan, bu, safranın nörodejenerasyona karşı koruyabileceği başka bir potansiyel mekanik yol olduğunu düşündürür [ 58 ]. Bu, aynı zamanda, safranın, zararlı parlak sürekli ışığa maruz kaldıktan sonra bir memeli retina modelinde hem işlevi hem de morfolojiyi koruyarak fotoreseptörleri retinal strese karşı koruyabildiğini gösteren verilerle de desteklenmektedir [ 59 ]. Laabich et al. ayrıca, krosinin, retinal fotoreseptörleri birincil retina hücre kültürlerinde ışığa bağlı hücre ölümüne karşı koruduğunu da göstermiştir.60 ].

      Safranın veya bileşenlerinden birinin oral alımından sonra safran bileşenlerinin/metabolitlerinin çeşitli dokulara ulaşıp ulaşmadığı ve hangilerinin olduğuna ilişkin farmakokinetik detayların henüz tam olarak aydınlatılmadığına dikkat edilmelidir. Bu nedenle, safranın ve/veya bileşenlerinin retina üzerinde (özellikle fotoreseptörler ve bipolar hücreler üzerinde) etki ettiği kesin mekanizmalar daha fazla aydınlatılmayı beklemektedir. Gerçekten de, alım ve doku dağılımındaki farklılıklar, oküler hastalığı olan hastalarda oral safran takviyesinin gözlenen etkilerine aracılık edebilen farklı altta yatan yolları/mekanizmaları açıklayabilir. Örneğin, luteinin anti-oksidatif özellikleri ve mavi ışık filtresi görevi görerek makulada birikmesi yoluyla AMD'ye karşı koruyucu etkiler gösterdiği düşünülmektedir [ 61].]. Öte yandan, safran ve bileşenleri, anti-inflamatuar ve anti-oksidan etkiler yoluyla yukarıda bahsedilen sistemik KVH risk faktörlerini iyileştirerek oküler fonksiyonu daha dolaylı olarak iyileştirebilir [ 22 , 23 , 26 , 27 , 28 , 62 ].

      Sıçanlarda yapılan farmakokinetik çalışmalar, oral uygulamadan sonra, krosinin büyük ölçüde, aynı zamanda krosin hidrolizi için önemli bir bölge olarak hizmet eden gastrointestinal sistemden atıldığını göstermiştir [ 63 ]. Bu nedenle, oral yoldan verilen krosin, bağırsak absorpsiyonundan önce hidrolize edilerek krosetine dönüşür [ 41 , 64 ]. Ayrıca, krosetinin farelerde oral uygulamadan sonra kısa bir plazma yarı ömrü ile hızla emildiği ve vücutta birikme olmaksızın hızlı eliminasyona yol açtığı gösterilmiştir [ 41 ]. İlginç bir şekilde, safran takviyesinin ilerlemesi, hem ışığa bağlı retina dejenerasyonu olan bir hayvan modelinde hem de AMD hastalarında incelenmiştir [ 42].]. Gerçekten de, safran tedavisi altındaki albino sıçanlarda yapılan deneyler, toplanan kan örneklerinde krosetinin saptanabilir olduğunu göstermiştir [ 42 ]. Bununla birlikte, test edilen 15 hayvanın 7'sinde az miktarda krosin bulunan dejenere retinalar dışında, incelenen diğer dokularda safranla ilgili metabolitlerin hiçbir izi yoktu [ 42 ]. Bu bulgular, sağlıklı retinalarda veya merkezi sinir sisteminin diğer bölümlerinde hiçbir krosin veya krosetin metabolitinin bulunmadığı gerçeğiyle desteklendiği gibi, kan-beyin bariyeri hasarını takiben retinaya ulaşabilen krosinlerin dolaşımdaki krosetinden yeniden sentezlenebileceğini düşündürmektedir. 42]. Ayrıca, bir yılı aşkın süredir safran takviyesi alan iki AMD hastasından ve aynı safran dozu (günde 20 mg) altında iki hafta sonra üç sağlıklı gönüllüden alınan kan ve idrar örneklerinin (sabah safran dozundan sonraki iki saat içinde toplanan) analizlerine dayanmaktadır. , krosetin sağlıklı gönüllülerden alınan hem kan hem de idrar örneklerinde tutarlı bir şekilde ölçülmüştür, ancak AMD hastalarından alınanlarda bu ölçülememiştir, bu da bu metabolitlerin hemen emildiğini ve kullanıldığını düşündürmektedir [ 42 ]. Buna paralel olarak, açık etiketli, tek doz eskalasyon çalışmasından (bir haftalık aralıklarla 7.5, 15 ve 22.5 mg tek krosetin dozu) elde edilen veriler de krosetinin diğer karotenoidlerden (örn. lutein) daha hızlı emildiğini göstermiştir. ) sağlıklı yetişkinlerde [ 65 ].

      Son olarak, artan sayıda RCT, safranın depresyonun etkilerini ve semptomlarını iyileştirebileceğini göstermektedir [ 47 , 66 , 67 , 68 ]. Depresyon sıklıkla kronik hastalıkları olan hastaları etkileyebileceğinden (örneğin, AMD, diyabetik retinopati veya glokom) [ 35 , 69 , 70 ] ve bu hastalarda tedaviye uyumu da azaltabilir (örneğin, potansiyel olarak glokom tedavisine uyumu azaltabilir ve dolayısıyla glokom ilerleme riski) [ 70], oküler hastalıkları olan hastalarda oral safran takviyesinin bazı faydalarının, safranın ve/veya bileşenlerinin potansiyel anti-depresif etkileriyle ilgili bir bileşeni olabileceğini varsaymak makul görünmektedir [ 35 ]. Bununla birlikte, şu anda iyi tasarlanmış RKÇ'ler bağlamında test edilmesini gerektiren bu hipotezi ele alan çok az klinik veri bulunmaktadır.

      Genel olarak, safran ve/veya bileşenlerinin oküler hastalıklardaki etkilerine aracılık eden potansiyel mekanizmalar/yollarla ilgili verilerin çoğu, in vitro koşullardan kaynaklanmaktadır.insan hücre dizileri veya hayvan modelleri üzerinde deneyler. Bu deneyler/modeller, aksi takdirde erişilemeyecek olan, ancak doğası gereği (örneğin, ışık veya ilaca bağlı oküler hasarı içeren modeller) insanlara uygulanabilirlikleriyle ilgili bariz sınırlamaları olan etkilerin ve mekanik yolların araştırılmasına izin verir. İnsanlardaki çoğu oküler hastalığın çok faktörlü ve ilerleyici doğasını açıklar. Ek olarak, görmenin subjektif ölçümleri ve yaşam kalitesi indeksleri ile ilgili safran veya bileşenleri ile yapılan klinik çalışmalarda belgelenen bulgular tekrarlanamaz ve hayvan modellerinde daha fazla test edilemez. Böylece,

      Git: 7. Literatürün Özeti


      Mevcut klinik kanıtlar, safran veya krosin ile oral takviyenin AMD, PAAG ve diyabetik makülopatili erişkinlerde görme ile ilgili çeşitli parametreler üzerinde olumlu etkileri olabileceğini düşündürmektedir.Tablo 2) [ 32 , 33 , 34 , 35 , 36 , 37 , 38 , 39]. Ayrıca, bu klinik çalışmalardan elde edilen bulgular, bu hastalarda safran (test edilen günlük doz aralığı: 20 ila 50 mg) ve krosin (günde 5 mg ve 15 mg) ile oral takviyenin iyi güvenlik profilini desteklemektedir, ancak uzun vadeli güvenlik verileri hala kıt. Bu nedenle, şu ana kadar yapılan klinik çalışmalardan oral safran takviyesine ilişkin kanıta dayalı öneriler için kesin sonuçlar çıkarmak mümkün değildir, çünkü mevcut veriler, özellikle uzun vadeli sonuçlar ve AMD dışındaki durumlar için oldukça sınırlı kabul edilmektedir. Ek olarak, oküler hastalıklarda oral safran takviyesinin belirtilen olumlu sonuçlarına aracılık eden tam altta yatan mekanizmaları netleştirmek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır. Mevcut in vitro verilere dayanarak, hayvan ve insan çalışmalarında, şu anda safranın ve/veya bileşenlerinin anti-inflamatuar ve anti-oksidan yolaklarla ilgili pleiotropik etkilerinin yanı sıra oksijen difüzyonu ve oküler kan akışındaki gelişmelerin belgelenen tedaviyi kolaylaştıracağı düşünülmektedir. oküler hastalıklarda safran takviyesinin faydaları (Şekil 1) [ 22 , 23 , 26 , 27 , 28 , 53 , 54 , 62 ].

      Git: 8. Sonuçlar


      Safran takviyesi, bazı oküler hastalıklarda etkili ve güvenli bir yardımcı tedavi olarak umut verici bir potansiyele sahip görünmektedir [ 32 , 33 , 34 , 35 , 36 , 37 , 38 , 39 , 61 ]. Besin/diyet takviyelerinin (yani, konsantre vitamin ve mineral kaynakları ve/veya besinsel veya fizyolojik etkisi olan ve tabletler, kapsüller, haplar veya sıvılar gibi "doz" şeklinde pazarlanan diğer maddeler) vurgulanması önemlidir. ölçülen dozlar) belirli ulusal/uluslararası düzenlemelere uymak zorundadır [ 71 , 72]. Gerçekten de, bu tür takviyeler gıda olarak düzenlense de, tüketicileri bu ürünlerden ve genel olarak halkı potansiyel olarak yanıltıcı bilgilere karşı potansiyel sağlık risklerine karşı korumak için diğer gıdalara ve ilaçlara kıyasla farklı düzenlemelere tabidir [ 72 ]. Bununla birlikte, bu tür düzenlemeler, belirli ortak mevcut düzenleyici çerçevelere (örneğin, Gıda Takviyelerine ilişkin Avrupa Direktifi) rağmen ülkeden ülkeye farklılık göstermektedir [ 71 , 72 ]. Özellikle safran için içeriğinin kaynağa göre değişebileceği de dikkat çekicidir [ 61].]. Bu bağlamda, oral safranın potansiyel terapötik rolü için kanıta dayalı öneriler oluşturmak için iyi tasarlanmış, yeterince güçlü ve uzun vadeli RKÇ'lerin yanı sıra ek biyoyararlanım ve farmakokinetik çalışmalara hala karşılanmamış bir ihtiyaç olduğu ortaya çıkıyor. oküler hastalıklarda takviye.

      Git: Yazar Katkıları


      RH ve IK eşit olarak katkıda bulunmuştur. Kavramsallaştırma, RH ve IK; Yazı-Özgün Taslak Hazırlama, RH ve IK; Yazma-inceleme ve düzenleme, RH, JB ve IK; Tüm yazarlar, makalenin son halini gözden geçirdi, düzenledi ve onayladı.

      Git: Finansman


      Bu araştırma hiçbir dış finansman almamıştır.

      Git: Çıkar çatışmaları


      Yazarlar herhangi bir çıkar çatışması beyan etmemektedir.

      Git: Referanslar

      1. Bourne RR, Stevens GA, White RA, Smith JL, Flaxman SR, Price H., Jonas JB, Keeffe J., Leasher J., Naidoo K., et al. Görme Kaybı Uzman Grubu. Dünya çapında görme kaybının nedenleri, 1990–2010: Sistematik bir analiz. Lancet Glob. Sağlık. 2013; 1 : e339–e349. doi: 10.1016/S2214-109X(13)70113-X. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
      2. Wong TY, Su X., Li X., Cheung CM, Klein R., Cheng CY, Wong TY 2020 ve 2040 için yaşa bağlı makula dejenerasyonunun küresel prevalansı ve hastalık yükü projeksiyonu: Sistematik bir inceleme ve meta-analiz. Lancet Glob. Sağlık. 2014; 2 :e106–e116. doi: 10.1016/S2214-109X(13)70145-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
      3. Jonas JB, Aung T., Bourne RR, Bron AM, Ritch R., Panda-Jonas S. Glokom. Lancet. 2017; 390 :2183–2193. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31469-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
      4. Wong TY, Cheung CM, Larsen M., Sharma S., Simo R. Diyabetik retinopati. Nat. Rev. Dis. Primerler. 2016; 17 :16012. doi: 10.1038/nrdp.2016.12. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
      5. Hernández-Zimbrón LF, Zamora-Alvarado R., Velez-Montoya R., Zenteno E., Gulias-Cañizo R., Quiroz-Mercado H., Gonzalez-Salinas R. Yaşla İlgili Makula Dejenerasyonu: Tedavi için Yeni Paradigmalar ve AMD Yönetimi. Oksit. Med. Hücre. Longev. 2018; 2018 :8374647. doi: 10.1155/2018/8374647. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
      6. Kyrou I., Randeva HS, Tsigos C., Kaltsas G., Weickert MO Obezitenin Neden Olduğu Klinik Sorunlar. İçinde: Feingold KR, Anawalt B., Boyce A., Chrousos G., Dungan K., Grossman A., Hershman JM, Kaltsas G., Koch C., Kopp P., ve diğerleri, editörler. Endotext [İnternet] MDText.com, Inc.; South Dartmouth, MA, ABD: 2018. [(28 Şubat 2019'da erişildi)]. Çevrimiçi olarak erişilebilir: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK278973/ [ Google Akademik ]
      7. Pennington KL, DeAngelis MM Yaşa bağlı makula dejenerasyonunun (AMD) epidemiyolojisi: Kardiyovasküler hastalık fenotipleri ve lipid faktörleri ile ilişkiler. Göz Vis. (Londra) 2016; 3 : 34. doi: 10.1186/s40662-016-0063-5. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
      8. Zhang QY, Tie LJ, Wu SS, Lv PL, Huang HW, Wang WQ, Wang H., Ma L. Aşırı Kilo, Obezite ve Yaşa Bağlı Makula Dejenerasyonu Riski. Araştırın. Oftalmol. vis. bilim 2016; 57 :1276–1283. doi: 10.1167/iovs.15-18637. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
      9. Adams MK, Simpson JA, Aung KZ, Makeyeva GA, Giles GG, English DR, Hopper J., Guymer RH, Baird PN, Robman LD Abdominal obezite ve yaşa bağlı makula dejenerasyonu. NS. J. Epidemiol. 2011; 173 :1246–1255. doi: 10.1093/aje/kwr005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
      10. Chen M., Luo C., Zhao J., Devarajan G., Xu H. Yaşlanan retinada bağışıklık düzenlemesi. prog. Retin. Göz Res. 2018 doi: 10.1016/j.preteyeres.2018.10.003. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
      11. Pinazo-Durán MD, Gallego-Pinazo R., García-Medina JJ, Zanón-Moreno V., Nucci C., Dolz-Marco R., Martínez-Castillo S., Galbis-Estrada C., Marco-Ramírez C ., Lopez-Gálvez MI, et al. Yaşlanan gözlerde oksidatif stres ve aşağı akış sinyali. Klinik. Ara yaşlanma 2014; 9 :637–652. doi: 10.2147/CIA.S52662. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
      12. Chen M., Xu H. Parainflamasyon, kronik inflamasyon ve yaşa bağlı makula dejenerasyonu. J. Leukoc. Biol. 2015; 98 :713–725. doi: 10.1189/jlb.3RI0615-239R. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
      13. Ehrlich R., Harris A., Kheradiya NS, Winston DM, Ciulla TA, Wirostko B. Yaşa bağlı makula dejenerasyonu ve yaşlanan göz. Klinik. Ara yaşlanma 2008; 3 :473-482. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
      14. Broadhead GK, Grigg JR, Chang AA, McCluskey P. Yaşa bağlı makula dejenerasyonunun tedavisi için diyet değişikliği ve takviyesi. Nutr. Rev. 2015; 73 :448-462. doi: 10.1093/nutrit/nuv005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
      15. Chew EY Beslenmenin yaşlanan gözdeki oküler hastalıklara etkisi. Araştırın. Oftalmol. Viz. bilim 2013; 54 :ORSF42–ORSF47. doi: 10.1167/iovs13-12914. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
      16. Huynh TP, Mann SN, Mandal NA Botanik bileşikler: Başlıca göz hastalıkları üzerindeki etkileri. Kanıta Dayalı Tamamlayıcı. Alternatif. Med. 2013; 2013 :549174. doi: 10.1155/2013/549174. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
      17. José Bagur M., Alonso Salinas GL, Jiménez-Monreal AM, Chaouqi S., Llorens S., Martínez-Tomé M., Alonso GL Saffron: An Old Medicinal Plant and a Potential Novel Functional Food. Moleküller. 2017; 23:30 . doi: 10.3390/moleküller23010030. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
      18. Christodoulou E., Kadoglou NP, Kostomitsopoulos N., Valsami G. Safran: Potansiyel farmasötik uygulamaları olan doğal bir ürün. J. Ecz. farmakol. 2015; 67 :1634-1649. doi: 10.1111/jphp.12456. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
      19. Ríos JL, Recio MC, Giner RM, Máñez S. Safran ve Aktif Bileşenlerine İlişkin Güncelleme İncelemesi. Fitoster. Araş. 1996; 10 :189–193. doi: 10.1002/(SICI)1099-1573(199605)10:3<189::AID-PTR754>3.0.CO;2-C. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
      20. Hosseini A., Razavi BM, Hosseinzadeh H. Saffron (Crocus sativus) yaprağı yeni bir farmakolojik hedef olarak: Bir inceleme. İran. J. Temel Med. bilim 2018; 21 :1091–1099. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
      21. KİM . Seçilmiş Tıbbi Bitkiler Üzerine Monografiler. Cilt 3. Dünya Sağlık Örgütü; Cenevre, İsviçre: 2007. [(28 Şubat 2019'da erişildi)]. Çevrimiçi olarak erişilebilir: http://apps.who.int/medicinedocs/en/m/abstract/Js14213e/ [ Google Akademik ]
      22. Ghaffari S., Roshanravan N. Safran; Özellikle kardiyovasküler etkilere odaklanan biyolojik özellikler üzerine güncellenmiş bir inceleme. Biyomedikal. Eczacı. 2019; 109 :21-27. doi: 10.1016/j.biopha.2018.10.031. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
      23. Poma A., Fontecchio G., Carlucci G., Chichiriccò G. Safran çiğdeminden elde edilen ilaçların anti-inflamatuar özellikleri. Antiinflamatuar. Anti-Alerji Ajanları Med. Kimya 2012; 11 :37-51. doi: 10.2174/187152312803476282. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
      24. Pourmasoumi M., Hadi A., Najafgholizadeh A., Kafeshani M., Sahebkar A. Safranın (crocus sativus L.) kardiyovasküler risk faktörleri üzerindeki etkilerine dair klinik kanıtlar: Sistematik bir derleme meta-analizi. farmakol. Araş. 2019; 139 :348–359. doi: 10.1016/j.phrs.2018.11.038. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
      25. Broadhead GK, Chang A., Grigg J., McCluskey P. Safran Takviyesinin Etkinliği ve Güvenliği: Güncel Klinik Bulgular. Krit. Rev. Gıda Bilimi. Nutr. 2016; 56 :2767-2776. doi: 10.1080/10408398.2013.879467. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
      26. Rahiman N., Akaberi M., Sahebkar A., ​​Emami SA, Tayarani-Najaran Z. Safranın ve aktif bileşenlerinin endotel hücrelerinde oksidatif stres ve apoptoza karşı koruyucu etkileri. Mikrovask. Araş. 2018; 118 :82-89. doi: 10.1016/j.mvr.2018.03.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
      27. Pashirzad M., Shafiee M., Avan A., Ryzhikov M., Fiuji H., Bahreyni A., Khazaei M., Soleimanpour S., Hassanian SM Enflamatuar hastalıkların tedavisinde krosinin terapötik gücü: Mevcut durum ve perspektif. J. Hücre. Fizyol. 2019:1–11. doi: 10.1002/jcp.28177. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
      28. Abou-Hany HO, Atef H., Said E., Elkashef HA, Salem HA Crocin aracılı oksidatif yükün iyileştirilmesi ve inflamatuar kaskad, diyabetik sıçanlarda diyabetik nefropati ilerlemesini baskılar. Kimya Biol. Etkileşim. 2018; 284 :90–100. doi: 10.1016/j.cbi.2018.02.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
      29. Razavi BM, Hosseinzadeh H. Safran: Metabolik sendromun tedavisinde umut verici bir doğal ilaç. J. Sci. Gıda Tarımı. 2017; 97 :1679-1685. doi: 10.1002/jsfa.8134. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
      30. Moher D., Liberati A., Tetzlaff J., Altman DG, PRISMA Group Sistematik incelemeler ve meta-analizler için tercih edilen raporlama öğeleri: PRISMA bildirimi. PLoS Med. 2009; 6 :e1000097. doi: 10.1371/journal.pmed.1000097. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
      31. Liberati A., Altman DG, Tetzlaff J., Mulrow C., Gøtzsche PC, Ioannidis JP, Clarke M., Devereaux PJ, Kleijnen J., Moher D. Çalışmaların sistematik incelemelerini ve meta-analizlerini raporlamak için PRISMA beyanı sağlık müdahalelerini değerlendiren: Açıklama ve detaylandırma. PLoS Med. 2009; 6 :e1000100. doi: 10.1371/journal.pmed.1000100. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
      32. Falsini B., Piccardi M., Minnella A., Savastano C., Capoluongo E., Fadda A., Balestrazzi E., Maccarone R., Bisti S. Safran takviyesinin erken yaşa bağlı retinal titreme duyarlılığına etkisi makula dejenerasyonu. Araştırın. Oftalmol. vis. bilim 2010; 51 :6118-6124. doi: 10.1167/iovs.09-4995. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
      33. Piccardi M., Marangoni D., Minnella AM, Savastano MC, Valentini P., Ambrosio L., Capoluongo E., Maccarone R., Bisti S., Falsini B. yaşa bağlı makula dejenerasyonu: Merkezi retina fonksiyonuna sürekli faydalar. Kanıta Dayalı Tamamlayıcı. Alternatif. Med. 2012; 2012 :429124. doi: 10.1155/2012/429124. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
      34. Marangoni D., Falsini B., Piccardi M., Ambrosio L., Minnella AM, Savastano MC, Bisti S., Maccarone R., Fadda A., Mello E., et al. Erken yaşa bağlı makula dejenerasyonunda safran takviyesi ve risk genotiplerinin fonksiyonel etkisi: Bir ön rapor. J. Çev. Med. 2013; 11 :228. doi: 10.1186/1479-5876-11-228. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
      35. Lashay A., Sadough G., Ashrafi E., Lashay M., Movassat M., Akhondzadeh S. Yaşa bağlı makula dejenerasyonu olan hastalarda safran takviyesinin kısa vadeli sonuçları: Çift kör, Plasebo kontrollü, randomize deneme. Med. Hipotez Diskov. Innov. Oftalmol. 2016; 5 : 32. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
      36. Riazi A., Panahi Y., Alishiri AA, Hosseini MA, Zarchi AAK, Sahebkar A. Kuru yaşa bağlı makula dejenerasyonu olan hastalarda safran (crocus sativus) takviyesinin görme fonksiyonu üzerindeki etkisi. İtalyan. J. Med. 2017; 11 :758. doi: 10.4081/itjm.2016.758. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
      37. Broadhead GK, Grigg JR, McCluskey P., Hong T., Schlub TE, Chang AA Hafif/orta yaşa bağlı makula dejenerasyonunun tedavisi için Safran Tedavisi: Randomize bir klinik çalışma. Graefe'nin Kemeri. Klinik. Tecrübe. Oftalmol. 2019; 257 :31-40. doi: 10.1007/s00417-018-4163-x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
      38. Bonyadi MHJ, Yazdani S., Saadat S. Safran ekstraktının primer açık açılı glokomdaki oküler hipotansif etkisi: Bir pilot çalışma. BMC Tamamlayıcı. Alternatif. Med. 2014; 14 :399. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
      39. Sepahi S., Mohajeri SA, Hosseini SM, Khodaverdi E., Shoeibi N., Namdari M., Tabassi SAS Crocin'in diyabetik makülopati üzerindeki etkileri: Plasebo kontrollü randomize bir klinik çalışma. NS. J. Oftalmol. 2018; 190 :89-98. doi: 10.1016/j.ajo.2018.03.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
      40. Di Marco F., Romeo S., Nandasena C., Purushothuan S., Adams C., Bisti S., Stone J. Sıçan retinasında değerlendirilen iki nöroprotektan, diyet safranı ve fotobiyomodülasyonun etki süresi. NS. J. Nörodejener. Dis. 2013; 2 :208–220. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
      41. Moshiri M., Vahabzadeh M., Hosseinzadeh H. Safran (crocus sativus) ve bileşenlerinin klinik uygulamaları: Bir inceleme. İlaç Araş. 2015; 65 :287–295. doi: 10.1055/s-0034-1375681. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
      42. Bisti S., Maccarone R., Falsini B. Safran ve retina: Nöroproteksiyon ve farmakokinetik. Viz. Nörobilim. 2014; 31 :355–361. doi: 10.1017/S0952523814000108. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
      43. Alavizadeh SH, Hosseinzadeh H. Krosinin biyoaktivite değerlendirmesi ve toksisitesi: Kapsamlı bir derleme. Gıda Kimyası Toksikol. 2014; 64 :65-80. doi: 10.1016/j.fct.2013.11.016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
      44. Schmidt M., Betti G., Hensel A. Fitoterapide safran: Farmakoloji ve klinik kullanımlar. Viyana. Med. Wochenschr. 2007; 157 :315–319. doi: 10.1007/s10354-007-0428-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
      45. Mohamadpour AH, Ayati Z., Parizadeh MR, Rajbai O., Hosseinzadeh H. Sağlıklı Gönüllülerde Crocin (safranın bir bileşeni) Tabletlerinin Güvenlik Değerlendirmesi. İran. J. Temel Med. bilim 2013; 16 :39-46. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
      46. Modaghegh MH, Shahabian M., Esmaeili HA, Rajbai O., Hosseinzadeh H. Sağlıklı gönüllülerde safran (Crocus sativus) tabletlerinin güvenlik değerlendirmesi. Bitkisel ilaç. 2008; 15 :1032-1037. doi: 10.1016/j.phymed.2008.06.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
      47. Hausenblas HA, Heekin K., Mutchie HL, Anton S. Safranın ( Crocus sativus L.) psikolojik ve davranışsal sonuçlar üzerindeki etkinliğini inceleyen randomize kontrollü çalışmaların sistematik bir incelemesi . J. Integr. Med. 2015; 13 :231-240. doi: 10.1016/S2095-4964(15)60176-5. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
      48. Ernst E. Hamilelikte bitkisel tıbbi ürünler: Güvenli mi? BJOG. 2002; 109 :227–235. doi: 10.1111/j.1471-0528.2002.t01-1-01009.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
      49. Gherghel D., Griffiths HR, Hilton EJ, Cunliffe IA, Hosking SL Primer açık açılı glokomlu hastalarda glutatyon seviyelerinde sistemik azalma meydana gelir. Araştırın. Oftalmol. Viz. bilim 2005; 46 :877-883. doi: 10.1167/iovs.04-0777. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
      50. Sung YY, Kim HK Crocin, farelerde NF-KB/STAT6 sinyal yollarının bloke edilmesi yoluyla Th2 yanıtının aşağı regülasyonu yoluyla atopik dermatit semptomlarını iyileştirir. Besinler. 2018; 10 :1625. doi: 10.3390/nu10111625. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
      51. Lv B., Huo F., Zhu Z., Xu Z., Dang X., Chen T., Zhang T., Yang X. Crocin NF-κB/YY1 sinyalini baskılayarak ve lipopolisakkarit kaynaklı indüklenen inhibe ederek CX3CR1 ekspresyonunu yukarı doğru düzenler mikroglial aktivasyon Nörokimya. Araş. 2016; 41 :1949–1957. doi: 10.1007/s11064-016-1905-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
      52. Li Y., Kakkar R., Wang J. Nükleer faktör-E2 ile ilişkili faktör 2/hem oksijenaz (HO)-1 ve NF-κB ifadesi. Ön. farmakol. 2018; 9 :1341. doi: 10.3389/fphar.2018.01341. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
      53. Safrandan Giaccio M. Crocetin: Eski bir baharatın aktif bir bileşeni. Krit. Rev. Gıda Bilimi. Nutr. 2004; 44 :155-172. doi: 10.1080/10408690490441433. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
      54. Xuan B., Zhou YH, Li N., Min ZD, Chiou GC Krosin analoglarının oküler kan akışı ve retina fonksiyonu üzerindeki etkileri. J. Okul. farmakol. Orada. 1999; 15 :143–152. doi: 10.1089/jop.1999.15.143. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
      55. Izzotti A., Saccà SC, Longobardi M., Cartiglia C. Oküler ön kamara dokularının oksidatif hasara duyarlılığı ve glokom patogenezi ile ilgisi. Araştırın. Oftalmol. vis. bilim 2009; 50 :5251–5258. doi: 10.1167/iovs.09-3871. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
      56. Saccà SC, Gandolfi S., Bagnis A., Manni G., Damonte G., Traverso CE, Izzotti A. The Outflow Pathway: A Tissue with Morphological and Functional Unity. J. Hücre. Fizol. 2016; 231 :1876–1893. doi: 10.1002/jcp.25305. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
      57. Yaribeygi H., Zare V., Butler AE, Barreto GE, Sahebkar A. Safran ve aktif bileşenlerinin antidiyabetik potansiyeli. J. Hücre. Fizol. 2019; 234 :8610–8617. doi: 10.1002/jcp.27843. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
      58. Corso L., Cavallero A., Baroni D., Garbati P., Prestipino G., Bisti S., Nobile M., Picco C. Safran, P2X7 reseptörlerini hedefleyerek ATP kaynaklı retinal sitotoksisiteyi azaltır. Purinerjik Sinyal. 2016; 12 :161-174. doi: 10.1007/s11302-015-9490-3. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
      59. Maccarone R., Di Marco S., Bisti S. Safran takviyesi, memeli retinasında zararlı ışığa maruz kaldıktan sonra morfolojiyi ve işlevi korur. Araştırın. Oftalmol. vis. bilim 2008; 49 :1254–1261. doi: 10.1167/iovs.07-0438. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
      60. Laabich A., Vissvesvaran GP, ​​Lieu KL, Murata K., McGinn TE, Manmoto CC, Sinclair JR, Karliga I., Leung DW, Fawzi A., et al. Sığır ve primat retina primer hücre kültüründe krosinin ışık ve beyaz ışık aracılı fotoreseptör hücre ölümüne karşı koruyucu etkisi. Araştırın. Oftalmol. vis. bilim 2006; 47 :3156–3163. doi: 10.1167/iovs.05-1621. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
      61. Waugh N., Loveman E., Colquitt J., Royle P., Yeong JL, Hoad G., Lois N. Kuru yaşa bağlı makula dejenerasyonu ve Stargardt hastalığı için tedaviler: Sistematik bir derleme. Sağlık Teknolojisi. Değerlendirmek. 2018; 22 :1–167. doi: 10.3310/hta22270. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
      62. Potnuri AG, Allakonda L., Lahkar M. Crocin, glutatyon redoks sistemini koruyarak siklofosfamid kaynaklı testis toksisitesini hafifletir. Biyomedikal. Eczacı. 2018; 101 :1740180. doi: 10.1016/j.biopha.2018.02.068. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
      63. Xi L., Qian Z., Xu G., Zheng S., Sun S., Wen N., Sheng L., Shi Y., Zhang Y. Safrandan bir karotenoid olan krosetinin insülin duyarlılığı üzerindeki faydalı etkisi fruktozla beslenen sıçanlarda. J. Nutr. Biyokimya. 2007; 18 :64-72. doi: 10.1016/j.jnutbio.2006.03.010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
      64. Asai A., Nakano T., Takahashi M., Nagao A. Ağızdan uygulanan krosetin ve krosinler, farelerde krosetin ve glukuronid konjugatları olarak kan plazmasına emilir. J. Agric. Gıda Kimyası 2005; 53 :7302-7306. doi: 10.1021/jf0509355. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
      65. Umigai N., Murakami K., Ulit MV, Antonio LS, Shirotori M., Morikawa H., Nakano T. Tek bir oral uygulamadan sonra sağlıklı yetişkin insan gönüllülerde krosetinin farmakokinetik profili. Bitkisel ilaç. 2011; 18 :575–578. doi: 10.1016/j.phymed.2010.10.019. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
      66. Kell G., Rao A., Beccaria G., Clayton P., Inarejos-García AM, Prodanov M. affron ® yeni bir safran özütü ( Crocus sativus L.), sağlıklı yetişkinlerde 4 hafta boyunca çift yönlü bir şekilde ruh halini iyileştirir. kör, paralel, randomize, plasebo kontrollü klinik çalışma. Tamamlayıcı. orada. Med. 2017; 33 :58-64. doi: 10.1016/j.ctim.2017.06.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
      67. Lopresti AL, Drummond PD, Inarejos-García AM, Prodanov M. affron ® , gençlik kaygısı ve depresif semptomların tedavisi için safrandan ( Crocus sativus L.) standartlaştırılmış bir ekstrakt : Randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmak. J. Etki. Bozukluk. 2018; 232 :349–357. doi: 10.1016/j.jad.2018.02.070. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
      68. Tóth B., Hegyi P., Lantos T., Szakács Z., Kerémi B., Varga G., Tenk J., Pétervári E., Balaskó M., Rumbus Z., et al. Hafif ve Orta Derecede Depresyon Tedavisinde Safran'ın Etkinliği: Bir Meta-analiz. Bitki Med. 2019; 85 :24–31. doi: 10.1055/a-0660-9565. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
      69. Chen X., Lu L. Diyabetik Retinopatide Depresyon: Psikiyatrik Tedavi İçin Bir İnceleme ve Öneri. Psikosomatik. 2016; 57 :465-471. doi: 10.1016/j.psym.2016.04.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
      70. Musch DC, Niziol LM, Janz NK, Gillespie BW İşbirlikçi İlk Glokom Tedavi Çalışmasına (CIGTS) Katılan Katılımcılar Arasındaki Depresyon Eğilimleri ve Öngörüleri Am. J. Oftalmol. 2019; 197 :128–135. doi: 10.1016/j.ajo.2018.09.015. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
      71. Avrupa Gıda Güvenliği Otoritesi (EFSA) Gıda Takviyeleri. [(28 Şubat 2019'da erişildi)]; 2019 Çevrimiçi olarak erişilebilir: https://www.efsa.europa.eu/en/topics...od-supplements .
      72. Diyet Takviyeleri Ofisi (ODS) Diyet Takviyeleri. Arkaplan bilgisi. [(28 Şubat 2019'da erişildi)]; 2011 Çevrimiçi olarak erişilebilir: https://ods.od.nih.gov/factsheets/di...essional/#disc

      Yorum yap


      • #4
        Beyin Hastalıkları Nasıl Tedavi Edilir


        Crocus Sativus L. (safran) karşısında sertralin majör depresif bozukluğu olan yaşlı insanlar arasında depresyon semptomları - çift kör, randomize bir müdahale çalışması
        Mohammad Ahmadpanah 1, Fatemeh Ramezanshams 1, Ali Ghaleiha 1, Shahin Akhondzadeh 2, Dena Sadeghi Bahmani 3, Serge Brand 4
        Bağlantılar genişlet
        • PMID: 31669837
        Öz
        Arka plan: Crocus Sativus L.'nin (safran) genç ve orta yaşlı yetişkinlerde depresyon semptomlarını iyileştirdiğine dair yeterli kanıt olsa da, yaşlı insanlar üzerine yapılan araştırmalar eksik. Çift kör, randomize müdahale çalışmasının amacı, safran ve sertralinin MDB üzerindeki etkisini yaşlı insanlardan oluşan bir örneklem arasında karşılaştırmaktı.
        Yöntemler: MDB'si olan toplam 50 yaşlı ayaktan hasta (ortalama yaş = 65 yıl;% 70 erkek) rastgele safran durumuna (60 mg / gün) veya sertralin durumuna (100 mg / gün) arka arkaya altı hafta. Uzmanlar, katılımcıların depresyon derecesini derecelendirmek için Hamilton Depresyon Derecelendirme Ölçeğini (HDRS) kullandılar. Zaman noktaları, çalışmanın sonu olan başlangıç, 2. hafta, 4. hafta ve 6. hafta idi.
        Sonuçlar: Depresyon semptomları, safran veya sertralin durumu için hiçbir avantaj veya dezavantaj olmaksızın zamanla azaldı.
        Sonuç: Sonuçların paterni, hem safran hem de sertralinin depresyon semptomlarını önemli ölçüde azaltma potansiyeline sahip olduğunu göstermektedir. Sonuçlar klinik olarak önemlidir çünkü yaşlı insanlardaki majör depresif bozukluklar bir sağlık sorunudur. Sonuçlar daha da önemlidir, çünkü safran sentetik ilaçların kullanımına daha isteksiz olabilecek yaşlı insanlar için güçlü bir antidepresan gibi görünmektedir.
        Anahtar Kelimeler: Crocus Sativus L .; Majör depresif bozukluk; Daha yaşlı insanlar; Sertralin.
        Copyright © 2019 Elsevier BV Tüm hakları saklıdır. Majör depresif bozuklukta yardımcı tedavi olarak ana aktif safran bileşeni olan Crocin: randomize, çift kör, plasebo kontrollü, pilot klinik çalışma

        Ali Talaei 1, Maryam Hassanpour Moghadam 2, Seyyed Abolghasem Sajadi Tabassi 3, Seyed Ahmad Mohajeri 4
        Bağlantılar genişlet
        • PMID: 25484177
        Öz

        Amaç: Bitkisel ilaçlar psikiyatrik bozuklukların tedavisinde önemli bir rol oynamaktadır. Bu çalışmanın amacı, safranın ana aktif bileşeni olan krosinin majör depresif bozuklukta (MDB) yardımcı bir tedavi olarak etkinliğini değerlendirmektir.
        Yöntem: Bu çalışma, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, pilot bir klinik çalışmaydı. Mart 2013'ten Aralık 2013'e kadar İran, Meşhed'de İbn-i Sina psikiyatri hastanesinde 24-50 yaş arası 40 MDB hastasında iki grupta (plasebo ve tedavi) 4 hafta süreyle gerçekleştirildi. Krosin grubu (n = 20) bir seçici serotonin geri alım inhibitörü (SSRI) ilacı (fluoksetin 20 mg / gün veya sertralin 50 mg / gün veya sitalopram 20 mg / gün) artı krosin tabletleri (30 mg / gün; 15 mg BID) ve plasebo grubuna (n = 20) verildi 4 hafta boyunca bir SSRI (fluoksetin 20 mg / gün veya sertralin 50 mg / gün veya sitalopram 20 mg / gün) artı plasebo (günde iki plasebo tablet) uygulanmıştır. Her iki grup da beck depresyon envanteri (BDI), beck anksiyete envanteri (BAI), genel sağlık anketi (GHQ), duygudurum bozukluğu anketini (MDQ) doldurdu,
        Bulgular: Krosin grubu, plasebo grubuna kıyasla BDI, BAI ve GHQ'da önemli ölçüde gelişmiş skorlar gösterdi (Pvalue <0.0001). Plasebo grubunda BDI, BAI ve GHQ puanlarındaki düşüşün ortalamaları sırasıyla 6.15, 2.6 ve 10.3 iken, krosin grubundaki değerler 4 haftalık denemeden sonra 17.6, 12.7 ve 17.2 idi.
        Sınırlamalar: İlaçlara zayıf hasta uyumu ve kısa deneme süresi, küçük örnek boyutu ve kendi kendine bildirim değerlendirmeleri bu çalışmanın ana kısıtlamalarıydı.
        Sonuç: Bu sonuçlar krosinin depresyondaki etkisini göstermiştir ve MDB hastalarının tedavisinde kullanılabilir.
        Anahtar Kelimeler: Krosin; Bitkisel ilaç; Majör depresif bozukluk; Safran (Crocus sativus L.).
        Telif hakkı © 2014 Elsevier BV Tüm hakları saklıdır. Dikkat Eksikliği / Hiperaktivite Bozukluğu Olan Çocukların Tedavisinde Crocus sativus L.'ye Karşı Metilfenidat: Randomize, Çift Kör Pilot Çalışma

        Sara Baziar 1, Ali Aqamolaei 1, Ebrahim Khadem 2, Seyyed Hosein Mortazavi 1, Sina Naderi 1, Erfan Sahebolzamani 1, Amirhosein Mortezaei 1, Shakiba Jalilevand 1, Mohammad-Reza Mohammadi 1, Mahsa Shahmirzadi 1, Shahin Akhondzadeh 1
        Bağlantılar genişlet
        • PMID: 30741567
        Öz

        Amaç: Dikkat eksikliği / hiperaktivite bozukluğu (DEHB), çocukluk ve ergenlik çağının en yaygın nöropsikiyatrik bozukluklarından biridir. Hastaların yaklaşık% 30'u uyarıcılara yanıt vermez veya yan etkilerini tolere edemez. Bu nedenle, bitkisel ilaç gibi alternatif ilaçlar düşünülmelidir. Bu çalışmanın amacı, DEHB olan çocukların semptomlarını iyileştirmede Crocus sativus (safran) ile metilfenidatın güvenliğini ve etkinliğini karşılaştırmaktır.
        Yöntemler: 6 haftalık randomize çift kör bir çalışmada, DEHB Tanı ve İstatistik El Kitabı, Beşinci Baskı (DSM-5) tanısı olan 54 hasta (6-17 yaş arası çocuklar) rastgele olarak 20 tanesini almak üzere atandı -30 mg / gün (<30 kg için 20 mg / gün ve> 30 kg için 30 mg / gün) metilfenidat (MPH) veya ağırlığa bağlı olarak 20-30 mg / gün safran kapsüller (<30 kg için 20 mg / gün ve > 30 kg için 30 mg / gün). Belirtiler, başlangıçta ve 3. ve 6. haftalarda Öğretmen ve Ebeveyn Dikkat Eksikliği / Hiperaktivite Bozukluğu Derecelendirme Ölçeği-IV (ADHD-RS-IV) kullanılarak değerlendirildi.
        Bulgular: Elli hasta denemeyi tamamladı. Genel doğrusal model tekrarlanan ölçümler, iki grup arasında Ebeveyn ve Öğretmen Derecelendirme Ölçeği puanlarında anlamlı bir fark göstermemiştir (sırasıyla F = 0.749, df = 1.317, p = 0.425 ve F = 0.249, df = 1.410, p = 0.701). Öğretmen ve Ebeveyn DEHB Derecelendirme Ölçeği puanlarındaki değişimler başlangıçtan çalışma sonuna kadar safran grubu ve MPH grubu arasında anlamlı olarak farklı değildi (sırasıyla p = 0,731 ve p = 0,883). Yan etkilerin sıklığı safran ve MPH grupları arasında benzerdi.
        Sonuç: Safran kapsülü ile kısa süreli tedavi, metilfenidat ile karşılaştırıldığında aynı etkinliği göstermiştir. Bununla birlikte, gelecekteki çalışmalar için daha uzun tedavi sürelerine sahip daha büyük kontrollü çalışmalar gereklidir.
        Anahtar Kelimeler: dikkat eksikliği / hiperaktivite bozukluğu; klinik çalışma; metilfenidat; Safran. Safranın ( Crocus sativus ) erkeklerde ve kadınlarda cinsel işlev bozukluğu üzerindeki etkileri : Sistematik bir inceleme ve meta-analiz

        Hossein Ranjbar 1, Akram Ashrafizaveh 2
        Bağlantılar genişlet
        • PMID: 31516855
        Ücretsiz PMC makalesi Öz

        Amaç: Bu sistematik derleme ve meta-analiz çalışması, safranın ( Crocus sativus ) erkekler ve kadınlar arasında cinsel işlev bozukluğu ve alt ölçekleri (boyutları) üzerindeki etkisini değerlendirdi .
        Materyal ve yöntemler: PubMed / Medline, ScienceDirect, Google Scholar, Bilimsel Bilgi Veritabanı (www.SID.ir) ve Magiran (Farsça veritabanları olarak) herhangi bir zaman ve dil kısıtlaması olmaksızın tarandı. İstatistiksel havuzlama rastgele etkiler modeli kullanılarak yapılmıştır.
        Bulgular: Bu sistematik derleme ve meta-analize 173 katılımcıdan oluşan toplam 5 çalışma dahil edildi. Analiz, safranın cinsel işlev bozukluğu (ortalamalarda Std fark = 0.811;% 95 CI, 0.356-1.265) ve alt ölçekleri (ortalamalarda Std fark = 0.493;% 95 CI, 0.261-0.724) üzerinde istatistiksel olarak anlamlı pozitif bir etkisi olduğunu gösterdi. Cochran Q indeksi gibi heterojenlik indeksleri veben2I2dahil edilen çalışmalar arasında bir heterojenite gösterdi (Q = 9: 981, df: 4, (p = 0.041), I 2 =% 59.92). Bu çalışmalarda yayın yanlılığına dair herhangi bir kanıt yoktu.
        Sonuç: Genel olarak, safranın katılımcılar arasında cinsel işlev bozukluğunu ve alt ölçeklerini iyileştirmede etkili olduğu kanıtlanmıştır; bu etki, cinsel işlev bozukluğunun farklı boyutlarında farklıydı. Bu ilk bulguları genişletmek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.
        Anahtar Kelimeler: Crocus sativus; Safran; Cinsel; Cinsel işlev bozukluğu. Çıkar çatışması beyanı

        Yazarlar çıkar çatışması beyan etmemektedir.



        Yorum yap


        • #5
          Psikolojik Rahatsızlıklar Nasıl Tedavi Edilir
          Konu mert tarafından (https://bitkiseltedavi.net/vb5/member/685-mert Saat 18 Haziran 2021, 15:23 ) değiştirilmiştir.

          Yorum yap


          • #6
            Crocus Sativus L. ve Bileşenlerinin Antioksidan Özellikleri ve
            Nörodejeneratif Hastalıklarla İlişkisi; Alzheimer ve
            Parkinson Hastalığına Odaklanmak


            Kyriaki Hatziagapiou , 1, * Eleni Kakouri , 2 George I. Lambrou , 1, * Kostas Bethanis , 3 ve Petros A. Tarantilis 2
            Yazar bilgileri Telif hakkı ve Lisans bilgileri Sorumluluk Reddi
            Bu makale, PMC'deki diğer makaleler tarafından alıntılanmıştır .
            Git: Öz

            Arka fon
            Toplu olarak reaktif oksijen-azot türleri olarak adlandırılan reaktif oksijen türleri ve reaktif nitrojen türleri, mitokondriyal solunum zincirindeki oksidatif fosforilasyon, fagositoz, eksojen ve endojen substratların biyotransformasyon reaksiyonları gibi hücresel metabolik redoks reaksiyonlarının kaçınılmaz yan ürünleridir. endoplazmik retikulum, eikosanoid sentezi ve değişken değerlikli metal varlığında redoks reaksiyonlarında. Şifalı bitkiler arasında Crocus Sativus L'ye ilgi artıyor . Yunanistan, İtalya, İspanya, İsrail, Fas, Türkiye, İran, Hindistan, Çin gibi çeşitli ülkelerde yetiştirilen Iridaceae familyasına ait çok yıllık, sapsız bir bitkidir. Mısır ve Meksika.

            Amaç
            Bu çalışma, Crocus Sativus L.'nin nörodejenerasyondaki koruyucu rolünü, Parkinson ve Alzheimer hastalığına vurgu yaparak ele almayı amaçlamaktadır .

            Malzemeler ve yöntemler
            İki yazar tarafından 1993'ten Ağustos 2017'ye kadar elektronik bir literatür taraması yapıldı. Orijinal makaleler ve sistematik derlemeler (meta-analizli veya meta-analizsiz), ayrıca vaka raporları seçildi. Makalelerin başlık ve özetleri üçüncü bir hakem tarafından uygunluk kriterlerini karşılayıp karşılamadıklarını belirlemek için tarandı ve seçilen makalelerin tam metinlerine ulaşıldı.

            Sonuçlar
            Bu nedenle yazarlar, Crocus Sativus L.'nin antioksidan ve nöroprotektif özellikleri üzerindeki rolüyle ilgili literatüre odaklandı .

            Sonuç
            Mevcut derlemede sunulan literatür bulguları, Crocus Sativus L.'nin ve/veya aktif bileşenlerinin antioksidanlar, antienflamatuar ve nöroprotektif ajanlar olarak kullanılması için umut verici sonuçların habercisidir .

            Anahtar Kelimeler: Safran, krosin, krosetin, safranal, oksidatif stres, nörodejenerasyon, Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı
            Git: 1.

            GİRİŞ

            1.1. Reaktif Oksijen Türleri ve Reaktif Azot
            Türleri

            Toplu olarak reaktif oksijen azot türleri (RONS) olarak adlandırılan reaktif oksijen türleri (ROS) ve reaktif azot türleri (RNS), oksidatif gibi hücresel metabolik redoks reaksiyonlarının kaçınılmaz yan ürünlerini içerir.

            fosforilasyon, fagositoz, endoplazmik retikulumda (ER) eksojen ve endojen substratların transformasyonu, eikosanoidlerin sentezi ve değişken değerlikli metallerin varlığında oksidasyon reaksiyonları. Hidroksil (OH•), süperoksit anyonu (O 2 ), oksijen radikali (O 2 ••), peroksil (RO 2 •), alkoksil (RO•), lipid peroksil (LOO•), nitrik oksit (NO•) , ve nitrojen dioksit (NO 2 •) en yaygın ROS ve RNS molekülleridir. Hidrojen peroksit (H 2 O 2 ), tekli oksijen ( 1 O 2 ), ozon (O 3 ) gibi ek oksijen ve nitrojen yan ürünleri), hipokloröz asit (HOCl), hipobromöz asit (HOBr), nitröz asit (HNO 2 ), nitroksil anyon (NO - ), nitrosil katyon (NO + ), dinitrojen tetraoksit (N 2 O 4 ), dinitrojen trioksit (N 2 O) 3 ), nitril katyon (NO 2 + ), peroksinitrit (ONOO•), organik peroksitler (ROOH) ve aldehitler (HCOR), kolayca radikallere dönüştükleri veya oksitleyici ajanlar olarak hareket ettikleri için serbest radikal reaksiyonlarının aracılarıdır (Tablo​11). tablo 1


            RON'ların listesi.
            hidroksil OH•
            süperoksit iyonu O2• -
            oksijen radikali O 2 ••
            Hidrojen peroksit H 2 O 2
            tekli oksijen 1 O 2
            hipokloröz asit HOCl
            Azotlu asit HNO 2
            peroksinitrit ONOO•
            Nitrit NO 2 -
            Nitrat NO 3 --
            Nitrik oksit HAYIR•
            Nitrojen dioksit NO 2
            peroksil radikali RO 2
            alkoksil radikali RO-
            Lipid peroksil radikali TUVALET•
            S-nitrozotiyol RSNO
            Normal metabolik koşullar altında, kompleks III (CoQH 2 -cytochrome c redüktaz / sitokrom bc 1 kompleksi) ve daha az ölçüde karmaşık I: mitokondriyal elektron taşıma zinciri (NADH ubikinon oksidoredüktaz / NADH dehidrojenaz) O ana yerleridir 2- nesil. O 2 enzimatik olmayan bir şekilde üretilir, dolayısıyla ROS üretimi hücresel metabolik hız ile orantılıdır.

            Peroksizomlarda, hücresel solunum sırasında, farklı metabolitlerden oksijene elektron transferi veya yağ asitlerinin b-oksidasyonu H 2 O 2 oluşumuna yol açar . Peroksizomlarda üretilen diğer ROS'lar şunlardır: OH•, O 2, ve hayır•. Peroksizomlarda, ROS oluşumuna katkıda bulunan enzimler, D-amino asit oksidaz, açil CoA oksidaz, La-hidroksi oksidaz, ksantin oksidaz ve ürat oksidazdır. ROS oluşumunda rol oynayan ER enzimleri arasında diamin oksidaz, sitokrom p-450 ve b5 enzimleri ve bir tiyol oksidaz enzimi, Erop1p bulunur. ROS oluşumunda rol oynayan diğer enzimler, hücre içi bölümlendirmesi hücrelerde farklılık gösteren zara bağlı enzimler NADPH (nikotinamid adenin dinükleotit fosfat) oksidaz ve siklooksijenaz (COX), nitrik oksit sentaz (NOS) ve lipoksijenazdır (LOX).

            Oksijenin bir elektron indirgenmesinin ürünü olan süperoksit anyon radikali, diğer birçok ROS'un öncüsü olduğu için en önemli ve bol ROS'tur. Enzimatik süreçler veya enzimatik olmayan elektron transfer reaksiyonları ve otooksidasyon ile oluşur. Çoğunlukla mitokondri içinde ve/veya ksantin oksidaz, LOX, COX ve NADPH bağımlı oksidaz varlığında üretilir. Düşük pH'da, peroksil radikalinin en basit şekli olan ve fosfolipid çift katmanlarına kolayca girerek lipid peroksidasyonunu başlatan perhidroksil radikali (HOO•) olarak bulunabilir. Ancak hücresel moleküllerle reaktivitesi düşüktür. Süperoksit anyonu, demir komplekslerini indirgeyen bir indirgeyici ajan olarak hareket eder, örn . Fe + 3'ün Fe + 2'ye indirgendiği sitokrom-c, ayrıca bir oksitleyici ajan, örn . oksitleyici tokoferol ve askorbik asit.

            Hidrojen peroksit kendiliğinden veya SOD (dismutasyon) tarafından katalize edilen bir reaksiyon yoluyla üretilir . Bir ROS olmamasına rağmen, biyolojik membranlara kolayca nüfuz edebilir, hücresel hasara neden olabilir ve gliseraldehit-3-fosfat dehidrojenaz gibi hücresel enerji üretiminde yer alan enzimleri inaktive edebilir. Tamamen suya indirgenebilirken, geçiş metal iyonlarının (demir veya bakır iyonları) varlığında OH• üretir.

            Hidroksil radikali güçlü bir oksidandır ve ciddi hücresel hasara neden olur. Genellikle proteinlere bağlı metal iyonları (Fe +2 veya Cu + ) ile reaksiyona girdiğinde H 2 O 2'den üretilir , örn . Paralel Fe üreten ferritin ve seruloplazmin +3 ya da Cu + 2 de Fenton tepkimesi. Stres koşulları altında, fazla O 2 H 2 O 2 ile reaksiyona girerek OH• (Haber-Weiss reaksiyonu) verebilir .

            Nitrik oksit NADPH (nikotinamit adenin--dinükleotit fosfat) ve O varlığında farklı dokuya özel NOS tarafından L-argininden oluşan küçük, kısa süreli bir moleküldür 2 aynı zamanda L-sitrulin ve NADP üretime, . Molekül hem lipofilik hem de hidrofiliktir, dolayısıyla sitoplazma ve plazma membranları yoluyla kolayca yayılır . NOS'un üç izoformu vardır: sırasıyla nöronal ve vasküler endotelyal hücrelerde bulunan kurucu izoformlar nNOS (nöronal NOS) ve eNOS (endotelyal NOS) ve mikroglia ve endotelyal hücreler, hepatositler, keratinositler ve makrofajlarda iNOS (uyarılabilir NOS). nNOS ve eNOS, fizyolojik uyaranlara yanıt olarak aktive edilir ve Ca2 +'ya bağımlıdır; hücre içi Ca2 + artışıkalmodulin'in NOS'a afinitesini arttırır, karboksi-terminal redüktaz alanındaki NADPH'den amino-terminal oksijenaz alanındaki heme elektron akışını kolaylaştırır. NO, guanilat siklazı stimüle eden ve protein kinazları nitrosile ederek enzimatik aktiviteyi düzenleyen önemli bir hücre içi ikinci habercidir, bu nedenle vazodilatör ton, doku perfüzyonu, trombosit yapışması, hücresel proliferasyon, gen transkripsiyonu, mRNA translasyonu ( örneğin demire duyarlı elementlere bağlanma) ile ilişkilidir . ), translasyon sonrası protein modifikasyonları ( örneğin , ADP ribozilasyonu), nörotransmisyon, hafıza oluşumu, bağışıklık düzenlemesi ve hücresel redoks düzenlemesi, hem bir antioksidan hem de bir serbest radikal olarak görev yapar.

            Singlet oksijen, LOX, dioksijenazlar ve laktoperoksidaz tarafından katalize edilen enzimatik reaksiyonlar sırasında aktive edilmiş nötrofiller ve eozinofiller ve diğer herhangi bir hücre tarafından üretilen oldukça reaktif toksik bir ROS'tur. Ozon ayrıca , antikor katalizli su oksidasyon yolu yoluyla inflamasyon sırasında üretilen önemli bir oksidandır . Hipoklorik asit H üretilen güçlü bir ROS olan 2 O 2 miyeloperoksidaz tarafından katalize edilen bir reaksiyonda ve klorür. Esas olarak aktif nötrofiller tarafından inflamatuar bölgelerde oluşturulur.

            Peroksinitrit, her iki radikalin difüzyon hızı tarafından kontrol edilen bir reaksiyonda NO• ve O 2 arasındaki reaksiyon tarafından üretilen oldukça toksiktir . CO ile doğrudan reaksiyona girerek 2 yüksek reaktif peroxynitrous asit (ONOOH) veya oluşturucu, nitrozo perokso karboksilat (ONOOCO 2 - ). Peroxynitrous asit, OH vermek üzere proton katalize homolizi maruz • ve NO olabilir 2 NO veya yeniden düzenlemek 3 - . Nitrotirosin kalıntıları peroksinitrit kaynaklı hücre hasarı [göstergeleri olarak hizmet edebilecek 1 - 9 ].

            RONS üretimi, aerobik metabolizmanın doğal bir sonucudur ve doku oksijen homeostazını sürdürmek için ayrılmaz bir parçasıdır. Bu bağlamda, ROS sadece kusurlu bir sistemin zararlı bir ürünü değildir, ancak orta konsantrasyonlarda vazodilatasyon, sinaptik plastisite, pıhtılaşma, etkili bağışıklık savunması ve iskelet kasları tarafından glikoz alımı gibi temel fizyolojik süreçlerde rol oynar. Ayrıca, RONS hücre içi yollarda ikincil haberciler olarak görev yapabilir, hücre yaşlanmasını ve apoptozu indükleyebilir, oysa düşük ROS seviyeleri hücre çoğalmasını, farklılaşmasını ve göçünü destekleyebilir. Böylece, oksijen hücresel tüketiminin %1-5'i ROS üretimine yönlendirilir, ancak normal koşullar altında hücresel redoks durumu dar bir aralıkta korunur [ 7 , 10 - 12].

            Oksidatif stres, ROS üretimi ile eliminasyon veya nötralizasyon süreçleri arasındaki dengenin birincisi lehine bozulması nedeniyle ortaya çıkar. ROS'un aşırı üretimi, mitokondriyal disfonksiyon ve solunum zinciri enzimlerinin inaktivasyonu, solunum patlaması ve çevresel stres veya inflamatuar uyaran sırasında çeşitli oksidazların aktivitesinin artması ve/veya hücrenin antioksidan yeteneklerinin tükenmesi veya bozulması ile ilgilidir.

            1.2. RONS'un Etkileri
            RON'lar olağanüstü kimyasal kararsızlığa sahiptir ve değerlik kabuğunda veya dış yörüngede bir veya daha fazla eşleşmemiş elektrona veya statik olmayan bağlara sahip oldukları için oldukça reaktiftirler, böylece diğer RONS ve radikal olmayan moleküller (proteinler, lipitler, karbonhidratlar) ile kimyasal reaksiyonlara girerler. DNA) kararlılığa ulaşmak için. Saldırıya uğrayan moleküldeki elektron kaybı, onu zararlı hücresel etkilerle bir şelaleyi başlatan bir serbest radikal haline getirir. Ayrıca makromoleküllerin oksidasyonu onların fonksiyonlarını değiştirir ve onları geri dönülmez şekilde yok eder, örn . enzimatik aktivitelerin kaybı, DNA hasarı, protein sentezinin inhibisyonu ve iyon transportunun deregülasyonu.

            1.2.1. DNA ve RNA'yı Hedefleme
            Radikaller, genomu kalıcı olarak değiştirerek deoksiriboz omurgası, pirimidin ve pürin bazları dahil olmak üzere DNA moleküllerinin herhangi bir bileşeni ile reaksiyona girebilir. Mitokondriyal DNA (mtDNA), ROS üreten havuzun yakınına yerleştirildiği için ROS saldırısına özellikle duyarlıdır. Deoksiriboz şeker omurgasının 1'-deoksiriboz karbonundan hidrojen soyutlaması, 1'-deoksiribosil radikalini yaratan bir hidroksil radikal reaksiyonunu başlatır. Sonuncusu oksijen ile reaksiyona girerek daha sonra indirgenen ve 2'-deoksiribonolaktonlara ve serbest bazlara kurutulan peroksil radikallerini verir. DNA'nın şeker kısmının başlıca ROS tarafından üretilen eklentileri, 2-deoksitetrodialdoz, 2-deoksipentonik asit lakton, eritroz, 2-deoksipentoz-4-üloz ve glikolik asittir. DNA bazları ile hidroksil radikal reaksiyonları aracılığıyla aracılık edilirpürinlerde N7-C8 ve pirimidinlerde C5-C6 arasında bulunan elektronca zengin pi bağları ile etkileşim. OH• saldırısından kaynaklanan pirimidin eklentileri arasında urasil glikol, timin glikol, 5-hidroksi deoksisitidin ve 5-hidroksideoksi üridin (5-OHU) bulunurken, purin eklentisi, oksidatifin bir biyolojik belirteci olarak hizmet eden 8-hidroksideoksi guanozin (8-OHdG)'dir. DNA hasarı, 8-hidroksideoksi adenosin (8-OHA), 4,6-diamino-5-formamidopirimidin ve 2,6-diamino-4-hidroksi-5-formamidopirimidin. DNA bazlarının diğer ROS ile indüklenen eklentileri arasında sitozin glikol, 5-formil urasil, 5-hidroksilizin, 5-hidroksi-6-hidro-sitozin, 5-hidroksi-6-hidro urasil, 5,6-dihidrotironin ve alloksan bulunur. Peroksinitrit, kararsız olan ve kendiliğinden ortadan kaldırılabilen (apurinink bölgesi) 8-oksodeoksiguanozin ve 8-nitroguanin oluşturmak üzere guanin ile etkileşime girebilir. Ribonükleik asit (RNA), tek bir zincire sahip olduğu için oksidatif hasara DNA'dan daha duyarlıdır; aktif onarım mekanizmalarından veya koruyucu proteinlerden yoksundur ve mitokondriye yakın bir yerde bulunur. Yaygın bir oksidatif RNA hasar ürünü 7, 8-dihidro-8-oksoguanozin (8-oksoG) [ 4 , 5 , 8 , 13 - 18 ].

            1.2.2. Lipid Peroksidasyonu
            Hücresel membranlar, amfipatik moleküllerin çift katmanlarından ve çift katman boyunca dağıtılan baskın membran lipidleri olan Çoklu Doymamış Yağ Asitleri (PUFA'lar) fosfolipid kalıntılarının kimyasal reaktivitesinden oluştuğu için fizikokimyasal özelliklerinden dolayı oksidatif değişikliklere özellikle duyarlıdır. asimetrik bir şekilde. Oksijen ve ROS, bir oksidatif reaksiyon zincirini tetiklemek ve sürdürmek için konsantre olma eğiliminde oldukları lipid çift tabakasında özellikle çözünür.

            ROS, lipid peroksidasyon ürünleri oluşturmak için linoleik, araşidonik ve dokosahekzanoik asitler gibi çoklu, uzun zincirli PUFAS fosfolipid kalıntılarının nükleofilik doymamış çift bağları ile reaksiyona girer. Lipid peroksidasyonu üç farklı aşamada gelişir: başlama, yayılma ve sonlanma. Başlatma adımı sırasında ROS, metilen gruplarına saldırır (-CH 2) yağ asitleri ve soyut hidrojen, nispeten kararsız olan lipid radikallerinin (L•) oluşumuna neden olur. Lipid radikalleri moleküler oksijen ile reaksiyona girerek yayılma aşamasında bir lipid peroksil radikali (LOO•) oluşturur. Ortaya çıkan LOO• aynı zamanda oldukça reaktiftir, membran proteinlerine saldırır ve bitişik PUFAS'ı oksitler, ardından farklı yağ asidi radikalleri ve lipit peroksitler veya siklik peroksitler üretir ve ilk saldırıdan sürekli bir kaskad başlatır. Sonlandırma, iki radikal reaksiyona girip radikal olmayan bir tür ürettiğinde veya bir antioksidan son radikali söndürdüğünde meydana gelir.

            Oksitlenmiş PUFA'ların (hidroperoksitler, endoperoksitler) kesilmesi reaktif a,β-doymamış aldehitler [hidroksi-trans-2-nonenal (HNE) ve 2-propenal akrolein], di-aldehitler [malondialdehit (MDA) ve glioksal] ve keto üretir Oksidatif stres ile ilişkili birçok zararlı etkiye aracılık eden aldehitler [ 4 -oxo -trans-2-nonenal (ONE) ve izoketaller]. Bu reaktif aldehitler, dakikalardan saatlere kadar uzayan çoğu RONS'tan çok daha uzun bir yarı ömre sahiptir, yüksüz yapıları hidrofobik membranlar ve hidrofilik sitozol boyunca kolayca çözülmelerine ve göç etmelerine izin verir, böylece üretimlerinden uzakta bulunan moleküllere saldırırlar. site. Bu nedenle, serbest radikal kaynaklı lipid peroksidasyonu, oksidan aracılı hasarı ilerletir ve güçlendirir.

            Her yerde bulunan bir çevre kirleticisi olan akrolein, hidrofilik, oldukça reaktif bir doymamış aldehit ve ayrıca endojen lipid otoperoksidasyonunun bir yan ürünü ve poliamin metabolizması ve siklofosfamidin toksik bir metabolitidir. DNA, proteinler ve RNA gibi hücresel nükleofillerle yüksek reaktivite gösteren hücre içi sitotoksin olarak kalır. Daha spesifik olarak, duyarlı amino asit kalıntıları, histidinin imidazol grubu, sisteinin sülfidril grubu ve lisinin amino grubu olup, majör hücresel mekanizmalarda yer alır, örn.. ROS algılama, redoks sinyali, enzim katalizi ve hücresel tamponlama. Akrolein, en bol olanı ekzosiklik eklenti akrolein - deoksiguanozin olan ve akroleini yüksek oranda mutajenik ajan haline getiren siklik eklentiler üretmek için DNA bazları ile reaksiyona girebilir. Ayrıca, DNA onarım enzimlerini inhibe eder veya DNA onarım aktivitesini yavaşlatır ve muhtemelen histon asetilasyonunu inhibe ederek gen ekspresyonunun epigenetik değişikliklerinde rol oynar. İlgi çekici bir özellik, akroleinin oksidatif stresin hem ürünü hem de başlatıcısı olarak hareket etmesi ve toksisitesini dokuya ve hastalığa özgü bir şekilde göstermesidir. Bu nedenle, Alzheimer hastalığı, multipl skleroz, omurilik yaralanması, diyabetes mellitus, kardiyovasküler hastalıklar, nörotoksisite, hepatotoksisite ve nefrotoksisite gibi çeşitli patolojik durumlarda rol oynar. Akrolein, akrolein-GSH konjugatlarının metabolize edilmesinden sorumlu olan alkol dehidrojenaz (ADH) ve aldehit dehidrojenazı (ALDH) inhibe ederek kendi metabolizmasına müdahale eder.4-HNE, sistein, histidin ve lisin ile kovalent bağlar oluşturan, yayılabilir, sitotoksik bir aldehittir. ve nükleik asitler (Michael ilavesi). MDA, tiobarbitürik asit reaksiyona giren madde (TBARS) tahlili kullanılarak lipid peroksidasyonu için yaygın olarak bir biyobelirteç olarak kullanılan mutajenik bir aldehittir.

            Reaktif aldehitler, sistein, prolin, lisin, arginin ve treonin gibi amino asit kalıntılarına katılarak MDA-lisin, HNE-lisin, S-karboksimetil-sistein ve lizin-MDA-lisin gibi karbonil bileşikleri verebilir. Karbonillenmiş proteinler hidrofobiktir ve fonksiyonel olmayan proteinlerin birikmesine izin veren proteolize dirençlidir. MDA eklentilerinin proteinler üzerinde birikmesi, parçalanamayan intralizozomal floresan pigment olan lipofuscin'in oluşumunda da rol oynar. Karbonil türevleri 3-nitrotirozin (RNS göstergesi) ve O-tirozin (OH• göstergesi) ROS aracılı protein oksidasyonunun belirteçleridir. Lipid peroksidasyon türevleri ayrıca alkillenmiş ürünler üretmek için deoksi-guanozin, deoksi-adenosin ve deoksi-sitozinin ekzosiklik amino gruplarında reaksiyona girer.

            Lipid peroksidasyonu, membran lipid çift tabakasının fosfolipid asimetrisini doğrudan değiştirerek, akışkanlığın azalmasına ve membran bütünlüğünün kaybına yol açar. PUFA'ların oksidasyonu, onları fosfolipazlar tarafından parçalanmaya işaret eder. Öncekiler, membranda değişen moleküler lokalizasyon, bozulmuş membran bariyer fonksiyonu, membrana bağlı reseptörlerin veya bağlı enzimlerin ( örn ., iyon-motive ATPazlar) inaktivasyonu veya işlev bozukluğu, tek değerli ve iki değerli iyonlar, su için spesifik olmayan geçirgenliğin modülasyonu ile karmaşıktır . ve yüksek moleküler ağırlıklı bileşikler ve sinyal yollarının bozulması. Lizozomal membran hasar mitokondriyal hasar membran bültenleri Ca ise, hidrolitik enzimlerin çıkış kolaylaştırır 2 + Ca aktivasyonuna yol, 2+bağımlı enzimler veya apoptotik yolakları indükleyen [ 4 , 5 , 8 , 13 - 19 ].

            1.2.3. Protein Oksidasyonu
            Protein oksidasyonu amino grubu, karboksil grubu veya amino asitlerin benzersiz özelliklerini veren yan zincirlerde meydana gelebilir. Amino asit kalıntılarının yan zincirleri, özellikle kükürt içeren amino asitler (sistein, metionin) oksidasyona karşı hassastır. Sistein kalıntıları oksitlendiğinde, protein tiyol grupları (–SH), özellikle glutatyon (GSH) ve düşük moleküler ağırlıklı tiyoller (S-glutathiolation) arasında karışık disülfidler oluşur. Metionin kalıntılarının oksidasyonu, metionin sülfoksitler üretir. Disülfidler ve metiyonin sülfoksitler, sırasıyla disülfid redüktazlar ve metionin-sülfoksit redüktazlar tarafından doğal formlarına geri dönüştürülebilen tek oksitlenmiş proteinlerdir.

            Diğer protein oksidasyon ürünleri, triptofandan nitro-triptofan, kinürenin ve formilkinürinin; tirozin-tirozin çapraz bağlantıları, 3,4-dihidroksifenilalanin ve tirozinden çapraz bağlı nitrotirozin; 2,3-dihidroksifenilalanin
            ve fenilalanin'den 2-, 3- ve 4-hidroksifenilalanin; argininden glutamik semialdehit, lizinden a-aminoadipik semialdehit; histidinden asparagin, 2-oksohistidin ve aspartik asit; 4- ve 5-hidroksiprolin piroglutamik asit, 2-pirolidon ve prolinden glutamik semialdehit; treoninden 2-amino-3-ketobutirik asit; lösin ve valinden hidroksil kalıntıları.

            Proteinlerin oksidatif modifikasyonları, işlevlerini ve yapılarını değiştirir veya onları inflamatuar süreçlerin ilerlemesinde aktif aracılar haline getirir. Oksidatif olarak modifiye edilmiş proteinler, kısmi protein açılması nedeniyle hidrofobiktir ve proteolitik bozunmaya, denatürasyona ve oksidatif olarak modifiye edilmiş diğer biyomoleküllerle agregasyona duyarlıdır. Oksidatif stres sırasında hücreler, hasarlı veya oksitlenmiş proteinlerin etkili bir şekilde uzaklaştırılması için öncelikle ubikuitin-proteazom aracılı bozunmaya ve otofajiye bağımlıdır [ 4 , 5 , 8 , 13 - 18 , 20 , 21 ].

            1.2.4. Gelişmiş Glikasyon Son Ürünleri
            Gelişmiş glikasyon son ürünleri (AGE'ler), glikoz ve artan yağ asidi oksidasyonundan türetilen glikoz ve diğer glikasyon maddeleri ( örn.. glikoksal, metilglioksal ve 3-deoksiglukozon gibi dikarboniller), proteinlerin, lipidlerin ve nükleik asitlerin amino gruplarıyla enzimatik olmayan bir şekilde reaksiyona girer. AGE üretimi, hiperlipidemi veya hiperglisemiye bağlı oksidatif stres gibi belirli koşullar altında normal seviyelerin üzerine çıkabilir. AGE'ler hücre içi proteinlerin yapısını ve işlevini değiştirebilirken, bazı AGE'ler NAD(P)H oksidazı aktive ederek doğuştan gelen bir katalitik oksidatif kapasiteyi haklı çıkarır. AGE öncülleri tarafından modifiye edilen plazma proteinleri, makrofajlar, adipositler, vasküler endotelyal hücreler, vasküler düz kas hücreleri, podositler ve mezangial hücreler üzerindeki RAGE reseptörlerine (İleri Glikasyon Son Ürünleri Reseptörü) bağlanır. RAGE'lerin aktivasyonu, mitokondriyal proteinlere zarar vererek AGE'lerin oksidatif etkilerini sürdürür ve hücre içi ROS oluşumunu başlatır.3 , 6 , 13 , 14 , 20 - 27 ].

            1.3. Antioksidan Hücresel Savunma Mekanizmaları
            Metabolik olarak aktif ve büyüyen hücreler ve yüksek performanslı dokular, örn . nöronlar ve miyokardiyal hücreler oksijen için yüksek talepte bulunur, bu da büyük ROS yüküne neden olur, bu nedenle büyük olasılıkla ROS yükünden belirgin şekilde etkilenmeleri olasıdır. Yaşlanma, kanser, kronik inflamatuar ve otoimmün hastalıklar (diyabet, lupus eritematozus, vaskülit, romatoid artrit), kardiyovasküler hastalıklar (hipertansiyon, ateroskleroz, iskemi/reperfüzyon hasarı, obezite), yaşa bağlı makula dejenerasyonu, nörolojik bozukluklar [Parkinson hastalığı (PD) Alzheimer hastalığı (AD), ALS (amyotrofik lateral skleroz), şizofreni], fibrotik hastalıklar (pulmoner ve karaciğer fibrozu, diyabetik nefropati) ve enfeksiyonlar (septik şok, hepatit, HIV) oksidatif stresin insan sağlığı üzerindeki etkisini açıkça göstermektedir [ 1 -3 , 5 , 28 ].

            Fizyolojik bir redoks dengesini korumak için hücreler, enzimatik [katalaz, süperoksit dismutazlar (SOD), glutatyon tioredoksin sisteminin enzimleri, yani . glutatyon peroksidaz (GPx), glutatyon redüktaz (GR) ve glutatyon-S-transferaz (GST)] ve enzimatik olmayan (metabolik veya besin bazlı) yollar. Ayrıca, transkripsiyon faktörü Nrf2/ARE'nin [Nükleer faktör (eritroidden türetilen 2)-benzeri 2/ Antioksidan Duyarlı Eleman] aktivasyonu, hücreleri oksidatif stres kaynaklı hücre ölümünden korur. Nrf2, faz II detoksifiye edici enzimlerin ve antioksidan enzimlerin ARE aracılı gen ekspresyonunun anahtar düzenleyicisidir, örn.. NAD(P)H kinon oksidoredüktaz 1 (NQO1), glutamat-sistein ligaz değiştirici (GCLM), glutamat-sistein ligaz katalitik (GClc), sülfiredoksin 1 (SRXN1), tioredoksin redüktaz 1 (TXNRD1), GST, heme oksijenaz-1 ( HMOX1), çoklu ilaç direnci (MDR) ile ilişkili proteinler ve UDP-glukuronosil-transferaz (UGT).

            Enzimatik olmayan antioksidanlar, enzimatik süreçlerin yokluğunda aktivitelerini, ROS süpürücüleri veya şelatlama ajanları olarak hareket ederek gösterirler. Metabolik antioksidanlar, örn . GSH, L-sistein, L-glutamik asit amino asitlerinden sentezlenir ve glisin, lipoik asit, L-arginin, ürat, transferrin, melatonin (N-asetil-5-metoksitriptamin), ubikinol (koenzim Q) sırasında oluşur. hücresel metabolik reaksiyonlar, besleyici antioksidanlar ise diyet kaynaklarından elde edilir, örn . α-tokoferol, C vitamini, karotenoidler, flavonoidler, antosiyaninler, sistein, yağ asitleri ve polifenoller [ 1 , 2 , 4 - 6 , 8 , 21 , 28 ,29 ].

            Oksidatif stresin hücresel hasardaki merkezi rolü göz önüne alındığında, ROS hücresel içeriğinin manipülasyonu, yaşa bağlı dejeneratif hastalıkların semptomlarını önlemek veya hafifletmek için umut verici bir tedavi seçeneği sunabilir. Bu bağlamda, karotenoidler ve retinoidler, antioksidan, anti-inflamatuar ve immünomodülatör etkileri nedeniyle geniş bir hastalık yelpazesinin önlenmesi ve tedavisi için düşük toksisiteye sahip umut verici farmasötik kaynaklar olarak geniş ilgi görmüştür [ 30 , 31 ]]. İnsan serumunda en bol bulunan karotenoidler β-karoten (A vitamini öncüleri), α-karoten, likopen, lutein, β- kriptoksantin, zeaksantin ve astaksantindir. Aslında A vitamini, retinol ve retinil esterler gibi önceden oluşturulmuş A vitamini kaynaklarından veya vücutta aktif retinole dönüşen provitamin A karotenoidlerinden (α-karoten, β-karoten, β-kriptoksantin) elde edilebilir. Bununla birlikte, toksisiteleri ve yağ dokusunda depolanmaları, yüksek terapötik dozlarda kullanımları için önemli sınırlayıcı faktörler olmaya devam etmektedir. Öte yandan, safranda bulunan karotenoidler, krosetin üzerine eklenen karboksilik asit gruplarına bağlı şeker kısımlarına atfedilen suda çözünürlükleri nedeniyle diğer karotenoidlerin çoğuna kıyasla benzersizdir. Bu nedenle vücutta kolayca yayılabilirler, her dokuya ulaşabilirler, fazlası atılır ve yağ dokusu veya karaciğer gibi dokularda depolanmaz. Gerçekten de safran, pleiotropik sağlığı geliştirici etkiler ve daha uygun bir güvenlik profili ile donatılmış, ilaç geliştirme için değerli bir bitki kaynağı olarak kabul edilir. Bu derlemede, safran özütlerinin ve bileşenlerinin, oksidatif stresi azaltma, Alzheimer hastalığında bilişsel bozulmayı önleme veya azaltmada ve Parkinson hastalığında motor bozulmayı önlemede veya azaltmada potansiyel bir araç sağlama kapasitesine odaklandık.2 - 6 , 28 , 32 , 33 ].

            Git: 2. Çiğdem Sativus L'NİN KİMYASI
            Şifalı bitkiler arasında , 3.600 yılı aşkın bir süredir çeşitli farmakolojik özellikleriyle bilinen Crocus Sativus L.'ye artan bir ilgi vardır . Yunanistan, İtalya, İspanya, İsrail, Fas, Türkiye, İran, Hindistan, Çin, Mısır ve Meksika gibi çeşitli ülkelerde yetiştirilen , Liliaceae soyundan Iridaceae familyasına ait çok yıllık, sapsız bir bitkidir [ 34 , 35 ] .

            Altın baharat olan safran, çiçeğin kurutulmuş damgasıdır ve antikanser [ 35 ], genoprotektif, antioksidan, anti-inflamatuar [ 35 , 36 ], antidiyabetik [ 35 ], anti-aterosklerotik [ 37 ] sahip olduğu için tıbbi özellikleri ile bilinir. , 38 ], hipolipidemik [ 38 , 39 ], hipotansif [ 36 , 40 - 42 ], hepatoprotektif [ 25 , 39 ] , antidepresan [ 43 - 47 ] , antikonvülsan [ 46 ] , anksiyolitik ve hipnotik etkiler [ 36 ,38 , 46 , 48 - 55 ], öğrenmeyi [ 56 , 57 ], bilişsel performansı [ 36 , 48 - 55 ] ve hafıza bozukluğunu [ 36 , 48 - 55 ], AD'de bile [ 38 ] geliştirir.

            Bitki, stil ile birleştirilen üç uzun kırmızı stigma, üç sarı organ ve altı mor tepe ile karakterize edilir. Safran, 150'den fazla uçucu ve uçucu olmayan bileşik içeren kendine özgü renk, tat ve kokuya sahiptir. Uçucular, başlıca terpen alkoller, terpenler ve bunların esterleri olmak üzere 34'ten fazla bileşenden oluşurken, uçucu olmayanlar arasında krosinler, karotenler, krosetin ve pikrokrosin bulunur [ 34 , 58 ].

            Safran, üç ana aktif maddeye sahiptir: (i) olağandışı suda çözünür karotenoidler (krosetinin glikozil esterleri) olan ve stigmaların kırmızı pigmentasyonunu veren krosinler, (ii) belirgin acı tadından esas olarak sorumlu olan bir monoterpen glikozit olan pikrokrosin ve (iii) safrana karakteristik koku veren uçucu yağın ana bileşeni olan safranal. Karotenoidin, (4- ( β -D-gluko-pyranosyloxy) -2,6,6-trimetil-1-sikloheksen-1-karboksaldehid; Cı- 16 , H 26 O 7), aglikon 4-hidroksi-2,6,6-trimetil-1-karboksaldehit-1-siklohekzenin (HTCC) bir monoterpen glikozitidir. Zeaksantin karotenoidinin bir bozunma ürünüdür ve safranalın bir öncüsüdür. Pikrokrosin, kurutma işlemi sırasında, glikozidazların veya yüksek sıcaklıkların varlığında safranal'a dönüştürülebilir. Safranal, (2,6,6-trimetil-1,3-sikloheksadien-1-karboksaldehit; C 10 H 14 O), doğrudan pikrokrosinin doğal deglikosilasyonu veya HTCC yoluyla oluşturulan bir monoterpen aldehittir. Toplam uçucuların en bol olanıdır (%30-70) ve safranın kuru maddesinin %0.001-0.006'sını oluşturur.

            Krosin ailesi, bir dikarboksilik asit, krosetin (2,6,11,15-tetrametilheksadeka-2,4,6,8,10,12,14-heptaendioik asit; C) mono- veya diglikosil polien esterleri olan hidrofilik karotenoidlerdir; 20 H 24 O 4 ), içinde D-glukoz ve/veya D-gentiobiose karbonhidrat kalıntıları olarak meydana gelir. Ιn safranda, krosin-1 hariç tüm krosin türevleri, cis-trans izomer çiftleri olarak meydana gelir, bunlar arasında trans-krosinler -4 ve -5 en bol olanlarıdır. Safrandaki krosin türevleri, trans-krosetin ( β -D-gentiobiosil) ester, trans-krosetin di-( β -D-glukosil) ester, trans-krosetin ( β -D-glukosil)-( β -D-gentiobiosil)besterdir. , cis-krosetin ( β -D-glukosil)-(β -D-gentiobiosil) ester, trans-krosetin di-( β -D-gentiobiosil) ester (C 44 H 64 O 24 ; krosinlerin en bol bileşeni) ve cis-krosetin di-( β -D-gentiobiosil) ester . Krosetin omurgasının terminal -COOH gruplarına bağlı şeker parçalarının varlığı, hücre zarı penetrasyonunda rol oynar. Crocetin (8,8-diapo-8,8'-karotenoik asit) (CRT), organik çözücülerde yüksek çözünürlüğe sahip amfifilik doğal bir karotenoiddir (Tablo​22 ve Şek. ​11) [ 58 - 63 ].
            Resim, illüstrasyon vb. içeren harici bir dosya. Nesne adı CN-17-377_F1.jpg'dir.
            Ayrı bir pencerede aç
            (1)
            Safran bileşenlerinin yapıları. Tablo 2


            Safranın krosetin ve krosin türevleri [ 94 , 114 ].
            Krosin-1 R 1 = β -D-glukozil R 2 = H C 26 H 34 O 9 trans
            Krosin-2 R 1 = β -D-gentiobiosyl
            R 2 = H
            C 32 H 44 O 14 cis–trans
            Krosin-3 R 1 = R 2 = β -D-glukozil C 32 H 44 O 14 cis–trans
            Krosin-4 R 1 = β -D-gentiobiosyl
            R 2 = β -D-glukozil
            C 38 H 54 O 19 cis–trans
            Krosin-5 R 1 = R 2 = β -D-gentiobiosyl C 44 H 64 O 24 cis–trans
            Krosin-6 R 1 = 3 β -D-glukozil
            R 2 = β -D-gentiobiosyl
            C 50 H 24 O 29 cis–trans
            dimetilokrosetin R 1 = R 2 = CH 3 C 22 H 28 O 4 cis-trans
            krosetin R 1 = R 2 = OH, C 20 H 24 O 4 cis-trans
            Diğer bileşenler karotenoidleri (likopen, alfa-, beta-, gama-karoten, zeaksantin, fitoen, fitofluen, mangikrosin ve ksanton-karotenoid glikozidik konjugat), fenolik ve flavonoid bileşikleri içerir. [Kabul edilebilir kalite safran Safranaldan de dahil olmak üzere yaklaşık% 30 Krosinler,% 5-15 karotenoidin ve% 2.5 uçucu bileşikler içeren 29 , 32 , 35 , 58 - 68 ].

            Git:

            3. SAFRONUN ANTİOKSİDAN KAPASİTESİ VE ANA BİLEŞENLERİ
            ; DPPH (C 1,1-difenil-2-pikril-hidrazil ile değerlendirilen 2000 ppm üzerinde bir konsantrasyonda safran metanol ekstre çözeltisi, 40-50 yaklaşık% yüksek antioksidan aktivite göstermiştir 18 , H 12 , N 5 O 6 serbest radikal) aktivite. Metanolik safran ekstraktları, yüksek konsantrasyonlarda (600 ve 300 μg/mL) havuç ve domates ile karşılaştırıldığında daha yüksek antioksidan özelliklere sahipti, ancak antioksidan aktiviteleri BHT ve α-tokoferol gibi bilinen antioksidanlardan daha düşüktü. Bununla birlikte, α-tokoferolün reaksiyonu esasen 1 dakika sonra tamamlanırken, sebzelerin ve safran ekstraktlarının antioksidan aktivitesi 20 dakikalık bir süre içinde artmaktaydı [ 69 ].

            Safran'ın antioksidan potansiyeli ve serbest radikal süpürücü aktiviteleri, sırasıyla ana fenolik ve flavonoid bileşikler olarak tanımlanan gallik asit ve pirogallol ile fenolik ve flavonoid içeriğine bağlanabilir. Fenolikler ve flavonoidler, çoğu oksitleyici molekül tipinin önemli öncüleridir [ 32 , 70 ]. DPPH serbest radikal aktivitesi ve FRAP (Plazmanın Ferrik İndirgeme Aktivitesi) analizleri, toplam fenolik ve flavonoidler. Antioksidan aktivite doza bağımlı modda arttı.

            300 μg/mL konsantrasyonda safran ekstraktlarının ve antioksidan standartların serbest radikallerinin süpürme aktivitesi artan sırada α-tokoferol > BHT (bütillenmiş hidroksitoluen) > metanol > kaynar su > etanol olmuştur. α-tokoferol, BHT ve metanol, kaynar su ve etanol özütünün IC50'si sırasıyla 89.77, 60.39, 210.79, 255.44 ve 299.44 µg/mL olarak hesaplandı [ 69 , 71 ]. Ayrıca, safranın etanolik ve su ekstraktları arasındaki karşılaştırma, etanolik ekstraktın en yüksek gallik asit içeriğine sahip olduğunu (67.62 mg/g) ortaya çıkardı, etanolik ekstraktın en güçlü antioksidan kapasiteyi uyguladığı DPPH ve FRAP deneyleri tarafından doğrulandı [ 72 ].

            Safran krosinlerinin ve safranalın ana biyoaktif bileşenleri ayrıca oksidatif stresin aşırı yüklenmesini de azaltır. Aslında, krosinler, 500 ve 1000 ppm konsantrasyonlarda olduğu gibi, yoğun konsantrasyona bağlı antioksidan kapasite sergilediler, DPPH radikal süpürme aktivitesi sırasıyla %48 ve %64 olarak hesaplandı, buna karşın safranalın 500 ppm konsantrasyonlarında %34 [ 64 ] bulundu .

            Başka bir araştırmada, CRT ve daha az ölçüde dimetilokrosetin (DMCRT) de, iyi bilinen antioksidanlar BHT ve Trolox'a (hidrofilik vitamin E) eşit olarak önemli antioksidan özellikler sergilemiştir. CRT, DMCRT, BHT ve Trolox'un IC50 değerleri 17.8, 40, 5.2 ve 5.3 µg/mL olarak hesaplandı. Sonuçlar, CRT, DMCRT ve safranalın IC50 değerlerinin sırasıyla 18 ± 1 μg/mL, 40 μg /mL ve 95 ± 1 μg /mL olarak hesaplandığı başka bir çalışma ile uyumludur [ 73]. CRT'nin antioksidan aktivitesi doza bağımlıyken, DMCRT'nin antioksidan aktivitesi belli bir noktaya ulaşır ve sonra azalmaya başlar. DMCRT ile karşılaştırıldığında CRT'nin üstün süpürme aktivitesi, yapısal farklılıklarına bağlanabilir. Aynı uzunlukta konjuge çift bağlara sahip olmalarına rağmen, CRT'deki karboksilik grupta serbest radikallerle daha kolay reaksiyona giren bir hidroksil parçasının varlığında farklılık gösterirler. Aksine, DMCRT doymamış hidrokarbon zincirinin sonunda bir metil ester grubuna sahiptir ve bu da DMCRT'yi daha az etkili bir antioksidan haline getirir [ 73 , 74 ]. Ayrıca, CRT omurgasının terminal -COOH'sine bağlı şeker gruplarının mevcudiyeti, CRT'nin hücre zarlarının lipid çift katmanları yoluyla geniş dağılımına ve penetrasyonuna izin verir [ 75].].

            Git:

            4. NÖRODEJENERASYONDA OKSİDATİF STRESİN ROLÜ
            Beyin, kütle olarak nispeten küçük bir organdır, ancak yüksek metabolik aktivitesi nedeniyle vücudun toplam oksijeninin yaklaşık %20'sine ihtiyaç duyar. Nöronlar, nöronal hücre zarları boyunca elektrik potansiyelinin iletimi sırasında büyük miktarlarda ROS üretir. CNS'deki ana ROS kaynakları, mitokondriyal solunum zinciri, ksantin oksidazlar, NADPH oksidazlar, lipooksijenazlar, COX ve dopamin ve nor-adrenalin oto-oksidasyonu gibi enzimatik olmayan süreçlerdir. CNS'de ROS'un geçici üretimi, sinapslardaki sinyalleşmeyle ilgilidir. Hipokampal uyarıcı sinapslardaki (CA1 alanı, dentat girus) ROS, NMDAR'a (N-metil-D-aspartat reseptörü) bağımlı uzun süreli güçlenme (LTP) sırasında haberciler olarak hareket eder; bu, son aktivite modellerine dayalı olarak sinapsların kalıcı olarak güçlendirilmesini ifade eder ( aktiviteye bağlı sinaptik plastisite),56 ].

            Oligodendrositlerdeki peroksizomlar, aktif miyelinasyon sırasında çok sayıda bulundukları için büyük ROS konsantrasyonlarına neden olur. Anormal ve uzun süreli glial aktivasyon, özellikle nöroinflamasyon veya dengesiz redoks döngüsü sırasında koruyucu eşiği aştığında, glial hücreler iNOS ekspresyonunu indükler, TNF-α, IL-1 ve IL-6 gibi sitokinleri ve kemokinleri serbest bırakır ve daha fazla ROS üretir, bu nedenle nöroinflamasyon, CNS oksidatif stresinin hem nedeni hem de sonucu olarak kabul edilebilir. Astrositler ve oligodendrositler, indüklenebilir bir lipokalin içeren, oksidasyon ve apoptozdan hücreleri koruma, oksidatif stres ve nörodejenerasyon sırasında salgılanır (D, apolipoprotein) apoD, ilehücresel antioksidan havuzunun yukarı regülasyonu. Bununla birlikte, aşırı •NO üretimi ApoD ekspresyonunu inhibe edebilir, bu nedenle glial reaktivite, nöroproteksiyon ve nörodejenerasyon arasında kritik bir geçişi temsil edebilir.

            Nöronal hücreler post-mitotik hücreler olduğundan ve dolayısıyla çoğalma yeteneğine sahip olmadıklarından ve bu nedenle oksidatif strese karşı özellikle savunmasız olduklarından, anormal derecede yüksek ROS seviyelerinin CNS'de zararlı etkileri vardır, bu da geri dönüşü olmayan nöronal hasara yol açar. Ayrıca beyin, peroksidasyon ve oksidatif modifikasyona karşı kararsız olan PUFAS açısından zengindir. Proteinlerin, özellikle albüminin MDA aracılı kovalent değişimi, bu proteine ​​karşı bağışıklık tepkilerini başlatarak, nöroinflamasyonun seyrini şiddetlendirir. 4-HNE Üretimi ilelipid peroksidasyonu, iyon-motif ATPazların, glikoz ve glutamat taşıyıcılarının işlevine müdahale eder. Gelişmiş oksidasyon protein ürünleri ve AGE'ler, ROS'a yol açtıklarından, bağımsız olarak oksidatif stresin ve nöroinflamasyonun daha da yayılmasını teşvik ederek, çeşitli sitokinlerin ve adezyon moleküllerinin üretiminde aracılar olarak görev yaptıklarından, istisnai olarak patojenik olarak kabul edilir. İlginç bir şekilde, CNS'deki hücreler, nispeten yüksek enerji devrine rağmen, nispeten zayıf bir antioksidan sistem bataryasına sahiptir, örn . hepatositlerin antioksidan aktivitesinin yaklaşık %10'unu oluşturur.

            4.1. Nörodejenerasyonda Oksidatif Strese Bağlı Mitokondriyal Disfonksiyonun Rolü
            Nöronal hücreler, ATP üretimi için büyük ölçüde aerobik solunuma bağlıdır ve anaerobik metabolizma için nispeten sınırlı bir potansiyele sahiptir, bu nedenle yüksek enerji taleplerini karşılamak için mitokondri açısından zengindir. Ancak dezavantajı, oksidatif fosforilasyon sırasında normal yan ürünler olarak hücresel antioksidan mekanizmalara baskın çıkabilen büyük miktarda ROS üretimidir. İlerleyen yaşla birlikte ve nöroinflamasyon ve/veya nörodejenerasyon sırasında, nöronlar bozulmuş mitokondriyal fonksiyon sergilerler, bu da ATP ve NAD + ( Nikotinamid Adenin Dinükleotid) üretiminin azalmasına yol açar ,Solunum zinciri komplekslerinin ekspresyonundaki değişiklikler ve yetersiz etkinliği nedeniyle artan ROS üretimine paralel olarak. Hasarlı mitokondrinin büyük miktarlarda ROS ürettiği iyi bilinmektedir. Ayrıca, nöronal mitokondriler, oksidatif strese uyum sağlamak için daha az donanımlıdırlar ve yavaş bir dönüşüme uğrarlar [ 76 ].

            Kontrolsüz nitroksidatif stres sırasında, mitokondriyal proteinler oksidasyon, nitrasyon, asetilasyon, karbonilasyon, palmitoilasyon, fosforilasyon, glikosilasyon, S-nitrosilasyon, miristoilasyon ve protein eklentisi oluşumu gibi translasyon sonrası modifikasyonlara uğrarlar. Modifiye edilmiş proteinler etkisiz hale getirilerek, tehlikeye atılmış mitokondriyal fonksiyona, ATP tükenmesine ve hücresel ölüm veya apoptozun başlamasına katkıda bulunur. Ayrıca lipidler ve mtDNA, ROS maruziyetinin etkilerine doğrudan duyarlıdır.

            Kompleks I, oksidatif modifikasyonlara ilk maruz kalan olduğundan, oksidatif strese karşı son derece hassastır, doğrudan ROS saldırısı bölgesi olabilen demir-kükürt kümeleri içerir ve katalitik çekirdeğinin yedi alt birimi mtDNA tarafından kodlanır. ROS'a akut hücresel maruziyet ayrıca elektron-taşıma zinciri kompleksleri I, II ve III'ün ( örn ., süksinat dehidrojenaz/SDH ve NAD dehidrojenaz) demir-kükürt (Fe-S) merkezlerini ve trikarboksilik asit döngüsü akonitazı etkisiz hale getirerek enerji üretimini bozar mitokondride.

            mtDNA, ROS aracılı mtDNA mutasyonlarına karşı özellikle savunmasız olduğu için hücresel oksidatif hasarın başlatılması, büyütülmesi ve yayılması için kritik bir hedeftir. MtDNA zarar görmüşse, ekspresyonu ve elektron taşıma için gerekli protein işlevi O artan elektron azalmasıyla sonuçlanır azalır 2 O oluşturmak için 2- oksidatif zincir reaksiyonları ve organel düzen bozukluğunun bir çevriminin başlatılması, en sonunda tetikleme apoptosis.

            İç mitokondriyal zar sadece nötr küçük moleküllere geçirgendir, bu nedenle eksojen antioksidanların mitokondriye ulaşması zordur. Bununla birlikte, iç mitokondriyal membran, ROS üretim bölgesine yakın olduğu için lipid peroksidasyonuna eğilimlidir. Mitokondriyal fosfolipidlerin peroksidasyonu, iç mitokondriyal zarın protonlara geçirgenliğini arttırır, akışkanlığını değiştirir ve iç ve dış zarlardaki solunum zincirinin çeşitli taşıyıcılarının ve enzimlerinin işlevlerini bozar. Ayrıca, ROS, mitokondriyal geçirgenlik geçiş gözeneğinin (mPTP) bir parçası olan adenin nükleotid translokatörü üzerindeki tiyol gruplarının oksidasyonu ile mitokondriyal geçirgenliği arttırır. MPTP, iç ve dış mitokondriyal zarda bulunan proteinler tarafından oluşturulan, büyük iletkenliğe sahip, spesifik olmayan bir gözenektir.ör . TSPO (translokatör protein)/periferik benzodiazepin reseptörü ve siklofilin D, yapısı hakkında çok az şey bilinmesine rağmen. Gözenek, mitokondriyal Ca2 + aşırı yüklenmesi, oksidatif stres, ATP tükenmesi, reseptör aracılı ölüm sinyalleri (Fas ve TNF-R) ve pro-apoptotik ve anti-apoptotik Bcl-2'nin (B hücreli lenfoma 2) anormal ifadesi tarafından indüklenir. ) aile proteinleri. Aktive edildiğinde, gözenek iç mitokondriyal zarın molekül kütlesi 1.5 kDa'ya kadar olan çözünen maddelere geçirgenliğini arttırır, bu da mitokondriyal ozmotik şişmeye, iç zar potansiyelinin dağılmasına (depolarizasyon), dış mitokondriyal zarın yırtılmasına, oksidatif fosforilasyonun ayrılmasına yol açar. artan O− 2 üretimi, matris Ca çıkışı2+ , Na + /Ca2 + veya H + /Ca2 + değiştiricileri ve zarlar arası boşluk proteinlerinin sitozole spesifik olmayan sızıntısı, örn . sitokrom c, AIF proteinleri (Apoptoz indükleyici faktör), Smac/DIABLO, endonükleaz G ve procaspazlar, ardından apoptotik efektör kaspaz aktivasyonu.

            ROS, Bax ekspresyonunu ve Bax/Bcl-2 oranını yükselterek nöronal hücre ölümüyle de ilişkilidir. Bcl-2, dış mitokondriyal membranda bulunur ve sitokrom c'nin salınmasını engeller. Ayrıca Bcl-2, mPTP'nin aktivitesini düzenler, böylece Ca2 +' yı inhibe eder.aşırı yük ve zayıflatıcı apoptoz. Bax, sitozole sitokrom c salınımını tetikleyerek Bcl-2'yi bağlamak için mitokondriye yer değiştirene kadar inaktiftir. Sitokrom c, apoptotik proteaz aktive edici faktör 1'e (Apaf-1) bağlanır ve apoptozu tetiklemek için kaspazları harekete geçirir. Kaspaz-3'ü daha da aktive eden kaspaz-9'un aktivasyonunu düzenler. İkincisi kalpainleri, kaspazlarla aktive olan endonükleaz CAD/DFF40'ı aktive eder ve DNA onarım enzimi PARP'ın [Poli (ADP-riboz) polimeraz] bölünmesini destekler. Öncekiler, stres kaynaklı nöronal hücre apoptozunun indüklenmesine aracılık eder [ 18 , 26 , 76 - 78 ].

            4.2. Nörodejenerasyonda Ca2 + Homeostazında Oksidatif Stres Kaynaklı Değişikliklerin Rolü
            Ca2 + , hücre dışı uyarıların gen ekspresyonu, nörotransmisyon, hücre proliferasyonu ve apoptoz gibi hücre içi süreçlere çevrilmesinde rol oynayan hücre içi sinyalleşmede önemli bir role sahiptir. Aynı zamanda birkaç mitokondriyal enzimin aktivasyonunda da yer alır, örn . 2-oksoglutarat dehidrojenaz, piruvat dehidrojenaz ve NAD'ye bağlı izositrat dehidrojenaz. Ca akışının 2+ nöronlarda aracılık aracılığıyla voltaj bağımlı (L-tipi Cav 1.3 kalsiyum kanalları) ve kanallar (ligand kapılı örneğin plazma membranı üzerinde yer alan. NMDARs). Ca 2+ akışıNöronlarda, presinaptik terminallerden nörotransmiterlerin salınması ve postsinaptik nöronun tepkileri için kritik öneme sahiptir. Hücre içi Ca2 + homeostazı, bir plazma zarı Na+/Ca2 + değiştirici, plazma zarı ve ER Ca2 + -adenosin trifosfat sentazları, kalbindin ve parvalbumin gibi Ca2 + bağlayıcı proteinler, mitokondriyal ve ER sekestrasyonu yoluyla korunur . Aşırı ROS üretimi , proteinlerdeki spesifik tiyol gruplarının oksidasyonu ile mitokondrideki Ca2 + homeostazını ve enerjiye bağımlı kalsiyum-ATPazlar'ın inaktivasyonu yoluyla hücresel enerji durumunu değiştirir , böylece mitokondri ve intranöronal Ca2 +' dan Ca2 + salınımını tetikler -aşırı yükleme.

            Oksidatif stres sırasında hücre içi havuzlardan Ca2 + girişi ve çıkışı, kalsiyum düzenleyici mekanizmaların kapasitesini aştığında, fosfatazlar ve proteazlar gibi kalsiyum bağımlı enzimler aktive olur ve NOS, COX, fosfolipaz A2 ve kalpain 1 gibi doğrudan hücre yapılarına zarar verir. Ayrıca, Ca2 + sürekli mitokondriyal aşırı yük mPTP'yi indükler, nöronal hücre ölüm yollarını aktive eder ve Elektron taşıma zincirinin oksijenaz enzimlerini aktive ederek veya MTP'yi (mitokondriyal transmembran potansiyeli) değiştirerek ve mitokondriden elektron sızıntısını artırarak O 2 patlamasını tetikler, bu da Ca'yı daha da bozar 2+ homeostaz, böylece nörodejenerasyona yol açan zararlı bir döngüyü başlatır [ 18, 26 , 77 , 78 ].

            4.3. Nörodejenerasyonda Oksidatif Stres Kaynaklı-NMDAR'ların Aşırı Uyarılmasının Rolü
            Glutamat, memeli CNS'de öğrenme, hafıza ve nöronal plastisite ile ilgili en belirgin uyarıcı nörotransmiterdir. Hem iyonotropik reseptörler (iGluR'ler), örneğin N-metil-D-aspartat (NMDA), kainat ve 2-amino-3-(3-hidroksi-5-metilizoksazol-4-il) propiyonat (AMPA) reseptörleri ve metabotropik aracılığıyla etki eder. reseptörler (mGluR'ler), örneğin mGluR'ler 1-8. Uyarıcı nörotransmitterlerin anormal salınımından sonra NMDAR'ların aşırı uyarılması ve glial hücreler tarafından glutamatın alımının ve metabolizmasının azalması, oksidatif stres kaynaklı nörodejenerasyonda yer alan ek bir mekanizmadır. ROS, fonksiyonel NMDAR alt birimleri NR1, NR2B, NR2C ve NR2D'nin yukarı regülasyonunda, aşırı uyarımda ve nöronal ve serebrovasküler endotel NMDAR'larının PKC'ye bağlı duyarlılığında yer alır, tümü artan glutamat eksitotoksisitesinde rol oynar.2+ giriş ve Ca2 + ile indüklenen mitokondriyal disfonksiyon. İkincisinin tümü ATP tükenmesi, Na + -K + ATPase'nin inhibisyonu, iyonik gradyanların derin kaybı, membran depolarizasyonu ve son olarak nöronal hücre ölümü ile komplikedir [ 18 , 26 , 77 , 78 ].

            Ayrıca • O uyarabilir nöronal NMDARs aktivasyonu 2 - nöronlar ve astrositler komşu aracılı oksidatif stres. NMDAR tarafından üretilen O 2 - • mitokondriden ve bir NADPH oksidaz izoformu NOX2'nin aktivasyonu yoluyla kaynaklanır, her iki yol da Ca2 + homeostazındaki değişikliklerin bir sonucu olarak aktive olur. NoX2 O açıklamaları 2 -• NMDAR aktivasyonuna yanıt olarak nöronlar tarafından üretilen, peroksinitrit ve hücre bileşenleriyle kolayca reaksiyona giren ve böylece eksitotoksik hasarın yayılmasına neden olan diğer türleri vermek üzere NO ile reaksiyona girebilen hücre dışı boşluğa. ROS üretimi ve hücresel enerji depolarının tükenmesi, ek glutamat salınımına ve patolojik bir geri besleme mekanizmasını temsil eden NMDAR'ların retrograd yukarı regülasyonuna yol açabilir. Ayrıca, NMDAR'ların glutamaterjik uyaranlarına ve uç ayaklarda ve endotelde üretilen aşırı ROS üretimine karşı ROS tarafından tetiklenen yukarı regülasyonu ve duyarlılığı, nörolojik hastalıkların ortak bir özelliği olan kan-beyin bariyerinin bozulması ve sıkı bağlantıların aşağı regülasyonu için etkilidir. AD ve PD [olarak 79 - 82 ].

            4.4. Nörodejenerasyonda Oksidatif Strese Bağlı Proteazom ve Otofaji Bozukluğunun Rolü
            Nörodejeneratif koşullarda ortak bir özellik, bir dizi çözünür proteinden veya bunların proteolitik parçalarından amiloid fibrillerinin hücre dışı boşluğunda oluşumu ve toplanmasıdır. Bazen, fibriler protein birikintileri nöronların veya glial hücrelerin içinde bulunur. Ubikuitin-immünopozitif inklüzyon cisimcikleri tarafından doğrulandığı gibi, işlevsiz ve çözünmeyen proteinlerin birikmesi, muhtemelen proteazom aktivitesi ve otofaji/lizozomal proteolizdeki düşüş veya bozulma ile bağlantılıdır. Oksidatif stres sırasında, proteazom alt birimleri veya ubikuitin-konjuge edici enzimler, glutationilasyon, karbonilasyon, S-nitrosilasyon ve HNE modifikasyonları gibi oksidatif modifikasyonlara karşı hassastır ve proteazomlar tarafından oksidatif stres kaynaklı protein yıkımının bozulmasına ve her yerde bulunan proteinlerin birikmesine yol açar.

            Otofaji, lizozomal degradasyonda, hücresel metabolizmayı ve homeostazı düzenleyen önemli bir süreçtir. Bu, hücre içi kümelenmiş proteinlerin ve lizozomal veziküllerdeki hasarlı organellerin ortadan kaldırılmasıyla gerçekleşir. Oksidatif stres sırasında, otofaji işlevsizdir ve distrofik nöritlerde anormal otofagozom birikimi bulunmuştur. Otofaji akışındaki eksiklikler, otofagozom oluşturma veya otofajik veziküllerin temizlenmesi nöronal hücre ölümüne yol açabilir. Otofajinin kusurlu mitokondri devrini düzenlemedeki kritik rolü göz önüne alındığında, otofajinin inhibisyonunun doğrudan CNS içindeki orantısız ROS üretimi ile bağlantılı olması şaşırtıcı değildir [ 83 ].

            4.5. Nörodejenerasyonda Oksidatif Strese Bağlı Enflamasyonun Rolü
            Oksidatif stres, örneğin proinflamatuar sitokinlerin [IL-1b, IL-6, IL-8, TNF-α, TGF-β (Dönüştürücü büyüme faktörü beta)] üretimi ve adezyon moleküllerinin (integrinler, selektinler) ekspresyonunu başlatabilir. , immünoglobulin süper ailesi molekülleri), lökositler (granülositler, monosit/makrofajlar ve lenfositler), astrositler, mikroglial ve endotelyal hücreler arasındaki etkileşim yoluyla. Ayrıca, araşidonik asit, tromboksan ve lökotrienler gibi serebral ödem, vazokonstriksiyon ve trombosit agregasyonunu destekleyen serbest yağ asidi (FFA) metabolizmasının ara ürünlerini üreterek fosfolipaz A2, LOX ve COX'in aktivitesini yukarı doğru düzenleyebilir [ 18 , 79] , 84 , 85 ].

            Oksidatif stres, nöro-inflamasyon ve nörodejenerasyonun patogenezinde kritik bir rol oynar ve nörodejenerasyonun erken döneminde anti-oksidatif tedavileri benimseme imkanı sunar, böylece daha sonraki aşamaları tersine çevirebilir veya geciktirebilir veya remisyona ulaşabilir.

            Git: 5. NÖRODEJEN
            HASTALIKLARIN ÖNLENMESİ VEYA TEDAVİSİ AÇISINDAN SAFRON VE ANA BİLEŞENLERİNİN ANTİOKSİDAN AKTİVİTESİ


            5.1. Alzheimer hastalığı
            5.1.1. Alzheimer Hastalığında Oksidatif Stres
            Alzheimer hastalığı 65 yaş üstü kişilerde en sık görülen bunama nedenidir ve bunama vakalarının %60-80'ini oluşturur. AD'nin ayırt edici özelliği, amiloid öncü proteinin (APP) β- ve γ-sekretazlar tarafından yanlış işlenmesidir, bu da toksik amiloid β (A β ) monomerlerinin aşırı üretimine yol açar , bu da sonunda pentamer/
            heksamer birimleri (paranüklei). Paranükleler, büyük oligomerler, protofibriller ve çözünmeyen fibriller gibi daha büyük hücre içi formlara oligomerize edilebilen en küçük yapılardır. Monomerler, paranükleuslar ve büyük oligomerler, ağırlıklı olarak küçük miktarlarda β-tabaka/β-dönüşü ve α-sarmal ile yapılandırılmamıştır, oysa protofibrillerin oluşumu sırasında, α-sarmal ve β sarmal yapılarının yapılarının bozulmasına neden olan spesifik konformasyonel değişiklikler gözlenir β-levha/β-dönüş yapılarına dönüşür. A β fragmanları, bir ilk çekirdeklenme olayı meydana gelene kadar hücre dışı boşlukta birikir ve β -amiloid yoğun senil plakların birikmesine ve birikmesine yol açar . A β hücre içi fibriller oligomerik izoformlarıAD seyrinde daha erken oluşan peptitlerin, hücre dışı amiloid plakları değil, nörotoksisite uyguladığı düşünülmektedir [
            86 ].

            Hücre içi tau nörofibriler yumaklarında (NFT) biriken mikrotübül ilişkili protein tau'nun hiperfosforilasyonu da hastalığın patofizyolojisinde rol oynar. Tau normalde, birincil hücre içi rolü, tübülin alt birimleri düzenekleri oluşturarak, hücre morfolojisini koruyarak ve mikrotübül ağı boyunca aksonal taşımaya yardımcı olarak mikrotübüllerin stabilizasyonu olan, yüksek oranda çözünür bir mikrotübül ile ilişkili fosfoproteindir. Fosforilasyon derecesi, mikrotübül polimerizasyon aktivitesini düzenler. Normal, yetişkin, insan beyni tau, mol tau başına 2-3 mol fosfat içerirken, AD'de tau, normal yetişkinlerin beynine kıyasla üç ila dört kat hiperfosforiledir. Proteinin hiperfosforilasyonu biyolojik aktivitesini baskılar ve tau mikrotübüllerden ayrılır. hiperfosforile tau proteinlerinin anormal birikimine yol açar. Ayrıca, Tau hiperfosforilasyonu, mitokondriyal morfoloji kusurları ve A ile ilişkilidir.β - aracılı nöron ölümü. Tau fibrillojenezi , bir ilk gecikme fazı sırasında oligomerik çekirdeklenme çekirdeklerinin oluşumu, ardından tau hiper-fosforilasyonu ile tahrik edilen hızlı fibril büyümesi periyodu yoluyla ilerler . Fibriler tau birikintileri çapraz β- fibril yapısını işgal eder . NFT oluşumu nihayetinde nöronal disfonksiyona, aksonlarda taşıma sisteminin parçalanmasına ve hücre ölümüne yol açar.


            En yaygın izoformlar A β 40 ve A β 42'dir ; kısa form en bol olanıdır, ancak ikincisi iki ekstra hidrofobik amino aside sahip olduğundan daha fibrillojenik ve nörotoksiktir [ 87 , 88 ]. Bir β 42 lipid peroksidasyonu ve protein oksidasyon gibi nedeniyle hidrofobiklik artışı a-helikal konformasyon membran lipit katları arasında bir küçük ve çözünür agregatlar halinde entegre eder, hücresel hasara başlatılması. A artığı 35 β- peptid bir önemli olduğu görülmektedir, kolayca amino asidi okside bir metiyonin, bir P-ilişkili toksisite ve oksidatif stres başlangıcı. Metionin kalıntıları, alfa sarmalının ikincil yapılarının destekleyicileri olarak veya hücrelerin redoks durumunu ve belirli onarım veya şaperon enzimlerinin etkisini düzenleyen oksidasyona duyarlı bölgeler olarak proteinleri oksidasyona karşı korur. Alkilsülfitler oksijenle metalden bağımsız bir şekilde reaksiyona girerek bir sülfoksit üretir, bizim durumumuzda metionin sülfoksit (MetSOx). Metiyonin sülfoksit redüktaz (MSR), MetSOx'u tekrar metionine dönüştürür, bu da MSR'nin olası bir antioksidan rolü olduğunu düşündürür. İlginç bir şekilde, AD'de MSR aktivitesi düşüktür, bu nedenle MetSOx'un daha fazla oksidasyonu, olumsuz ve geri dönüşü olmayan bir reaksiyonda bir sülfon ürünü verebilir. A β 42'deki metionin– lipit çift katmanlarına eklenen tek elektronlu oksidasyon ile bir metionin sülfüranil radikali (MetS•) üretir. Ara radikal, komşu doymamış lipidden bir hidrojen atomu soyutlayarak karbon merkezli bir L• oluşturur, bu da LOO• üretmek için moleküler oksijenle reaksiyona girer. Komşu lipitlerden hidrojen soyutlanması, lipit hidroperoksitleri (LOOH) ve diğer L• üretir, böylece ROS zincir reaksiyonlarını güçlendirir. MetS•, metioninin bir a(alkiltio)alkil radikalini (-CH2-CH2-S-CH2 veya -CH2-CH-S-CH3) oluşturmak üzere metioninin diğer kısımlarıyla reaksiyona girerek, oksidasyon için potansiyel substratlar sağlar ve oluşumuna yol açar. peroksil radikalleri, böylece ROS oluşumunu yayar [ 4 , 5 , 8 , 13 - 18 , 89- 91 ].

            Nöronal hücre zarlarında ve yan ürünlerinde (örneğin, HNE, akrolein) PUFA'ların lipid peroksidasyonu, hücresel hasara neden olan nörodejeneratif hastalıklarda belirgin şekilde yükselir. Erken AD'li hastaların beyninde HNE ve akrolein seviyeleri yükselir. HNE ile modifiye edilmiş β -amiloid, 20S proteazomunu seçici olarak inhibe ederek, proteazom bozulmasını AD'de A β ile indüklenen oksidatif strese bağlar . Bir göre Ayrıca HNE üretilen p 42 sinaptozom glutamat taşıyıcı, EAAT2 (uyarıcı amino asit taşıyıcı 2) bağlanır. Reseptör, oksidasyona eğilimli bir enzim olan glutamin sentetaz tarafından glutamine dönüştürüldüğü astroglia (astrositler, mikroglia, oligodendrositler) tarafından glutamat sekestrasyonundan sorumludur. bir βglutamat taşıyıcılarının uyarılmış oksidatif inhibisyonu, hücre dışı glutamatın önemli ölçüde birikmesine ve nöronal uyarıcı NMDAR'ların sürekli aktivasyonuna neden olur. Ayrıca, A β peptidler ve ROS protein oksidatif modifikasyonlara [ile glutamin sentetaz aktivitesini inhibe 21 , 27 , 33 , 90 , 92 - 95 ].

            Geçiş metalleri, Zn2 + , Cu2 + ve Fe 3+ , amiloid plaklarında ve AD'li deneklerin beyninde değiştirilir. A β 6, 13 ve 14 pozisyonlarında üç histidin kalıntısına sahiptir. Histidin, proteinlerde ve peptitlerde güçlü bir metal iyon koordinatörüdür. Bununla birlikte, koordinasyondaki küçük değişiklikler bile protein agregasyonu üzerinde bir etkiye sahip olabilir. Histidin kalıntıları, bir bol indirgenmesini katalize β peptid bağlı Cu 2+ ve Fe + 3 , üretilmesi, H 2 O 2 (özellikleri SOD-benzeri). İkincisi, Cu + ve Fe 2+ varlığında •OH'ye dönüşür [ 76 ,91 , 94 , 96 - 98 ].

            Hücre dışı A β monomerleri ve oligomerleri, klatrin aracılı endositoz, NMDAR'lar ve asetilkolin reseptörleri yoluyla hücre içi ortama girer. Hücre içi A β , bir N-terminal hidrofobik ER sinyal peptidinden oluşan bir kimerik hedefleme sinyalini ve ardından şifreli bir mitokondriyal hedefleme sinyalini barındırdıkları için mitokondriyal iç zar veya matris içine gömülebilir, oysa daha C-terminal olarak yerleştirilmiş bir alan, bir mitokondriyal translokasyon durdurma dizisi. A β'nın 40, 44 ve 51'inde pozitif bir yük barındıran kalıntılar , mitokondriyal hedefleme sinyalinin kritik bileşenleridir. bir βpeptitler, dış zarın yer değiştirmesi ile kararlı translokasyon ara kompleksleri oluşturur ve ayrıca dış zarın yer değiştirmesini iç zarın yer değiştirmesi ile birbirine bağlar. Mitokondriyal A β birikiminin hücre dışı plakların oluşumundan önce geldiğine dair kanıtlar vardır . A β , mitokondriyal elektron taşıma zinciri komplekslerinin, özellikle kompleks III ve IV'ün (sitokrom c oksidaz) aktivitesini bozarken, Tau, tümü bozulmuş mitokondriyal fonksiyona yol açan, ATP oluşumunu baskılayan ve mitokondriyal ROS oluşumunu artıran kompleks I'i deregüle eder. bir βoligopeptitler ayrıca zara bağlı NADPH oksidazın aktivasyonu yoluyla ROS oluşumunu doğrudan başlatabilir. ROS, MTP kaybı ve mitokondriyal membran ultrayapısı ve geçirgenliğinde değişiklik ile sonuçlanır, böylece ROS oluşumunda, mPTP açılmasında ve sitokrom c'nin salınmasında daha fazla patlamaya yol açar [ 99 - 102 ]. Ayrıca, mitokondriyal bir β D (CypD) siklofilin mitokondriyal matrisin F izomeraz bir peptidilprolil ile etkileşime girebilir. CypD, ROS oluşumunu güçlendirir, sinaptik işlev bozukluğuna neden olur ve mPTP açılmasını destekler [ 102 ].

            AD, TSH, di-tirosin A arasında çapraz bağlama oluşumu ile ilişkilidir β geliştirilmiş oligomerizasyonu ve yanlış katlanmış A agregasyonu giden, oligomerlerin β böylece oksidatif hasarı kendi kendine yayılan, peptidler. Yanlış katlanmış veya katlanmamış proteinlerin toplanması, sıklıkla istenmeyen proteinleri ortadan kaldırmak için çok adımlı yolların aktivasyonu ile sonuçlanır, ER stresi olarak adlandırılan ve translasyon baskısı, doğuştan gelen bağışıklık yollarının aktivasyonu veya hücresel ölümün eşlik ettiği bir homeostatik mekanizma. Endoplazmik retikulum stresi, kesişen sinyal yolları aracılığıyla nöroinflamasyonla bağlantılıdır , örn.. ROS üretimi ve proinflamatuar sitokinler. Ayrıca, protein katlanması, enerji gerektiren bir süreçtir, oksitleyici koşullarda meydana gelir ve mitokondriyal disfonksiyon nedeniyle hücreler ATP'den yoksun kalırsa tehlikeye girebilir [ 103 ].

            Bir β 42 Ca aracılık eden tutucu 2 + Ca hücre içi deregüle nörona, 2 + ayrıca hızlandırır bir homeostazı, β agregasyonu, mitokondriyal fonksiyon bozukluğuna ek olarak, erken protofibrillar yapılar ve fibrillerin oluşumu kolaylaştırır. A β ayrıca ER stresini indükleyerek Ca2 + homeostazını daha da bozabilir. Ca2 + varlığında A 1-40 ve A 25-35 , MTP'yi ve beyin mitokondrisinin Ca2 +' yı tutma kapasitesini azaltır ve mPTP'nin açılmasını, apoptojenik faktörlerin salınımını ve kaspaz bağımlı intrinsik apoptoz yolunun aktivasyonunu indükler. hücre dışı Aβ , hücre yüzeyi ölüm reseptörlerinin (FAS-reseptörü) aktivasyonu yoluyla dışsal apoptozu aktive edebilir [ 99 , 104 ].

            Bir ilave bir hedef p mitokondrilerde A mitokondriyal parçalanmasında rol oynayan bir çinko-metalloendopeptidaz, hPreP (insan ön seri de Proteaz), bir p 40 ve A p 42 , hidrofobik C-terminal A ayrılması, β 29-42 eğilimli segmenti toplama. Enzim birbirine çok yakın iki yüksek oranda korunmuş sistein kalıntısına (Cys527 ve Cys90) sahiptir, bunlar oksitleyici koşullar altında hPreP'yi kapalı bir konformasyonda kilitleyen ve substratların bağlanmasını engelleyen bir disülfür köprüsü oluşturur. Böylece, mitokondride A β aracılı ROS üretimi koşulları altında , mitokondriyal bozulma ve A β klirensihPreP inaktivasyonu nedeniyle bozulmuştur. Proteazom ve otofaji aracılı proteoliz de bozulur, bu da nörotoksik A β'nın anormal hücre içi birikimine ve hücre dışı boşluğa A β salgılanmasına yol açar. Otofajik vakuoller hücre içi A yerleridir β nöron hücrelerinde biriken vakuoller A APP içeriği ve aktif enzimler bakımından zengin olduğu gibi üretim β üretim [ 83 , 101 , 102 ].

            Ayrıca A β , kofaktör olarak NAD+/NADH ile aldehitlerin ve ketonların indirgenmesini ve alkollerin oksidasyonunu katalize eden kısa zincirli dehidrojenaz/redüktaz ailesinin bir üyesi olan bir mitokondriyal matris protein A-bağlayıcı alkol dehidrojenaz (ABAD)'a bağlanır. enerji üretimi. Azalan ATP üretimi, aynı zamanda, erken başlangıçlı hastalığın klinik semptomlarının beklenen başlangıcından otuz yıl öncesine kadar saptanabilen, AD'nin çok erken bir belirtisi olan beyindeki azalmış glikoz tüketimi ile de ilişkili olabilir. bir β- bağlanma ABAD fonksiyonunu bozar, ek olarak solunum enzimlerinin aktivitesini azaltır, dolayısıyla ROS oluşumunu indükler ve ATP tükenmesine neden olur. ABAD, stres durumlarında özel önem taşıyan bir etki olan Krebs döngüsüne girmek için asetil-CoA oluşumunu teşvik ettiği için mitokondriyal keton kullanımı için önemlidir [ 102 ]. Ayrıca, ATP-sentaz, a-enolaz ve laktat dehidrojenaz (LDH) gibi hücresel enerji üretiminde önemli olan enzimlerin oksidatif modifikasyonları, AD'li deneklerin beyinlerinde bulunmuştur. Öncekiler, Bax ve Bcl-2 ekspresyonundaki değişikliklerde belirtildiği gibi, önemli bir pro-apoptotik kayma ile karmaşıktır. Buna ek olarak, bir enolaz önemli hücre hayatta kalma (nörotrofik faktör), hipoksik strese düzenlenmesi ile ve A olmayan glikolitik özelliklere sahip PBoşluk. [ 90 , 101 , 105 - 107 ].

            bir βamiloid peptitler, magnezyum bağımlı nötr sfingomyelinazın (nSMase) c-Jun N-terminal kinaz (JNK) tarafından fosforilasyonu ve hücresel seramid seviyelerinde hızlı bir artış yoluyla sfingomyelin yolunu aktive edebilir. Sfingomiyelinin hidrolizi, hayatta kalma yanlısı kinazların inhibisyonu, örneğin PKC (Protein kinaz C) ve Akt/PKB (Protein kinaz B) ve stres aktivasyonu gibi çeşitli yollarla hücre apoptozunu modüle eden ikinci bir haberci olarak seramid üretir. - aktifleştirilmiş kinazlar, örneğin PKC, JNK, Ras (KSR) kinaz baskılayıcıları ve protein fosfatazları, örneğin protein fosfataz 2A (PP2A) ve protein fosfataz 1 (PP1). Seramid ayrıca kanallar oluşturduğundan veya Bcl-2 gibi MTP-kontrol eden proteinleri hedeflediğinden, sitokrom c ve AIF proteinlerinin sitoplazmasına translokasyonuna ve ardından kaspaz-3 aktivasyonuna yol açtığı için MTP'yi de etkiler.108 , 109 ].

            Bir β ile indüklenen stres uyaranları, büyük bir oksidatif stres sensörü olan p38 MAPK'lerin (mitojenle aktive olan protein kinazlar) aktivasyonu yoluyla T231 kalıntısında tau hiperfosforilasyonunu başlatarak hücresel sinyal yollarını değiştirir. MAPK'ler, oksidatif modifikasyonlar ve redoksa duyarlı kritik sistein kalıntılarını inaktive ederek karşılık gelen MAPKs fosfatazlarının inaktivasyonu yoluyla aktive edilir. MAPK'ler fosfatazlar, her MAPK'nın aktif yukarı akış kinazlarını fosforilattan arındırır. Aktive edilmiş p-p38K, 80 serin ve treonin tortusundan herhangi biri ve mikrotübül ile ilişkili Tau proteinlerinin 5 tirozin tortusu dahil olmak üzere birçok hedef proteini fosforile eder. Erken AD'de p-p38K ve yukarı akış aktivatörü MAPKK6'nın (mitojenle aktive olan protein kinaz 6) içeriğinde ve aktivasyonunda önemli bir artış tespit edilmiştir [76 , 110 , 111 ].

            Pin1'in (peptidil-prolil cis-trans izomeraz NIMA-etkileşimli 1) ROS tarafından nöronlarda oksidasyonu ve aşağı regülasyonu veya inaktivasyonu, AD'de büyük ilgi görmüştür. Enzim, nöronal hücre döngüsü kontrol noktalarının düzenlenmesinde ve hücresel moleküllerin fosforilasyon durumunda yer alır. Peptit bağının izomerizasyonunu katalize ederek, bitişik bir prolinin (pSer/Thr-Pro) amino-terminal bölgesinde fosforile edilmiş treonin veya serinin spesifik bir motifini tanıdığından, protein sonrası fosforilasyonu düzenleyerek protein fonksiyonunu modüle eder. Pin1 APP, Tau, bu proteinler üzerinde etkili olan bazı kinazlar ve fosfatazları fosforile eder, dolayısıyla AD'nin iki temel patolojik özelliğini doğrudan ve dolaylı olarak düzenler. Örneğin, Pin1, Tau'daki p-Thr231-Pro motifini izomerize ederek mikrotübüllere bağlanma yeteneğini geri kazandırır ve bunların montajını destekler. Ayrıca,91 , 111 ].

            Bir β ile indüklenen oksidatif stres, bir Tau kinaz, glikojen sentaz kinaz 3β'yi (GSK3β) aktive ederek, treonin ve serin kalıntılarının çoğunda Tau hiperfosforilasyonuna yol açar. GSK3β'nın nöronlarda aşırı ekspresyonu mitokondri aktivitesini arttırırken, GSK3β aktivitesinde bir azalma mitokondriyal aktiviteyi ve antioksidan enzimlerin Nrf-2 aracılı yukarı regülasyonunu azaltır. AD'nin bir çift transgenik fare modelinde GSK3 sinyal önlenmesi, indirgenmiş bir β nevropatlojinin ve geri hafıza kaybı. Bir β kaynaklı oksidatif stres ayrıca kalsinörin 1 düzenleyicisinin transkripsiyonunu adaptif bir yanıt olarak uyarır ( RCAN1). RCAN1, bir p-Tau fosfataz olan kalsinörin düzeylerini azaltarak Tau'nun hiperfosforilasyonuna yol açar ve mitofajiyi ve nöronal metabolizmanın oksidasyondan glikolize kaymasını başlatır [ 111 , 112 ].

            Oksidatif stres - aracılı ONOO üretimi -asetilkolin (ACh) sentezini etkileyen, kolin biyoyararlanımı için olası bir negatif aracıdır. Ach nörotransmitterinin azaltılmış sentezi, asetilkolinesteraz (AChE) tarafından artan Ach katabolizması ve asetilkolin reseptörlerinin duyarsızlaştırılması, en güncel tedavilerin [kolinesteraz inhibitörleri (ChEIs), örn. rivastigmin, takrin (THA) ve galantamin (GNT)]. Yetersiz kolinerjik nörotransmisyon, nöronal sinyal iletimini, hücre hayatta kalmasını ve proliferasyonunu olumsuz etkiler ve distal, retrograd sinir lifi dejenerasyonunu destekler. ChEI'ler, ACh'nin katabolizmasını inhibe ederek sinapslardaki konsantrasyonunu arttırır, böylece bilişsel işlevi geliştirir. AChE, AD nöropatolojisinin ayırt edici özellikleriyle ilişkilidir; β oluşumu-amiloid plaklar ve nörofibriler yumaklar [ 17 , 113 ].

            Genel olarak, oksidatif stres, artan oksidatif stres belirteçleriyle gösterildiği gibi, AD patogenezinde önemli bir yön ve nispeten erken bir olay olarak kabul edilir. Örneğin yüksek protein oksidasyonu/nitrasyon (protein karbonilleri ve 3-nitro-tirozin), mitokondriyal ve nükleer DNA oksidasyonu (8-OHdG, 8-OHA, 5-OHU, 5-hidroksisitozin, 2,6-diamino-
            4-hidroksi- 5-formamidopirimidin, 4,6-diamino-5-formamidopirimidin) ürünleri, proteine ​​bağlı-HNE, MDA ve izoprostan AD'li deneklerin beyin plazmasında, idrarında ve beyin omurilik sıvısında, erken hafif bilişsel bozukluğu olsa bile bulundu [ 2 , 16 , 24 , 27 , 28 , 33 , 90 , 92 ,114 - 116 ].

            5.1.2. Alzheimer Hastalığında Safran ve Biyoaktif Bileşenlerinin Antioksidan Kapasitesi
            Safran veya biyoaktif bileşenlerinin uygulanması, farklı davranışsal görevlerdeki hafıza eksikliklerini tersine çevirebilir ve hayvan modellerinde ve klinik çalışmalarda öğrenme davranışını, tanımayı, uzamsal hafızayı ve LTP'yi olumlu yönde etkileyebilir.

            5.1.2.1. Safran'ın Aβ Fibrillogenezi Üzerindeki İnhibitör Etkileri
            Safran anti-amiloidojenik özellikleri metanolik safran özü, trans-krosin-4 ve DMCRT A inhibitör etkileri hakkında yapılan bir çalışmada aydınlatılmıştır p 1-40 fibrillogenesis. Önemli bir gözlem, metanolik safran özütü ve DMCRT'nin konsantrasyona ve zamana bağlı bir şekilde amiloid fibrillerinin oluşumunu engellediği, buna karşın trans - krosin-4'ün düşük konsantrasyonlarda A β - agregasyonu üzerinde daha güçlü inhibitör aktivite sergilediğiydi . Bir çalışmada, ki burada SH-SY5Y nöroblastoma hücreleri AD, ko-inkubasyon bir hücresel bir model olarak kullanılmıştır β ile Krosinler inhibe bir β düzeneği olarak konsantrasyona bağımlı bir modu.

            Krosinler, hidrofobik karoten omurgaları aracılığıyla bağlanarak, merkezi agregasyona yatkın hidrofobik kümeyi (A β 17–21 ) koruyarak ve stabilize ederek amiloid fibril oluşumunu önleyebilir , böylece bir a sarmalından veya rastgele sarmal yapısından bir β - yaprağına konformasyonel geçişi önleyebilir. , bu amiloidal yapıların oluşumunda esastır. Merkezi hidrofobik çekirdek, AD hastalarının beyninde bulunan amiloid plakların ana bileşenidir. Krosinler ile inkübe edildikten sonra, bir p 42 amiloidojenik olmayan bir yapı olan bir a-sarmal yapısını geliştirir. Krosinler , aynı zamanda β olasılığına sahip olan C-terminal bölgesi (A β 28–42 ) ile etkileşime girer.- yaprak yapısı oluşumu, dolayısıyla diğer monomerlerle etkileşimi, paranüklei oluşumunu ve ardından amiloid fibrillerinin oluşumunu önler. Ayrıca, krosinler , A β peptidlerinin bitişik ortamındaki su molekülleri ile şeker birimleri aracılığıyla etkileşime girerek ve/veya şekerlerin alkol grupları aracılığıyla A β monomerlerinin polar uçları ile etkileşime girerek A β agregasyonunu önleyebilir . [ 16 , 69 , 86 , 117 - 119 ].

            İnhibe eden bir CRT β fibrillization, stabilize edilmiş bir β fibriller ve destabilize önceden oluşturulmuş bir A'ya dönüşümünü engelleyen, oligomerler β fibril tertibatları. Negatif yüklü karboksil grupları ve muhtemelen etkileşim CRT'nin hidrofob hidrokarbon zinciri pozitif bir C-terminal alanı (izolösin 31-valin 40) 'deki amino asitler (lizin, 16 veya 28), ve hidrofobik sekansı şarj p sırasıyla. A β C-terminal alanı, kararlı A β oligomerlerinin üretilmesinde önemlidir [ 119 - 121 ].

            Ayrıca, CRT bir indirgeme mikroglial hücreler ile aynı miyeloid kökenli monositlerin yeteneği, geliştirilmiş p 42 lizozomal proteaz ile, B, katepsin [ 121 ].

            5.1.2.2. Safran'ın Tau Agregasyonu Üzerindeki Engelleyici Etkileri
            Tau'ya yönelik terapötik stratejiler temel olarak tau hiperfosforilasyonunun inhibitörlerine, agregasyon önleyici ilaçlara ve mikrotübül stabilize edici ilaçlara odaklanır [ 88 ]. İçinde Krosinler in vitro deneyler azaltarak, insan tau proteinlerinin toplanmasını inhibe β tau'nun -Elektroseramiklerde yapı / gelişigüzel kıvrımlı oranına sahiptir. Krosinlerdeki karbonil gruplarının kısmi negatif yükü, proteinin hekzapeptid kümelenme çekirdeklerinde bulunan ve tau'nun fibriller halinde anormal kendi kendine birleşmesi ile ilişkili olan pozitif amino asitler, örneğin arginin ve lizin ile etkileşimlerinden sorumlu olabilir. Bu nedenle, krosinler, fibrillerin çekirdeklenmesi ve uzaması sırasında kendiliğinden birleşmeyi bozabilir. Krosinlerin polien hidrokarbon zincirinin uçlarındaki β-D-gentiobiosil şeker parçaları, tau'nun toplam hidrodinamik yarıçapını arttırır, sonuç olarak agregaların β -tabaka oluşumu için gerekli hidrofobikliği engeller [ 87]. Ayrıca, krosinler, normalde tau hedefleri olan bu yapılarla etkileşime girerek konsantrasyona bağlı bir şekilde tübülin polimerizasyonunu ve mikrotübül çekirdeklenme hızını arttırır [ 122 , 123 ].

            5.1.2.3. Safran ile Kolinerjik Nörotransmisyon Modülasyonu
            Yukarıda bahsedilen asetilkolin yıkımının inhibisyonu, kolinerjik değişiklikler bilişsel kusurlarla ilişkili olduğundan, AD tedavisi için birincil terapötik yaklaşımlardan biridir. Sulu metanolik safran özütü, AChE aktivitesini düzenleyerek, dolayısıyla kolinerjik iletimi geliştirerek ve A β agregasyonunu inhibe ederek AD'ye karşı koruma sağlayabilir . AChE'nin inhibisyonu safranal > CRT ≥ DMCRT sırasında safranın bileşenleri için gözlendi, çünkü IC50 değerleri sırasıyla 21.09, 96.33 ve 107.1 μM olarak hesaplandı. CRT ve DMCRT'nin, AChE'nin katalitik ve periferik anyonik bölgelerine eşzamanlı olarak bağlandığı ve kinetik analizde karışık tipte bir inhibisyon sunduğu bulundu [ 113 ]. AChE üzerindeki engelleyici etkiler, Drosophila'nın kullanıldığı bir çalışmada da gösterilmiştir.daha sonra tartışılacak olan Parkinsonizm modeli [ 124 ].

            5.1.2.4. Safran ile Glutamaterjik Sinaptik İletimin Azaltılması
            Hipokampal sinapslarda NMDAR'lara bağlı LTP, hafıza ve öğrenme ile ilişkili olan, aktiviteye bağlı sinaptik plastisitenin bir şeklidir, bu nedenle NMDAR'ların antagonistler veya kanal blokerleri tarafından bloke edilmesi, hipokampal LTP'nin indüklenmesini engelleyebilir ve uzamsal bilişi bozabilir. Bir öğrenme denemesinden önce %30-40 etanolün (10 ml/kg) uygulanması, NMDAR stimülasyonu tarafından indüklenen sinaptik tepkileri inhibe ederek, böylece dentat girusta LTP'yi baskılayarak, hem adım adım hem de adım adım pasif kaçınma testlerinde hafıza edinimini ve alımını bozdu . Hafıza kaydı, konsolidasyon veya geri alma ile değerlendirildiğinde, tek başına safran alkol ekstresinin LTP'nin indüklenmesi üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır. Diğer yandan,

            Serebro-ventriküler enjeksiyon veya krosinlerin oral yoldan verilmesi, NMDAR aracılı veya NMDAR aracılı olmayan sinaptik potansiyeli değiştirmedi, bu nedenle normal farelerde hem aşamalı hem de aşamalı pasif kaçınma testlerinde hafıza kazanımı üzerinde hiçbir etkisi olmadı. Bununla birlikte, etanol tedavisinden önce krosinler verildiğinde, etanolün neden olduğu hafıza eksikliğini ve pasif kaçınma performans görevlerinde öğrenme bozukluğunu iyileştirdiler. Krosinler, etanolün NMDAR'lara bağımlı LTP üzerindeki inhibitör etkisini azalttı, böylece hipokampal sinaptik plastisitenin etanol bozulmasına karşı korundu. CRT'nin intraserebro-ventriküler enjeksiyonu, etanolün sıçan hipokampüsündeki LTP bloke edici etkisini de antagonize etti, ancak daha önemli bir etki elde etmek için krosinlerden daha yüksek dozlar gerekliydi. Ne serbest gentiobioz ne de glikoz krosinlerin aktivitesini taklit etmedi, bu da yağ asidi zincirine bağlı gentiobiozların krosinlerin biyolojik aktivitelerini sergilemeleri için kritik olduğunu ima etti. Safranda en bol bulunan bileşen olan pikrokrosin, 50-200 mg/kg'a kadar olan dozlarda kademeli olarak ve pasif kaçınma testlerinde hafıza kazanımı ve alımının etanol bozulmasını etkilemedi.

            Safran özleri ve CRT'nin, NMDAR'ların ve σ1R'lerin (sigma 1 reseptörleri) fensiklidin bağlanma bölgesi için güçlü bir afinite sergilediğini, oysa krosinler ve pikrokrosinin o kadar etkili olmadığını gösteren çalışmalar vardır. Safran özütü ve CRT'nin NMDAR'lara bağlanması, antagonistik bir etkiye yol açabilir, çünkü PCP bağlama bölgesi için bilinen ligandlar, NMDAR'ların kanal gözeneklerini bloke eder ve safranın CNS semptomları veya davranışsal problemler üzerindeki etkilerini kısmen açıklar.

            Sıçanlarda krosinler üzerinde yapılan başka bir çalışmada, rekabetçi olmayan bir NMDAR antagonisti olan ketamin tarafından uyarılan şizofreni benzeri davranışsal eksiklikleri (hipermotilite, stereotipler, ataksi, sosyal izolasyon) ve biliş bozukluğunu (tanıma belleğindeki eksiklikler) önlemiştir. Krosinlerle tedavi tek başına bu davranışları değiştirmedi. Ketamin, GABA internöronları (γ-aminobütirik asit) üzerinde bulunan NMDAR'ların aktivitesini bloke ederek etki eder, bu da limbik yapılarda nöral aktivitenin disinhibisyonuna ve ardından prefrontal korteks ve limbik bölgelerde aşırı glutamat ve dopamin salınımına yol açar. Krosinlerin, glutamat seviyelerini ve glutamaterjik sinaptik iletimi azaltarak ketamin kaynaklı davranışsal eksiklikler üzerinde faydalı etkilerini gösterdikleri varsayılmaktadır [ 125 , 126 ].

            σ1Rs CNS'nin belirli bölgelerinde konsantre edildi ve birkaç iyon kanalları ve G-protein bağlı reseptörlerin [aktivitesini modüle edilir 127 Ca dahil], 2 + kanalları [ 56 ], NMDARs [ 75 , 128 ], dopamin ve asetilkolin reseptörleri [ 113 , 129 ], bu nedenle depresyon, şizofreni [ 126 , 130 ] ve kokain bağımlılığı [ 126 , 130 ] gibi çeşitli hastalıklarda rol oynar . Ayrıca, σ1Rs ligandları, iskemi sırasında eksitotoksik amino asitlerin presinaptik salınımını inhibe eder [ 113], safran özleri ve CRT gibi σ ligandlarının nöroprotektif ajanlar olarak hizmet edebileceğini gösterir [ 103 , 129 ].

            5.1.2.5. Safran ile Hücresel Antioksidan Savunmaların Restorasyonu
            Safranın ve bileşenlerinin nörodejenerasyona karşı koruma sağladığı önemli bir mekanizma, GSH, GPx, GR, GST, SOD ve katalaz gibi nöronal antioksidan savunma içeriğinin ve aktivitesinin restorasyonu, dolayısıyla hücresel organellerin ve moleküllerin oksidatif modifikasyonlarına karşı koymasıdır.

            Kronik stres kaynaklı oksidatif stres sırasında beyin, karaciğer ve böbrek hasarına karşı safran özü ve krosinlerin antioksidan etkisi, erişim olmadan toplam 21 gün boyunca altı saat boyunca günlük olarak tutulan erkek Wistar sıçanları üzerinde yapılan bir çalışmada araştırıldı. yemek ve su. Stresli hayvanlar, TBARS tarafından değerlendirildiği üzere daha yüksek MDA içeriği, beyin, karaciğer ve böbreklerde GR, GPx ve SOD enzimlerinin daha yüksek aktiviteleri, kronik strese adaptasyon olarak ve FRAP tarafından değerlendirildiği üzere daha düşük toplam antioksidan kapasite gösterdi. stresli olmayan hayvanlar. Stresli grupta daha yüksek kortikosteron seviyeleri gösterildi, bu bulgu, glukokortikoidlerin kronik stres kaynaklı oksidatif hasara ve farklı beyin bölgelerindeki antioksidan savunmalarının bozulmasına neden olabileceği fikriyle desteklenebilir, hipokampus, korteks ve beyincik dahil, bu nedenle muhtemelen nöronal hasara neden olur. Kronik olarak yükselmiş glukokortikoidler, nörojenezi inhibe eder ve hipokampal CA3 piramidal nöronlarda hipokampal hacim kaybına ve dendritlerin atrofisine neden olur. Klinik perspektiften önceki değişiklikler, uzamsal öğrenme ve hafızadaki stres aracılı bozulma ile ilgilidir. Safran özü ve krosinler ile ön tedavi, hücresel mekanizmaların detoksifikasyon aktivitesini artırarak, böylece yüksek oksijen döngüsüne sahip hayati organları oksidatif strese karşı koruyarak, stres altındaki hayvanlarda kontrol gruplarına kıyasla önceki değişiklikleri tersine çevirdi. Safran, muhtemelen krosinler, CRT, safranal ve flavonoidler gibi çeşitli antioksidan bileşenlerinin sinerjisinden dolayı krosinlerden daha etkiliydi.83 , 131 ].

            Erkek Wistar albino sıçanlarında diyabetojenik bir dozda intraserrebro-ventriküler streptozotosin (STZ) enjeksiyonu, beyin glikozunun ve enerji metabolizmasının uzun süre yoksun kalmasına ve oksidatif stresin indüklenmesine neden oldu. STZ, pankreasın insülin B hücreleri ve insülin reseptörleri için özellikle toksik olan, doğal olarak oluşan bir glukozamin-nitrozoüredir. STZ lezyonlu sıçanlarda azalan serebral glukoz alımı ve enerji metabolizması, yetersiz hipokampal kolin asetiltransferaz içeriği nedeniyle, yaşa bağlı nörodejeneratif hastalıklarda davranış problemlerini ve hafıza fonksiyon bozukluğunu taklit etmesi nedeniyle şiddetli ve ilerleyici hafıza bozulması ve zayıf öğrenme performansı ile komplike olmuştur. Bu gözlem özellikle önemlidir, çünkü CNS'de glukoz hipometabolizması ve bozulmuş insülin sinyalleşmesinin AD'de erken ve kalıcı olaylar olduğuna dair kanıtlar vardır. STZ lezyonlu sıçanların davranış özellikleri, beyin dokularında yüksek MDA içeriği, GSH tükenmesi ve toplam tiyol havuzu ve depresif GPx aktivitesi ile gösterildiği gibi, STZ ile indüklenen oksidatif stres ile ilişkilendirildi. Oksidan radikallerin GPx'i etkisiz hale getirdiği öne sürülmüştür. Krosinlerin oral yoldan verilmesi, GPx aktivitesinin geri kazanılmasına paralel olarak, pasif kaçınma testinde STZ enjekte edilmiş farelerde hafıza eksikliklerini azaltarak, böylece lipid peroksidasyonunu ve MDA havuzunu azaltarak ve toplam tiyol içeriğini yenileyerek, antioksidan potansiyellerini doğrulayarak bilişsel performansı önemli ölçüde iyileştirdi [ STZ lezyonlu sıçanların davranış özellikleri, beyin dokularında yüksek MDA içeriği, GSH tükenmesi ve toplam tiyol havuzu ve depresif GPx aktivitesi ile gösterildiği gibi, STZ ile indüklenen oksidatif stres ile ilişkilendirildi. Oksidan radikallerin GPx'i etkisiz hale getirdiği öne sürülmüştür. Krosinlerin oral yoldan verilmesi, GPx aktivitesinin geri kazanılmasına paralel olarak, pasif kaçınma testinde STZ enjekte edilmiş farelerde hafıza eksikliklerini azaltarak, böylece lipid peroksidasyonunu ve MDA havuzunu azaltarak ve toplam tiyol içeriğini yenileyerek, antioksidan potansiyellerini doğrulayarak bilişsel performansı önemli ölçüde iyileştirdi [ STZ lezyonlu sıçanların davranış özellikleri, beyin dokularında yüksek MDA içeriği, GSH tükenmesi ve toplam tiyol havuzu ve depresif GPx aktivitesi ile gösterildiği gibi, STZ ile indüklenen oksidatif stres ile ilişkilendirildi. Oksidan radikallerin GPx'i etkisiz hale getirdiği öne sürülmüştür. Krosinlerin oral yoldan verilmesi, GPx aktivitesinin geri kazanılmasına paralel olarak, pasif kaçınma testinde STZ enjekte edilmiş farelerde hafıza eksikliklerini azaltarak, böylece lipid peroksidasyonunu ve MDA havuzunu azaltarak ve toplam tiyol içeriğini yenileyerek, antioksidan potansiyellerini doğrulayarak bilişsel performansı önemli ölçüde iyileştirdi [132 , 133 ]. Striatum seçilmiştir çünkü endojen antioksidan savunma düzeylerinin baskılanması nedeniyle oksidatif stres hasarına özellikle duyarlıdır [ 105 , 134 - 137 ].

            Serebral hipoperfüzyon, özellikle korteks ve hipokampusta, beynin antioksidan mekanizmasını alt üst eden büyük miktarlarda ROS üretir. Safran özü (50, 100, 250 mg/kg) ve krosinler (5, 10, 25 mg/kg), anti-oksidatif özelliklerine atfedilen bir nöroprotektif etki olan kronik serebral hipoperfüzyonun neden olduğu bilişsel eksiklikleri iyileştirdi [ 53 ]. Safranale intraperitoneal olarak (72.75 mg/kg, 145.5 mg/kg, 363.75 mg/kg, 727.5 mg/kg) maruz bırakılan fareler ayrıca, FRAP ve toplam –SH içeriği ile değerlendirildiği gibi, hipokampal antioksidan kapasitede önemli bir restorasyon sergilemiştir, bunların her ikisi de tehlikeye girmiştir. serebral iskemi-reperfüzyon hasarı sırasında. Önceki bulgular safranal alan sıçanların hipokampüsündeki MDA düzeylerindeki anlamlı ve doza bağlı düşüşü açıklamaktadır [ 36].].

            Nöronal olarak farklılaşmış feokromositoma hücreleri (PC-12) üzerinde yapılan in vitro çalışmalar, hücreler arası GSH ve SOD aktivite seviyelerinde bir düşüş ile gösterildiği gibi, stres uyaranlarının ( örneğin, serum/glikoz yoksunluğu, hipoksi) hücresel oksidatif stresi tetiklediğini göstermiştir. Hücreleri krosinlerle tedavi etmek, peroksitlenmiş lipidlerin oluşumunu engelleyerek ve nöronların morfolojisini koruyarak önemli bir nöroprotektif etki gösterdi. Krosinlerin etkileri, GSH sentezinin hız sınırlayıcı enzimi olan SOD, GR ve y -glutamil-sisteinil sentazın ( γ- GCS) aktivitesinin ve ifadesinin restorasyonuna bağlandı , böylece GSH havuzunu eski haline getirdi.

            Akrolein, hücresel antioksidan enzimleri (SOD ve GPx), GSH'yi, toplam ve nükleer Nrf2 seviyelerini hızla bağlar ve tüketir. Ayrıca, azalmış MTP, solunum mekanizmasının inhibisyonu, örneğin kompleks I ve II, piruvat dehidrojenaz ve a-ketoglutarat dehidrojenaz ile gösterildiği gibi mitokondriyal disfonksiyon ile ilişkilidir, bu da hücresel solunumun bozulmasına, enerji tükenmesine, ROS üretimine, DNA hasarına yol açar. , lipid peroksidasyonu ve hücresel apoptoz [ 116 , 138 - 142]. Akroleinin farelere oral yoldan verilmesi, yukarı akış kinazları ERK1 / 2, c-JNK ve p-38 kinazlarının artan seviyeleri ve fosforilasyonu ile doğrulandığı gibi, MAPK/ERK (Hücre dışı sinyalle düzenlenen kinaz) sinyal kaskadı üretti. GSH havuzunda önemli düşüş ve MDA içeriğinde artış , serebral kortekste A β birikimi ve tau fosforilasyonu. Krosin ile modüle edilmiş MAPK sinyal yollarının birlikte uygulanması, MDA havuzunu, Α β seviyelerini ve p-tau fosforilasyonunu sınırlayarak nöron apoptozunu önler [ 142 ].

            5.1.2.6. Safran ile Hücresel Apoptoz veya Ölümün İnhibisyonu
            Krosinler sinir koruması yaratabilecektir ile A inhibe β- indüklenen nöronal apoptosis. bir βyetişkin erkek albino Wistar sıçanlarında hipokampal enjeksiyon, artan beclin-1 konsantrasyonları ve LC3 (Mikrotübül ile ilişkili proteinler 1A/1B hafif zincir 3B)-II/LC3-I veya apoptoz ile gösterildiği gibi otofaji ile hücre ölümünü tetiklemiştir. Bax ve Bcl-2 dengesindeki pro-apoptotik bir kayma ve artan bölünmüş kaspaz-3 seviyeleri ile gösterildiği gibi dışsaldır. Beclin-1, otofajinin başlatılmasında ana rol oynar ve LC3-II/LC3-I oranı, otofagozom oluşumu sırasında LC3-I'in LC3-II'ye işlenmesi nedeniyle otofajinin bir göstergesidir. Krosinlerin hipokampal içi ve periton içi uygulaması, doza bağımlı bir modda Bax/Bcl-2 oranını ve aktive kaspaz-3 oranını önemli ölçüde azalttı. Aksine, LC3 -II/LC3-I oranında ve beclin-1'deki önemsiz değişikliklerle gösterildiği gibi otofajiyi etkilemediler.β , AD'nin erken ve orta evrelerinde davranışsal değişiklikleri ve uzamsal bellek eksikliklerini taklit eden β -amiloid intra-serebro-ventriküler enjeksiyonla karşılaştırıldığında, gelişmiş kaçış gecikmesi, katedilen mesafe ve hedef kadranda harcanan süre ile gösterildiği gibi uzamsal belleği iyileştirdi . Bununla birlikte, krosinler tek başına uygulandığında, herhangi bir davranış parametresini değiştirmediler [ 93 ]. SH-SY5Y nöroblastoma hücrelerinde bir P olan hücre canlılığı azaltılmış ile apoptotik işaretlerini temsil etmektedir ve implike erken sinyal yollarında rol oynadığı olabilir 3 kaspaz aktif ve (Thr183 / Tyr 185) JNK fosforile önemli artışlar, Ap toksisite. Aksine, farklı konsantrasyonlarda krosin (1-50 μM) içeren hücrelerin birlikte inkübasyonu, doza bağımlı bir modda hücre canlılığını önemli ölçüde artırdı ve A β aracılı hücre apoptozunu inhibe etti . PC-12 hücrelerinin serum/glikoz yoksunluğu ve hipoksik koşullar gibi çevresel stres uyaranlarına maruz kalması, nSMase ve seramid oluşumunun aktivasyonu ile nekroz veya apoptozu tetikledi. Seramid, aralarında sitokrom c ve AIF proteinlerinin sitoplazmasına translokasyon olan çeşitli sinyal yolları aracılığıyla hücresel apoptozda rol oynar. Büyük bir antioksidanın yanı sıra güçlü bir NSMase inhibitörü olan oksidatif strese bağlı hücre içi GSH tükenmesi, hücreleri ayrıca seramid yolu yoluyla çeşitli ölüm indükleyici ajanlara karşı duyarlı hale getirir [ 108 , 109 ].

            PC-12 hücrelerinin krosinler ile muamelesi, yukarıda bahsedilen GSH seviyelerini doldurarak, NSMase aktivasyonunu, seramid üretimini ve seramid aracılı hücre ölümünü önledi. Bununla birlikte, seramid seviyelerini eşiğin altında tutmak için GSH takviyesi erken bir olay olmalıdır. Seramid eşik seviyelerini aştığında, GSH artık seramid kaynaklı nöronal hücre ölümünü engellemeyebilir [ 143 - 145]. Krosinler, konsantrasyona bağlı bir şekilde, TNF-a varlığında Bcl-2 proteinlerinin ekspresyonunu modüle eder; proapoptotik proteinler Bcl-XS ve bir başlatıcı-kaspaz olan kaspaz 8'in ekspresyonunu baskılayarak, kaspaz-3'ün aktivasyonu yoluyla apoptozun yürütme fazına yol açtılar. Ayrıca, krosinler, anti-apoptotik Bcl-xL'yi (B-hücreli lenfoma-ekstra büyük) restore ederek, sitokrom c'nin TNF-α-aracılı mitokondriyal salınımında belirgin bir azalmaya yol açtı [ 144 , 146 ]. Krosinlerin önceki antioksidan ve sitoprotektif etkileri, a-tokoferolünkilere kıyasla daha üstündü [ 143 ]. Yapısal olarak ilişkili bir retinoid molekülü olan retinoik asit, PC-12 hücreleri üzerinde herhangi bir pozitif etkiye sahip değildi [ 144 ].

            5.1.2.7. Alzheimer Hastalarında Safran Klinik Çalışmaları
            AD ile ilişkili belirtilerin hafifletilmesinde safran ve bileşenlerinin etkinliği klinik çalışmalarda gösterilmiştir. Hafif ila orta dereceli AD'li hastalarda yapılan çift kör ve randomize bir çalışmada, safran tedavisi (günde iki kez 15 mg), 22 hafta sonra bilişsel iyileşmede bir kolinesteraz inhibitörü olan donepezil (günde iki kez 5 mg) kadar etkiliydi. işlev. Ayrıca safran alan hastalarda donepezil grubunda anlamlı derecede daha sık görülen yıkıcı kusma, baş dönmesi, yorgunluk ve mide bulantısı görülmedi. Aksine, safran alan hastalarda ağız kuruluğu ve hipomani vakaları biraz daha fazlaydı [ 147 , 148]. Mini-Zihinsel Durum Muayenesi (MMSE) ile değerlendirildiği üzere safranla tedavi edilen hastalar daha iyi performans sergilediklerinden, sonuçlar hafif bilişsel bozulma konusunda da cesaret vericiydi. Ayrıca, MRG'ler (Manyetik rezonans görüntüleme), medial temporal lob ve hipokampusa komşu olan sol inferior temporal girusta küçük bir hacim farkı gösterdi [ 149 ].

            En az 6 ay süreyle (MMSE skoru 8-14) orta ila şiddetli AD'li hastalar üzerinde yapılan randomize çift kör paralel grup araştırmasında, bir yıllık safran özütü (30 mg/gün) uygulaması memantin tedavisi ile karşılaştırılabilir sonuçlar göstermiştir, bilişsel bozulma oranını stabilize etme veya yavaşlatma açısından bir NMDAR antagonisti. Depresyon, %50'ye varan yüksek prevalansı ve yaşam kalitesi ve uzun vadeli prognoz üzerinde olumsuz etkisi ile AD'de sık görülen ve zorlu bir komorbiditedir.) safran, hafif ila orta şiddette depresyonun safran kapsülleri (30 mg/gün) ile tedavisi imipramin ve fluoksetin (seçici serotonin geri alım inhibitörü/SSRI'lar) ile eşit derecede etkiliydi.46 , 69 , 150 - 152 ].

            5.2. Parkinson hastalığı
            5.2.1. Parkinson Hastalığında Oksidatif Stres
            Parkinson hastalığı (PD), yaşa bağlı en yaygın motorik nörodejeneratif durumdur ve AD'den sonra en sık görülen yaşa bağlı nörodejeneratif hastalıktır. Hastalığın etiyolojisi tam olarak aydınlatılamamasına rağmen, substantia nigra pars compacta'daki dopamin salgılayan nöronların oksidatif stresine karşı yetersiz savunma, intrasitoplazmik Lewy cisimciklerinin varlığı nedeniyle derin hücresel işlev bozukluğu ve dopamin tükenmesi ile komplikedir. İkincisi, fibriller a-sinükleinden oluşur ve PD başlangıcı ve ilerlemesinin ayırt edici özellikleri olarak kabul edilir. a-sinüklein, hidrofobik amiloid olmayan beta bileşen alanı nedeniyle fibriller agregasyonuna eğilimli olan presinaptik bir proteindir. PD motor belirtileri ortaya çıkmadan önce dopaminerjik nöronların yaklaşık %60-80'i kaybolur. ROS üretimi, nöroinflamasyon, dopamin bozulması, GSH tükenmesi, mitokondriyal disfonksiyon ve normal hücresel demir veya Ca2 + homeostazının bozulması nedeniyle PD'de şiddetlenir .

            PD'li hastaların dopaminerjik nöronlarında demir biriktiği ve Fenton reaksiyonu yoluyla •OH ürettiği için dopamin metal şelatör görevi görebilir . Ayrıca, dış mitokondriyal membranda bir flavoprotein olan monoamin oksidaz (MAO) varlığında 3,4-dihidroksifenilasetik asit (DOPAC) ve homovanilik asit (HVA) halinde metabolize edilebilir. DOPAC, H 2 O 2 ile oksitlenebilirdaha sonra dopamin depolama veziküllerini yok eden toksik metabolitlere. Fazla sitozolik dopaminin kendisinin toksik elektron eksikliği olan dopamin-kinonlara veya semikinonlara oto-oksidasyonu bir ROS kaynağı olabilir. Hücredeki dopamin-kinon türleri, protein sisteinil kalıntıları gibi düşük moleküler ağırlıklı sülfhidriller ve normal işlevi hücrenin hayatta kalması için gerekli olan GSH dahil olmak üzere nükleofilleri bağlar ve kovalent olarak değiştirir.


            Dopamin-kinon türleri, a-sinüklein, parkin (E3 ubiquitin ligaz), PARK7 (Parkinson hastalığı protein 7)/DJ-1 (protein deglikaz DJ-1) gibi Parkinson patolojisine dahil olan proteinlerin yapısını veya işlevini değiştirir. ve UCH-L1 (ubikuitin karboksi-terminal hidrolaz L1, bir de-ubikitinasyon enzimi), dolayısıyla şaperon aracılı otofaji veya proteazom tarafından normal protein bozulmasını inhibe eder. Dopaminon türleri α-sinüklein monomeri ile etkileşime girdiğinde sitotoksik protofibril formuna dönüşümünü desteklerken, parkin veya parkinin S-nitrosilasyonu ile etkileşime girdiklerinde E3 ubiquitin ligaz aktivitesinin inaktivasyonu ile sonuçlanır. Parkin, proteinlerin proteazom aracılı bozunmasında rol oynar, agregasyona duyarlıdır ve aktivitesinin kaybı, otozomal resesif juvenil Parkinsonizm ile ilişkilidir. Ayrıca, parkin mitokondride lokalizedir, mitokondriyal solunum ve aktiviteyi, transkripsiyon ve replikasyonu düzenler. Nörotoksinlere maruz kaldığında, mitokondriyal şişmeyi ve ardından sitokrom salınımını geciktirerek, parkin zayıflatılmış seramid aracılı dopaminerjik nöron kaybının aşırı ekspresyonuc , protein oksidasyonunu ve lipid peroksidasyonunu zayıflatmak ve a-sinükleini azaltmak. Ayrıca parkin, mitokondriyal otofajide rol oynayan kusurlu mitokondri tarafından işe alınır. DJ-1, antioksidan ve transkripsiyonel modülasyon özelliklerine sahip çok işlevli bir sitozolik proteindir. DJ-1 mutasyonları, otozomal resesif bir şekilde kalıtılan, nadir görülen erken başlangıçlı Parkinsonizm vakalarında rol oynar. Oksidatif stres sırasında DJ-1, örneğin kompleks I'in aktivitesini kolaylaştırarak, MTP'yi ve mitokondriyal morfolojiyi geri yükleyerek ve PINK1 (PTEN ile indüklenen varsayılan kinaz 1) ile etkileşime girerek oksidatif strese karşı koruma sağlamak için mitokondriye yer değiştirir. Ayrıca DJ-1, Mn-SOD transkripsiyonunu aktive etmek için çekirdeğe yer değiştirebilir . PD'li hastalarda, mutasyonlarUCH-L1 , enzimin katalitik aktivitesinin kısmi kaybı ile ilişkilidir, oysa UCH-L1, idiyopatik PD ve AD'de metionin veya sistein oksidasyonu ve karbonil oluşumu ile geniş ölçüde modifiye edilir. Dopamin kinonları, dopaminin sinaptik yarıktan sitozol ve tirozin hidroksilaza yeniden alınmasında rol oynayan dopamin taşıyıcısını etkisiz hale getirir; bu, L-Tirozini , kofaktörler olarak tetrahidrobiopterin ve Fe2 + kullanarak dopaminin öncüsü olan L-DOPA'ya dönüştürür . Asinüklein hücre içi inklüzyonlarının ve oksidatif stresin varlığı, otofajiyi inhibe ederek, otofaji düzensizliğinin ROS içeriğini ve her yerde bulunan proteinlerin birikimini arttırdığı bir döngüyü başlatır [ 100 , 129 ].

            Ayrıca, mitokondriyal elektron taşıma zincirindeki kompleks I ve kompleks III'ün alt birimleri, dopamin kinonları tarafından hedeflenerek mitokondriyal işlev bozukluğuna ve enerji tükenmesine yol açar. Ayrıca dopamin kinonları, redoks döngüsü süperoksit üreten, hücresel NADPH'yi tüketen ve ardından beynin nigral bölgesinde biriken nöromelanine polimerize olan reaktif aminokromlara dönüşebilir. Ölmekte olan nöronlardan salınan nöromelanin, mikroglia'yı aktive eder, dolayısıyla nöroinflamasyonu tetikler ve dopamin nöronlarının oksidatif stres aracılı hücre ölümüne duyarlılığını artırarak nörodejeneratif süreci şiddetlendirir [ 129 , 153 - 156 ].

            Montaj kanıtı, doğrudan ROS üretiminin, sinaptik mitokondride kompleks I'deki eksiklik nedeniyle, tehlikeye atılmış mitokondriyal oksidatif fosforilasyon ile ilişkili olabileceğini düşündürmektedir. Kusur, parkin mutasyonlarından sonra otozomal resesif, erken başlangıçlı PD'nin ikinci en yaygın nedeni olan PINK1 / PARK6 mutasyonları ile ilişkilidir . PINK1, dış veya iç mitokondriyal membranlar ve zarlar arası boşluk dahil olmak üzere farklı bölgelerde lokalize olan, anti-apoptotik özelliklere sahip bir mitokondriyal serin/treonin kinazdır. Mutasyonları, anormal mitokondriyal morfoloji ve bütünlük, azalmış mitokondriyal elektrokimyasal gradyan, yetersiz mitokondriyal solunum, artan bazal ROS üretimi ve Ca2 + nedeniyle dopaminerjik nöronların kaybı ile ilişkilidir.sinyalizasyon, oksidatif strese karşı artan hassasiyet, sinapsın yoğun stimülasyonu sırasında voltaja bağlı mPTP'nin açılması ve apoptoza duyarlılık. PINK1 büyük olasılıkla, mitokondriyal ısı şoku proteini TRAP1, proapoptotik serin proteaz Htr2a/OMI ve parkin gibi spesifik mitokondriyal proteinleri fosforile ederek nöroprotektif etkisini gösterir. Parkinin aşırı ekspresyonu, PINK1 eksikliğinin neden olduğu mitokondri fonksiyon bozukluğunu kurtarabilir. a-sinükleinde N-terminal 32 amino asit, mitokondri tarafından hedeflenmesine neden olabilen ve ayrıca kompleks I'in [ 21 , 100 , 101 , 129 , 153 - 155 , 157 ] inhibisyonuna yol açan kriptik sekans içerir .

            Değişmiş Ca2 + homeostazı, mitokondriyal aktivitenin bozulması ve oksidatif stres oluşumu yoluyla Parkinson hastalığında rol oynar. Substantia nigra pars compacta'daki dopaminerjik nöronlar otonom olarak aktiftir ve L-tipi Cav 1.3 Ca2 + kanallarının sürekli aktivasyonu yoluyla sinaptik girdinin yokluğunda geniş, yavaş aksiyon potansiyelleri doğurur ve Ca2 + 'nın sitoplazmaya akışına izin verir . Bu kalp pili aktivitesi, bu nöronlar tarafından innerve edilen bölgelerde ortamdaki dopamin havuzlarının bakımı için gereklidir. Değişen Ca2 + homeostazı, sitozoldeki dopamin konsantrasyonlarını L-DOPA yüklemesi ile toksik bir aralığa kaydırabilir. Küçük α- sinüklein oligomerleri Ca'yı düzensizleştirir2+ ve kalpain, önemli bir Ca2 + ile aktive olan proteazdır, bu da a-sinükleini parçalayarak kesik bir form oluşturur, kümeleşmeye ve fibriller oluşturmaya eğilimlidir. Ca2 + ile ilgili dengenin bozulması ve fibril agregasyonu, Ca2 + ile tetiklenen konformasyonel değişime ve mPTP'nin açılmasına yol açarak mitokondriyal şişmeye ve bunun sonucunda dış zarın yırtılmasına neden olarak Ca2 + sitozolik içeri akışına izin vererek yakındaki mitokondriyi daha da strese sokabilir [ 100 , 129 ] .

            Düşük GSH içeriği seviyeleri ve katalazın ve buna bağlı enzimlerin (GPx, GR ve GST) azalmış aktivitesi, PD'nin önemli pre-semptomatik itici güçleri olabilir. Katalaz ve GPx detoks, H 2 O 2 H için 2 O ve GST (o-kinon) katekolaminlerin oksitlenmiş metabolitlerin detoksifikasyon katalize; bu nedenle, bu enzimlerin yetersizliği, nörodejenerasyonla ilişkilendirilir. [ 2 , 16 , 153 - 156 , 158 - 161 ].

            4-HNE, PD'li deneklerin önemli nigralarında hayatta kalan dopamin nöronlarında yüksek oranda üretildiğinden, PD'de özellikle önemlidir . Bir Michael eklentisi veya Schiff bazı oluşturarak, dopamin katabolizmasını inhibe ederek ve endojen bir nörotoksin olan 3,4-dihidroksifenilasetaldehidin artmasına neden olarak mitokondriyal ALDH'yi etkisiz hale getirir. ALDH, endojen (4-HNE, MDA) ve ksenojenik/çevresel (akrolein) aldehidik ürünlerin detoksifikasyonunda rol oynayan bir enzimdir [ 162 ].

            5.2.2. Parkinson Hastalığında Safran ve Biyoaktif Bileşenlerinin Antioksidan Kapasitesi
            CRT'nin oksidatif stresi azaltmadaki etkisi, sıçan Parkinsonizminin 6-hidroksidopamin (6-OHDA) modelinde gösterilmiştir. PH hastalarında beyindeki dopaminerjik ve noradrenerjik nöronları seçici olarak yok eden bir nörotoksin olan endojen 6-OHDA birikimi tespit edilmiştir. Erkek Wistar sıçanlarının tek taraflı intrastriatal sentetik 6-OHDA enjeksiyonu ile tedavisi, antioksidan enzimlerin (katalaz, SOD GPx, GR, GST) ve tükenmiş dopamin havuzunun aktivitesini inhibe etti. 6-OHDA, oksidasyon ve mitokondriyal kompleks I'in inhibisyonu yoluyla ROS oluşturur. Artan oksidatif yük, 6-OHDA lezyonlu sıçanların hipokampüsünde TBARS ve stabil bir NO metaboliti olan nitrit seviyelerindeki artışla yansıtılmıştır. Davranışsal açıdan bakıldığında, lezyon grubu önemli bilişsel eksiklikler gösterdi,163 ].

            6-OHDA uygulamasından 7 gün önce CRT (25, 50 ve 75 μg/kg) ile ön tedavi, striatum ve önemli nigrada nispeten yüksek aktivite sergileyen dopamin ve antioksidan enzimler, özellikle GPx seviyelerini korurken, TBARS içeriğini zayıflattı. . Substantia nigra'daki histopatolojik bulgular , CRT'nin nöral hücreleri 6-OHDA'nın zararlı etkilerinden koruyabildiğini göstermiştir. CRT ile tedavi edilen sıçanlar, katedilen hız ve mesafede zorlayıcı ve doza bağlı bir artış ve hareket halinde iyileşme gösterdi. Çalışma, CRT'nin, ROS birikimini askıya alarak 6-OHDA tarafından dopaminerjik nöronların dejenerasyonuna karşı kısmen koruma sağlayabildiğini göstermiştir [ 164 ].

            Krosinlerle tedavi, muhtemelen NOS aktivitesinin ve NO oluşumunun baskılanmasından dolayı, hipokampusta azalmış TBARS ve düşük nitrit seviyeleri (nitrozatif stres) ile gösterildiği gibi, 6-OHDA lezyonlu sıçanlarda önemli antioksidan özellikler de göstermiştir. Crocins, 6-OHDA'nın neden olduğu hafıza bozukluğunu olumlu etkiledi [ 163 ].

            Safran metanolik özütünün ve krosinlerin nöroprotektif özellikleri, idiyopatik bir Drosophila'da da gösterilmiştir.Bir mitokondriyal toksin olan rotenon (ROT) tarafından indüklenen Parkinson hastalığı modeli. ROT, kompleks I'deki demir-sülfür merkezlerinden ubikinon'a elektron transferini engelleyerek mitokondriyal elektron taşıma zincirine müdahale edebilir, böylece kompleksin indirgeme durumunu ve süperoksit oluşturmak üzere oksijen ile etkileşime giren elektronların sızıntısını arttırır. ROT, herhangi bir reseptör veya taşıyıcıdan bağımsız olarak biyolojik membranları ve kan-beyin bariyerini kolayca geçmesini sağlayan bir lipofilik molekül olduğu için herhangi bir organ ve dokuda zararlı etkilere sahip olabilir. 2011'de bir ABD Ulusal Sağlık Enstitüleri araştırması, ROT'u organik pestisit olarak kullanan çiftlik işçilerinde ROT ile PD arasında bağlantı kurdu [ 129 , 165]]. Parakuat (1,10-dimetil-4,40 -bipyridinium diklorür) (PQ) seçici ve doza bağımlı dopaminerjik nöron kaybının olarak bağlı insan PD ile bağlantılı olan bir yaygın olarak kullanılan herbisit, substantia nigra , dopamin ve indirgeme seviyeler. PQ, mitokondride birikir, güçlü bir redoks döngüleyicisi olarak hareket eder ve moleküler oksijen ile etkileşime giren ROS'u birkaç ROS üretmek üzere dönüştürür. Ayrıca, PQ glutamat ile etkileşime girebilir, NMDAR'ların depolarizasyonuna ve NMDAR olmayan kanalların aktivasyonuna yol açarak Ca2 + yoluyla eksitotoksisiteye neden olabilir.akış. Önceki dopaminerjik nöronlarda NOS'u aktive eder, bu da NO yukarı regülasyonu ve daha fazla mitokondriyal işlev bozukluğu ile sonuçlanır. Sineklerin ROT ve PQ'ya maruz kalması mitokondriyal disfonksiyon ve oksidatif stres ile bağlantılı Parkinson hastalığına benzer belirtilere ve patolojiye neden olabilir [ 129 ].

            ROT, indüklenmiş oksidatif stres, mitokondriyal disfonksiyon, nörotoksisite, lokomotor fenotip disfonksiyonu ve mortalite için sineklere uygulandı. Safran metanolik özü ve krosinler, antioksidan enzimlerin (SOD, katalaz, GST, tioredoksin redüktaz) aktivitesini geri kazandırdı, böylece GSH ve toplam tiyol seviyelerini arttırdı ve oksidatif belirteçleri (ROS, hidroperoksitler ve NO) sineklerin başında ve gövdesinde bir konsantrasyonda azalttı. -bağımlı bir şekilde. Mitokondriyal kompleksler I-III'ün ROT ile indüklenen inhibisyonu, safran metanolik özü ve
            krosinler ile belirgin şekilde hafifletildi .

            ROT ile tedavi edilen sineklerde, AChE'nin aktivitesi kafalarında (%40) ve vücutlarında (%37) önemli ölçüde yükselirken, safran metanolik özütü ve krosinlerle birlikte maruziyet AChE'nin aktivitesini eski haline getirdi (safran metanolik özü için %35-31). ve krosinler için %19-21), konsantrasyona bağlı bir şekilde, dolayısıyla kolinerjik disfonksiyonu hafifletir. Klinik olarak, ROT'a meydan okuyan sinek modelinde dopaminerjik nöronların safran veya krosinlerle kurtarılması, nörotransmiter seviyelerinde önemli bir restorasyona yol açtı, böylece sineklerin lokomotor kabiliyetini %25'e kadar iyileştirdi ve ROT'un neden olduğu ölüm oranını azalttı. Sineklerin medyan ve maksimum yaşam süreleri sırasıyla 80 ve 94 gündür. Safran metanolik özü veya krosinlerle desteklenmiş bir diyetle besleme, maksimum yaşam süresini %10-20 oranında uzatmıştır. Sinekler PQ'ya maruz kaldığında safran metanolik özü ve krosinler de yeterli profilaksi sağladı. Birlikte ele alındığında, safranın nörotoksinlere karşı nöroprotektif etkileri, büyük ölçüde endojen oksidatif savunma mekanizmalarının modülasyonuna bağlanabilir.124 ].

            Safranal ayrıca dopaminerjik nöronların in vitro PD modelinde ROT ile indüklenen hücre ölümünü ve ROS üretimini doza bağlı bir şekilde inhibe edebildi . Safranalın nöroprotektif etkileri, kelch benzeri ECH-ilişkili protein 1 (Keap1) ekspresyonunun inhibisyonuna ve çeşitli antioksidan enzimlerin, örneğin GST, GCLc, NQO1'in ekspresyonunu indükleyen transkripsiyon faktörü Nrf2'nin ekspresyonunun yukarı regülasyonuna bağlandı. ve HMOX-1 [ 166 ].

            MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin), toksisitesini dopaminerjik hücreler üzerinde aktif toksine dönüşerek verir, MPP + (1-metil-4-fenilpiridinyum) içinde konsantre olur. mitokondri. MPP + , kompleks I'in aktivitesini inhibe eder, dolayısıyla ATP tükenmesi, oksidatif stres, apoptotik hücre ölümü ve glutamaterjik eksitotoksisite ile ilgilidir [ 167 , 168 ]. Akut bir MPTP fare modelinde, substantia nigra pars compacta'da MPTP tükenmiş dopaminerjik hücrelerin intraperitoneal enjeksiyonuve tirozin hidroksilaz immünokimyası ile değerlendirildiği üzere retinadaki dopaminerjik amacrin hücreleri. MPTP'nin zararlı etkileri, mitokondriyal işlev bozukluğuna ve tirozin hidroksilaz dahil olmak üzere dopaminerjik hücrelerin temel proteinlerine ROS kaynaklı hasara bağlandı. Safran ön tedavisi, toplam beyin antioksidan aktivitesini artırarak dopaminerjik hücreleri korudu, dolayısıyla ROS oluşumunu, lipid peroksidasyonunu ve kaspaz-3 aktivasyonunu baskıladı [ 169 ].

            Bir in vitro MPP + PC12 hücrelerinin indüklediği PD modeli, MPP + Krosinler önemli MPP zayıflatılmış ise, doza ve zamana bağımlı modunda, hücre canlılığı azaltılmış + Krosinler tedavi geciktirilmiştir bile, -kaynaklı hücre yaralanmasına ve apoptozu MPP + - yaralanmadan 6 saat sonra . Krosinlerin sitoprotektif etkileri, MTP ve ATP oluşumunun korunması ve mitokondriyal şişmenin ve sitokrom c salımının azaltılmasıyla belirlendiği gibi , MPP + ile uyarılan mitokondriyal disfonksiyonun azaltılması ile ilişkilendirildi .

            MPP + maruziyeti, Ca2 + salınımı, Ca2 + homeostazını bozan ve GRP78 (78 kDa glikoz tarafından düzenlenen protein) gibi ER stresi ile ilgili proteinlerin ekspresyonu ile doğrulandığı gibi, ER'nin morfolojik değişiklikleri ve tetiklenen ER stresi ile karmaşıktı. HSPA5 (ısı şoku 70 kDa protein 5), CHOP (DNA hasarı ile indüklenebilir transkript 3, C/EBP homolog protein)/ GADD153 ve kaspaz-12. GRP78/
            HSP70, ER'nin lümeninde bulunan ve yeni oluşan salgı proteinlerini bağlayan, uygun konformasyonel olgunlaşmalarına, ardından katlanmasına ve oligomerizasyonuna ve ER'de yanlış katlanmış proteinleri tutmasına yardımcı olan moleküler bir şaperondur. ER stresi, anormal protein katlanması ve bozulması varlığında tetiklenebileceğinden, PD'de rol oynar. CHOP, DNA hasarı veya ER stresinden sonra büyümenin durması ve apoptozda rol oynayan transkripsiyonel düzenleyicilerin C/EBP ailesinin bir proteinidir. ER veya GADD34/ PPP1R15A'dan Ca2 + salınımına neden olan Ero1 (ER oksidoredüktin 1) aktivasyonu yoluyla apoptozu indükleyebilir (Büyüme durması ve DNA hasarı ile indüklenebilir protein/ Protein fosfataz 1 düzenleyici alt birim 15A). Ayrıca, CHOP ER stres hücreleri duyarlı olabilir yoluylaGSH aktivitesinin azaltılması, ROS oluşumunun uyarılması ve Bcl-2 ailesi proteinlerinin düzenlenmesi. Şiddetli veya uzun süreli ER stresi durumunda, apoptozun yürütücü kaspazı olan kaspaz-3'ü aktive eden ER'de yerleşik bir kaspaz olan kaspaz-12 aracılığıyla apoptozu tetiklemek için mitokondriyi hassaslaştırabilir .

            Krosinler, ER'nin morfolojik değişikliklerini hafifletti ve ER stresini bastırdı, böylece ER'den Ca2 + salınımını önledi ve CHOP ekspresyonunu inhibe etti ve kaspaz-12 ve endoplazmik retikulum şaperonlarına bağlanır [ 170 ].

            5.3. Oksidatif Stres ve Şizofreni
            Şizofreni, nüfusun yaklaşık %1'ini etkiler ve kişisel ve toplumsal varoluşu etkileyen ciddi bir ruh sağlığı sorunu olarak kabul edilir. Şizofreninin etiyolojisi büyük ölçüde bilinmemektedir, ancak birkaç hipotez şizofreni patolojisini bir gen ağının varyasyonlarına göre konumlandırmaktadır [ 171 ]. Yine başka bir hipotez, şizofreninin patofizyolojisinin olası bir nedeni olarak oksidatif stresin rolünü merkeze alır. Beyin, artan oksijen tüketimi ve içindeki yüksek metal iyonu (demir, çinko, bakır, manganez) nedeniyle oksidatif stresin etkilerine karşı çok hassastır [ 171 , 172 ]]. Aynı zamanda beyin, antioksidan savunma mekanizmalarından yoksundur ve bu da onu ROS'a (Reaktif Oksijen türleri ) karşı savunmasız hale getirir. Savunma mekanizmalarından bazıları, ROS'un çıkarılmasını, ROS oluşumunun inhibisyonunu ve ROS katalizi için gerekli metal iyonlarının bağlanmasını içerir. Bir diğer önemli antioksidan mekanizma, aynı zamanda bir sinyal molekülü olan Azot Oksit'tir (NO). NO, hem antioksidan hem de antioksidan mekanizmada rol oynayan bir serbest radikaldir [ 171]. Oksidatif stresin şizofrenideki rolü, şizofrenide oksidatif stresin rolü söz konusu olduğunda tartışmalı olan klinik çalışmalarla ortaya çıkarılmıştır. Yakın tarihli bir raporda lipd peroksidasyon ürünleri ve NO düzeylerinde bir artış olduğu ve aynı zamanda süperoksit dismutazın azaldığı gösterilmiştir [ 171 ]. Bir ölüm sonrası şizofrenik kohortta, %40'lık bir GSH (Glutatyon) tükenmesi bildirilmiştir [ 173 , 174 ]. Son olarak, sağlıklı kontrollere kıyasla şizofrenide bilinen plazma antioksidanları önemli ölçüde daha düşüktü, tioredoksin seviyeleri ise daha yüksekti [ 171 , 173 , 175 ]]. Ölüm sonrası şizofrenik kohortta, daha önce %40'lık bir GSH tükenmesi bildirilmiştir [ 173 , 174 ]. Ayrıca, bilinen plazma antioksidanlarının sağlıklı kontrollere kıyasla şizofrenide önemli ölçüde daha düşük olduğu rapor edilirken, tioredoksinin daha yüksek olduğu bulunmuştur [ 171 , 173 , 175 ]]. Son olarak, hafıza bozukluğu şizofrenide sık görülen bir problemdir. Safran sulu ekstresi ve krosin, şizofreni hastalarından oluşan bir grupta, normal tedavilerini alırken güvenliklerini değerlendirmek için 12 haftalık bir süre içinde değerlendirildi. Çalışma, günde iki kez 15 mg'lık dozlardaki her iki maddenin de hematolojik veya biyokimyasal göstergelerde önemli bir değişiklik olmaksızın güvenli bir şekilde tolere edildiğini, safran sulu ekstraktının olanzapinin neden olduğu metabolik sendromu önleyebildiğini ortaya koydu [ 176 , 177 ].

            SONUÇ
            Oksidatif stres, ROS üretimi ile eliminasyon veya nötralizasyon süreçleri arasındaki dengenin birincisi lehine bozulması nedeniyle ortaya çıkar. Mitokondriyal disfonksiyon yoluyla ROS'un aşırı üretimi ve solunum zinciri enzimlerinin inaktivasyonu, solunum patlamasına yol açar ve çevresel stres veya inflamatuar uyarı ve/veya hücrenin antioksidan yeteneklerinin tükenmesi veya bozulması sırasında çeşitli oksidazların aktivitesini arttırır.

            Anormal derecede yükselmiş ROS seviyeleri, nöronal hücreler post-mitotik hücreler olduğundan, bu nedenle çoğalma yeteneğine sahip olmadıklarından ve bu nedenle oksidatif strese karşı özellikle savunmasız olduklarından, geri dönüşü olmayan nöronal hasara yol açan CNS üzerinde zararlı etkilere sahiptir. Genel olarak, safran veya biyoaktif bileşenlerinin uygulanmasının nöroprotektif özelliklere sahip olduğu, farklı davranışsal görevlerde hafıza eksikliklerini tersine çevirebildiği ve hayvan modellerinde ve klinik çalışmalarda öğrenme davranışını, tanımayı, uzamsal hafızayı ve LTP'yi (Uzun vadeli güçlendirme) olumlu yönde etkilediği iyi belgelenmiştir. Son olarak, nörodejeneratif hastalıklarda safranın uygulanmasının ana faydalarından biri, yan veya yan etkilerin olmamasıdır.

            Bu nedenle, nörodejeneratif hastalıklarda terapötik bir ajan olarak safranın kullanımı çok umut vericidir ve kullanımlarının doğrulanması için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.
            .

            Teşekkür
            Hiçbiri ilan etti.

            Git: KISALTMA LİSTESİ
            1 O 2 tekli oksijen
            5-OHÜ 5-hidroksideoksi üridin
            6-OHDA 6-hidroksidopamin
            8-OHA 8-hidroksideoksi adenosin
            8-OHdG 8-hidroksideoksi guanozin
            8-oksoG 8-dihidro-8-oksoguanozin
            KÖTÜ A-bağlayıcı alkol dehidrojenaz
            ACh asetilkolin
            AChE asetilkolinesteraz
            AD Alzheimer hastalığı
            ADH alkol dehidrojenaz
            Yaşlar Gelişmiş glikasyon son ürünleri
            AIF Apoptoz indükleyici faktör
            ALDH aldehit dehidrojenaz
            ALS Amyotrofik Lateral skleroz
            AMPA 2-amino-3-(3-hidroksi-5-metilizoksazol-4-il) propiyonat
            Apaf - 1 Etkinleştirme faktörü 1
            ApoD apolipoprotein D
            UYGULAMA amiloid öncü proteini
            ATP Adenozin 5'-trifosfat
            bir β amiloid β
            Bcl-2 B hücreli lenfoma 2
            Bcl-xL B hücreli lenfoma-ekstra büyük
            BHT bütillenmiş hidroksitoluen
            -CH 2 metilen grupları
            ChEI'ler kolinesteraz inhibitörleri
            PİRZOLA DNA hasarı ile indüklenebilir transkript 3, C/EBP homolog protein
            merkezi sinir sistemi Merkezi sinir sistemi
            COX siklooksijenaz
            CRT krosetin
            Kıbrıs Cumhuriyeti siklofilin D
            DMCRT dimetilokrosetin
            DOPAC 3,4-dihidroksifenilasetik asit
            DPPH 1,1-difenil-2-pikril-hidrazil
            eNOS endotelyal NOS
            ERK Hücre dışı sinyalle düzenlenen kinaz
            Ero1 ER oksidoredüktin 1
            FFA serbest yağ asidi
            SIKI BAĞLAMAK Plazmanın Ferrik Azaltma Aktivitesi
            SIKI BAĞLAMAK Ferrik azaltıcı güç aktivitesi
            GABA y-aminobütirik asit
            GADD34/ Büyüme durması ve DNA hasarı indüklenebilir
            GClc Glutamat-sistein ligaz katalitik
            GCLM Glutamat-sistein ligaz değiştirici
            GNT galantamin
            GPx Glutatyon peroksidazı
            GR glutatyon redüktaz
            GRP78/ 78 kDa glikoz regüleli protein/ısı
            GSH glutatyon
            GSK-3β glikojen sentaz kinaz-3β
            GSSG glutatyon disülfür
            GST glutatyon-S-transferaz
            H 2 O 2 Hidrojen peroksit
            HCOR aldehitler
            HMOX1 hem oksijenaz-1
            HNE 4-hidroksinonenal
            HNO 2 Azotlu asit
            HO 2 idroperoksil radikali
            HOBr hipobromöz asit
            HOCl hipokloröz asit
            HOO• perhidroksil radikali
            hPreP İnsan Öncelikli Proteaz
            HSPA5 şok 70 kDa protein 5
            HTCC 4-hidroksi-2,6,6-trimetil-1-karboksaldehit-1-sikloheksen
            HVA homovanilik asit
            ICAM-1 Hücre içi yapışma molekülü-1
            iGluR'ler iyonotropik reseptörler
            IL interlökin
            IL-6 interlökin-6
            iNOS indüklenebilir NOS
            JNK c-Jun N-terminal kinaz
            Keap1 Kelch benzeri ECH ile ilişkili protein 1
            KSR Ras'ın kinaz baskılayıcıları
            L• lipid radikali
            LC3 Mikrotübül ilişkili proteinler 1A/1B hafif zincir 3B
            LDH Laktat dehidrogenaz
            TUVALET• lipid peroksil
            TUVALET• Lipid peroksil radikali
            FÜME BALIK lipoksijenaz
            LTP Uzun vadeli güçlendirme
            MAO monoamin oksidaz
            HARİTA Mitojenle aktive olan protein kinazlar
            MAPKK6 Mitojenle aktive olan protein kinaz 6
            MCP-1 Monosit kemotaktik protein-1
            MDA malondialdehit
            MDR çoklu ilaç direnci
            MetS• Metionin sülfüranil radikali
            MetSOx metiyonin sülfoksit
            mGluR'ler metabotropik reseptörler
            MMSE Mini Mental Durum Muayenesi
            MPP + 1-metil-4-fenilpiridinyum
            MPTP 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin
            mPTP Mitokondriyal geçirgenlik geçiş gözenek
            MR Manyetik rezonans görüntüleme
            MSR metiyonin sülfoksit redüktaz
            mtDNA mitokondriyal DNA
            MTP Mitokondriyal transmembran potansiyeli
            K 2 O 3 dinitrojen trioksit
            K 2 O 4 dinitrojen tetraoksit
            NAD Nikotinamid adenin dinükleotid
            NADPH Nikotinamid adenin dinükleotit fosfat
            NFT nörofibrillerin
            NMDA N-metil-D-aspartat
            NMDAR N-metil-D-aspartat tipi glutamat reseptörü
            nNOS nöronal NOS
            HAYIR - nitroksil anyonu
            HAYIR + nitrosil katyon
            HAYIR• Nitrik oksit
            NO 2 + Nitronyum (nitril) katyonu
            NO 2 Nitrojen dioksit
            NOS nitrik oksit sentaz
            NOX N-benzeri enzimler
            NQO1 NAD(P)H kinon oksidoredüktaz 1
            Nrf2/ARE Nükleer faktör (eritroid türevi 2) - benzeri 2
            nSMase nötr sfingomyelinaz
            O 2- Süperoksit
            O 2 •• oksijen radikali
            O 3 Ozon
            OH• hidroksil-radikal
            BİR 4-okso-2-nonenal
            ONOO• peroksinitrit
            ONOOCO 2 - nitrozo perokso karboksilat
            ONOOH peroksinitröz asit
            OxPC fosfatidilkolin
            P66SHC(SH1) SHC adaptör proteini 1
            PAI-1 Plazminojen aktivatör inhibitörü-1
            PARK7/DJ-1 Parkinson hastalığı protein 7/ protein deglikaz DJ-1
            PARP Poli (ADP-riboz) polimeraz
            PC-12 Nöronal olarak farklılaşmış feokromositoma hücreleri
            PD Parkinson hastalığı
            Pin1 Peptidil-prolil cis-trans izomeraz NIMA-etkileşimli 1
            PINK1 PTEN kaynaklı varsayılan kinaz 1
            PKB Protein kinaz B
            PKK Protein kinaz C
            PP1 Protein fosfataz 1
            PP2A Protein fosfataz 2A
            ppm Milyonda parça
            PPP1R15A protein/ Protein fosfataz 1 düzenleyici alt birim 15A
            PQ parakuat
            PUFA'lar Çoklu doymamış yağ asitleri
            Hiddet Gelişmiş Glikasyon Son Ürünleri için Reseptör
            RCAN1 Kalsinörin 1 regülatörü
            RNA Ribonükleik asit
            RNS reaktif azot türleri
            RO• alkoksil
            RO 2 peroksil
            RON'lar Reaktif oksijen nitrojen türleri
            ROOH Organik peroksitler
            ROS Reaktif oksijen türleri
            ÇÖZME rotenon
            SDH süksinat dehidrojenaz
            -SH Tiyol / sülfhidril grupları
            SOD süperoksit dismutaz
            SRXN1 sülfiredoksin 1
            SSRI'lar Seçici serotonin geri alım inhibitörü
            STZ streptozotosin
            TBARS Tiyobarbitürik asit reaksiyona giren madde
            TGF-β Dönüşen büyüme faktörü beta
            THA takrin
            TNF-α Tümör nekroz faktörü-a
            TSPO translokatör protein
            TXNRD1 Tioredoksin redüktaz 1
            Araç İçi Merkezi Kontrol Ünitesi-L1 Ubiquitin karboksi-terminal hidrolaz L1
            UGT UDP-glukuronosiltransferaz
            VCAM-1 Vasküler yapışma hücre molekülü-1
            γ- GCS γ -glutamil -sisteinil sentaz
            σ1Rs Sigma 1 reseptörü
            Git: Yazar katkıları


            Kyriaki Hatziagapiou: literatür topladı, taslağı hazırladı. Eleni Kakouri: literatür topladı, taslağı hazırladı. Kostas Bethanis: el yazmasının provasını okuyun, eleştirel inceleme sağladı. George I. Lambrou: taslağı hazırladı, taslağı yeniden okudu, eleştirel inceleme sağladı, teslim için nihai izin verdi. Petros A. Tarantilis: sunulması için nihai izin verdi.

            Git: Yayın İzni
            Uygulanamaz.
            Git: Çıkar çatışması
            Kyriaki Hatziagapiou: Mevcut çalışma, kısmen Atina Ulusal ve Kapodistrian Üniversitesi Tıp Fakültesi ve Lisansüstü Çalışmalar için Mükemmellik Bursları IKY (Helen Devlet Bursları Vakfı)-Siemens Programı tarafından desteklenmiştir. Eleni Kakouri: Mevcut çalışma kısmen Atina Ziraat Üniversitesi, Kostas Bethanis tarafından desteklenmiştir: Mevcut çalışma kısmen Atina Ziraat Üniversitesi, George I. Lambrou'dan desteklenmiştir: Mevcut çalışma kısmen Ulusal ve Kapodistrian Atina Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Petros A. Tarantilis: Mevcut çalışma kısmen Atina Tarım Üniversitesi'nden desteklenmiştir.

            Git: REFERANSLAR

            1. Özcan A., Ogün M., Gowder SJT Reaktif Oksijen ve Azot Türlerinin Biyokimyası. Oksidatif Stresin Temel İlkeleri ve Klinik Önemi; 2015. s. 38–54. [http://dx.doi.org/10.5772/61193] [ Google Akademik ]
            2. Ahmedinejad F., Geir Møller S., Hashemzadeh-Chaleshtori M., Bidkhori G., Jami MS Serbest Radikal Çöpçülerin Oksidatif Strese Karşı İşlevinin Arkasındaki Moleküler Mekanizmalar. Antioksidanlar. 2017; 6 (3):51. [http://dx.doi.org/10.3390/antiox6030051]. [PMID: 28698499]. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            3. Valko M., Leibfritz D., Moncol J., Cronin MT, Mazur M., Telser J. Normal fizyolojik fonksiyonlarda ve insan hastalıklarında serbest radikaller ve antioksidanlar. Int. J. Biochem. Hücre Biol. 2007; 39 (1):44–84. [http://dx.doi.org/10.1016/j.biocel.2006.07.001]. [PMID: 16978905]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            4. Ye ZW, Zhang J., Townsend DM, Tew KD Oksidatif stres, redoks regülasyonu ve hücresel farklılaşma hastalıkları. Biyokimya. Biyofiz. Acta. 2015; 1850 (8): 1607-1621. [http://dx.doi.org/10.1016/j.bbagen.2014.11.010]. [PMID: 25445706]. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            5. Schieber M., Chandel NS ROS, redoks sinyalleme ve oksidatif streste işlev görür. Kör. Biol. 2014; 24 (10):R453–R462. [http://dx.doi.org/10.1016/j.cub.2014.03.034]. [PMID: 24845678]. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            6. Lushchak VI Serbest radikaller, reaktif oksijen türleri, oksidatif stres ve sınıflandırılması. Kimya Biol. Etkileşim. 2014; 224 :164–175. [http://dx.doi.org/10.1016/j.cbi.2014.10.016]. [PMID: 25452175]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            7. Busik JV, Mohr S., Grant MB Hipergliseminin neden olduğu reaktif oksijen türlerinin endotel hücrelerine toksisitesi parakrin aracılara bağlıdır. Şeker hastalığı. 2008; 57 (7): 1952–1965. [http://dx.doi.org/10.2337/db07-1520]. [PMID: 18420487]. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            8. Andreoli TE Serbest radikaller ve oksidatif stres. Ben. J. Med. 2000; 108 (8):650-651. [http://dx.doi.org/10.1016/S0002-9343(00)00418-6]. [PMID: 10856413]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            9. Phaniendra A., Jestadi DB, Periyasamy L. Serbest radikaller: özellikleri, kaynakları, hedefleri ve çeşitli hastalıklardaki etkileri. Hint J. Clin. Biyokimya. 2015; 30 (1):11–26. [http://dx.doi.org/10.1007/s12291-014-0446-0]. [PMID: 25646037]. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            10. Reczek CR, Chandel NS ROS'a bağlı sinyal iletimi. Kör. Görüş. Hücre Biol. 2015; 33 :8–13. [http://dx.doi.org/10.1016/j.ceb.2014.09.010]. [PMID: 25305438]. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            11. Villanueva C., Giulivi C. Sağlık ve hastalığın belirleyicileri olarak nitrik oksit sentaz izoformlarının hücre altı ve hücresel yerleşimleri. Ücretsiz Radic. Biol. Med. 2010; 49 (3):307–316. [http://dx.doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2010.04.004]. [PMID: 20388537]. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            12. Forstermann U., Sessa WC Nitrik oksit sentazları: düzenleme ve işlev. Avro. Kalp J. 2012; 33 (7):829-837. [http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehr304]. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            13. Giacco F., Brownlee M. Oksidatif stres ve diyabetik komplikasyonlar. Daire. Araş. 2010; 107 (9):1058-1070. [http://dx.doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.110.223545]. [PMID: 21030723]. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            14. Bar-Or D., Bar-Or R., Rael LT, Brody EN Şiddetli akut hastalıkta oksidatif stres. Redoks Biol. 2015; 4 :340–345. [http://dx.doi.org/10.1016/j.redox.2015.01.006]. [PMID: 25644686]. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            15. Sies H. Oksidatif stres: redoks biyolojisi ve tıpta bir kavram. Redoks Biol. 2015; 4 :180–183. [http://dx.doi.org/10.1016/j.redox.2015.01.002]. [PMID: 25588755]. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            16. Liu Z., Zhou T., Ziegler AC, Dimitrion P., Zuo L. Nörodejeneratif Hastalıklarda Oksidatif Stres: Moleküler Mekanizmalardan Klinik Uygulamalara. Oksit. Med. Hücre. Longev. 2017; 2017 : 2525967. [http://dx.doi.org/10.1155/2017/2525967]. [PMID: 28785371]. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            17. Cobb CA, Cole MP Nörodejenerasyonda oksidatif ve nitratif stres. Nörobiyol. Dis. 2015; 84 (Ek C):4–21. [http://dx.doi.org/10.1016/j.nbd.2015.04.020]. [PMID: 26024962]. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            18. Guo C., Sun L., Chen X., Zhang D. Oksidatif stres, mitokondriyal hasar ve nörodejeneratif hastalıklar. Sinirsel Yenileme. Araş. 2013; 8 (21): 2003–2014. [PMID: 25206509]. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            19. Pamplona R. Membran fosfolipidleri, lipoksidatif hasar ve moleküler bütünlük: yaşlanma ve uzun ömürde nedensel bir rol. Biyokimya. Biyofiz. Acta. 2008; 1777 (10):1249-1262. [http://dx.doi.org/10.1016/j.bbabio.2008.07.003]. [PMID: 18721793]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            20. Ljubisavljeviç S. Oksidatif Stres ve Demiyelinizasyonun Nörobiyolojisi. Mol. Nörobiyol. 2016; 53 (1):744–758. [http://dx.doi.org/10.1007/s12035-014-9041-x]. [PMID: 25502298]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            21. Dasuri K., Zhang L., Keller JN Oksidatif stres, nörodejenerasyon ve protein yıkımı ve protein sentezi dengesi. Ücretsiz Radic. Biol. Med. 2013; 62 :170–185. [http://dx.doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2012.09.016]. [PMID: 23000246]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            22. Fakhruddin S., Alanazi W., Jackson KE Diyabetin Neden Olduğu Reaktif Oksijen Türleri: Nesillerinin Mekanizması ve Böbrek Hasarındaki Rolü. J. Diyabet Araş. 2017; 2017 :8379327. [http://dx.doi.org/10.1155/2017/8379327]. [PMID: 28164134]. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            23. Yan LJ Kronik hipergliseminin patogenezi: indirgeyici stresten oksidatif strese. J. Diyabet Araş. 2014; 2014 :137919. [http://dx.doi.org/10.1155/2014/137919]. [PMID: 25019091]. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            24. Adibhatla RM, Hatcher JF CNS sağlığı ve hastalığında lipid oksidasyonu ve peroksidasyonu: moleküler mekanizmalardan terapötik fırsatlara. Antioksit. Redoks Sinyali. 2010; 12 (1):125–169. [http://dx.doi.org/10.1089/ars.2009.2668]. [PMID: 19624272]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            25. Jnaneshwari S., Hemshekhar M., Santhosh MS, Sunitha K., Itshara R., Thirunavukkarasu C., Kemparaju K., Girish KS Crocin, bir diyet renklendiricisi, antioksidan durumu ve inflamatuar sitokinleri modüle ederek siklofosfamid kaynaklı organ toksisitesini azaltır. . J. Ecz. farmakol. 2013; 65 (4):604-614. [http://dx.doi.org/10.1111/jphp.12016]. [PMID: 23488790]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            26. Collard CD, Gelman S. Patofizyoloji, klinik belirtiler ve iskemi-reperfüzyon hasarının önlenmesi. Anesteziyoloji. 2001; 94 (6):1133–1138. [http://dx.doi.org/10.1097/00000542-200106000-00030]. [PMID: 11465607]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            27. Massaad CA Alzheimer hastalığında nöronal ve vasküler oksidatif stres. Kör. Nörofarmakol. 2011; 9 (4):662-673. [http://dx.doi.org/10.2174/157015911798376244]. [PMID: 22654724]. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            28. Thapa A., Carroll NJ Alzheimer Hastalığında Oksidatif Stresin Diyetsel Modülasyonu. Int. J. Mol. bilim 2017; 18 (7):E1583. [http://dx.doi.org/10.3390/ijms18071583]. [PMID: 28753984]. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            29. Bathaie SZ, Mousavi SZ Safran ve önemli bileşenlerinin yeni uygulamaları ve etki mekanizmaları. Krit. Rev. Gıda Bilimi. Nutr. 2010; 50 (8):761–786. [http://dx.doi.org/10.1080/10408390902773003]. [PMID: 20830635]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            30. Chiavaroli A., Recinella L., Ferrante C., Locatelli M., Carradori S., Macchione N., Zengin G., Leporini L., Leone S., Martinotti S., Brunetti L., Vacca M., Menghini L., Orlando G. Crocus sativus, Serenoa repens ve Pinus massoniana özleri, LPS ile tehdit edilen izole sıçan prostatında inflamatuar yanıtı modüle eder. J. Biol. kural. Ev sahibi. Ajanlar. 2017; 31 (3):531–541. [PMID: 28889734]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            31. De Monte C., Bizzarri B., Gidaro MC, Carradori S., Mollica A., Luisi G., Granese A., Alcaro S., Costa G., Basilico N., Parapini S., Scaltrito MM, Masia C., Sisto F. Crocus sativus L.'nin biyoaktif bileşikleri ve bunların yarı sentetik türevleri, umut verici anti- Helicobacter pylori , anti-sıtma ve anti-leishmania ajanları olarak. J. Enzim Engelleme. Med. Kimya 2015; 30 (6):1027–1033. [http://dx.doi.org/10.3109/14756366.2014.1001755]. [PMID: 25766747]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            32. Rahaiee S., Moini S., Hashemi M., Shojaosadati SA Safrandan ( Crocus sativus L.) elde edilen biyoaktif bileşiklerin ve çeşitli ekstraktların antioksidan aktivitelerinin değerlendirilmesi : bir inceleme. J. Gıda Bilimi. Teknoloji. 2015; 52 (4):1881–1888. [http://dx.doi.org/10.1007/s13197-013-1238-x]. [PMID: 25829569]. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            33. Finley JW, Gao S. Crocus sativus L. (Safran) Oluşturucu Crocin'e Bir Bakış: Alzheimer Hastalığı için Güçlü Bir Suda Çözünür Antioksidan ve Potansiyel Tedavi. J. Agric. Gıda Kimyası 2017; 65 (5):1005–1020. [http://dx.doi.org/10.1021/acs.jafc.6b04398]. [PMID: 28098452]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            34. Patel S., Sarwat M., Khan TH Safranın anti-tümör potansiyelinin arkasındaki mekanizma ( Crocus sativus L.): Moleküler perspektif. Krit. Rev. Oncol. Hematol. 2017; 115 :27-35. [http://dx.doi.org/10.1016/j.critrevonc.2017.04.010]. [PMID: 28602167]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            35. Christodoulou E., Kadoglou NP, Kostomitsopoulos N., Valsami G. Safran: potansiyel farmasötik uygulamaları olan doğal bir ürün. J. Ecz. farmakol. 2015; 67 (12):1634-1649. [http://dx.doi.org/10.1111/jphp.12456]. [PMID: 26272123]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            36. Hosseinzadeh H., Sadeghnia HR Safranal, Crocus sativus'un (safran) bir bileşeni, sıçan hipokampüsünde zayıflatılmış serebral iskemiye bağlı oksidatif hasar. J. Ecz. Eczacılık bilim 2005; 8 (3):394–399. [PMID: 16401389]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            37. Ayetullahi H., Javan AO, Khajedaluee M., Shahroodian M., Hosseinzadeh H. Sağlıklı gönüllülerde Crocus sativus L.'nin (safran) pıhtılaşma ve pıhtılaşma önleyici sistemler üzerindeki etkisi . Fitoster. Araş. 2014; 28 (4):539-543. [http://dx.doi.org/10.1002/ptr.5021]. [PMID: 23733488]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            38. Mehdizadeh R., Parizadeh MR, Khooei AR, Mehri S., Hosseinzadeh H. Wistar sıçanlarında izoproterenol kaynaklı miyokard enfarktüsünde safran özü ve safranalın kardiyoprotektif etkisi. İran. J. Temel Med. bilim 2013; 16 (1):56–63. [PMID: 23638293]. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            39. Horasany AR, Hosseinzadeh H. Safranın ( Crocus sativus L.) sindirim bozukluklarında terapötik etkileri : bir derleme. İran. J. Temel Med. bilim 2016; 19 (5):455-469. [PMID: 27403251]. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            40. Azimi P., Ghiasvand R., Feizi A., Hosseinzadeh J., Bahreynian M., Hariri M., Khosravi-Boroujeni H. Tarçın, kakule, safran ve zencefil tüketiminin kan basıncı ve endotel fonksiyonunun bir belirteci üzerindeki etkisi Tip 2 diyabetli hastalarda: Randomize kontrollü bir klinik çalışma. Kan Basın. 2016; 25 (3):133–140. [http://dx.doi.org/10.3109/08037051.2015.1111020]. [PMID: 26758574]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            41. Imenshahidi M., Hosseinzadeh H., Javadpour Y. Normotansif ve hipertansif sıçanlarda sulu safran özütünün ( Crocus sativus L.) ve bileşenlerinin safranal ve krosinin hipotansif etkisi . Fitoster. Araş. 2010; 24 (7):990-994. [PMID: 20013822]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            42. Imenshahidi M., Razavi BM, Faal A., Gholampoor A., ​​Mousavi SM, Hosseinzadeh H. Safran ( Crocus sativus ) Stigma Sulu Ekstraktın Kronik Uygulamasının Sıçanlarda Sistolik Kan Basıncı Üzerindeki Etkisi . Jundishapur J. Nat. Eczacılık Ürün 2013; 8 (4):175–179. [http://dx.doi.org/10.17795/jjnpp-12475]. [PMID: 24624210]. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            43. Amin B., Abnous K., Motamedshariaty V., Hosseinzadeh H. Sıçanların kronik daralma yaralanmasından sonra Crocus sativus L. stigma'nın etanolik ve sulu ekstreleri ile oksidatif stres, iltihaplanma ve apoptozun azaltılması. bir. Acad. Sütyen. Cenc. 2014; 86 (4):1821–1832. [http://dx.doi.org/10.1590/0001-3765201420140067]. [PMID: 25590719]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            44. Amin B., Malekzadeh M., Heidari MR, Hosseinzadeh H. Crocus sativus özütlerinin ve aktif bileşeni safranalın farelerde harmalin kaynaklı titreme üzerinde etkisi. İran. J. Temel Med. bilim 2015; 18 (5):449–458. [PMID: 26124930]. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            45. Amin B., Nakhsaz A., Hosseinzadeh H. Farelerde krosin ve krosetinin akut ve subakut uygulamasının antidepresan benzeri etkilerinin değerlendirilmesi. İbni Sina J. Phytomed. 2015; 5 (5):458-468. [PMID: 26468466]. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            46. De Monte C., Carradori S., Chimenti P., Secci D., Mannina L., Alcaro F., Petzer A., ​​N'Da CI, Gidaro MC, Costa G., Alcaro S., Petzer JP New Crocus sativus L' nin biyolojik özelliklerine ilişkin içgörüler . Kimyasal modifikasyonlar, insan monoamin oksidaz inhibisyonu ve moleküler modelleme çalışmaları. Avro. J. Med. Kimya 2014; 82 :164-171. [http://dx.doi.org/10.1016/j.ejmech.2014.05.048]. [PMID: 24904963]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            47. Ghasemi T., Abnous K., Vahdati F., Mehri S., Razavi BM, Hosseinzadeh H. Crocus sativus Sulu Ekstraktının Antidepresan Etkisi ve Sıçan Hipokampusunda CREB, BDNF ve VGF Transkript ve Protein Düzeyleri Üzerindeki Etkisi. İlaç Araş. (Stuttg.) 2015; 65 (7):337–343. [PMID: 24696423]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            48. Hosseinzadeh H. Safran: üçüncü bin yılın bitkisel ilacı. Jundishapur J. Nat. Eczacılık Ürün 2014; 9 (1):1–2. [http://dx.doi.org/10.17795/jjnpp-16700]. [PMID: 24644431]. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            49. Hosseinzadeh H., Ghenaati J. Gine domuzlarında safran ( Crocus sativus ) ve bileşenleri, safranal ve krosinin stigma ve yapraklarının antitussif etkisinin değerlendirilmesi . Fitoterapi. 2006; 77 (6):446–448. [http://dx.doi.org/10.1016/j.fitote.2006.04.012]. [PMID: 16814486]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            50. Hosseinzadeh H., Jahanian Z. Crocus sativus L. (safran) stigma ve bileşenleri, krosin ve safranalın farelerde morfin yoksunluğu sendromu üzerindeki etkisi. Fitoster. Araş. 2010; 24 (5):726–730. [PMID: 19827024]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            51. Hosseinzadeh H., Modaghegh MH, Saffari Z. Crocus sativus L. (Safran) özü ve aktif bileşenleri (krosin ve safranal), sıçan iskelet kasında iskemi-reperfüzyon üzerinde. Kötü. Temelli Tamamlayıcı. alternatif. Med. 2009; 6 (3):343–350. [http://dx.doi.org/10.1093/ecam/nem125]. [PMID: 18955256]. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            52. Hosseinzadeh H., Noraei NB Crocus sativus sulu özütünün ve bileşenlerinin, krosin ve safranalın farelerde anksiyolitik ve hipnotik etkisi . Fitoster. Araş. 2009; 23 (6):768-774. [http://dx.doi.org/10.1002/ptr.2597]. [PMID: 19142981]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            53. Hosseinzadeh H., Sadeghnia HR, Ghaeni FA, Motamedshariaty VS, Mohajeri SA Safran ( Crocus sativus L.) ve aktif bileşeni olan krosinin, sıçanlarda kronik serebral hipoperfüzyondan sonra tanıma ve uzamsal bellek üzerindeki etkileri. Fitoster. Araş. 2012; 26 (3):381–386. [PMID: 21774008]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            54. Hosseinzadeh H., Sadeghnia HR, Ziaee T., Danaee A. Sulu safran özütünün ( Crocus sativus L.) ve aktif bileşeni olan krosinin, sıçanlarda renal iskemi-reperfüzyon kaynaklı oksidatif hasar üzerindeki koruyucu etkisi . J. Ecz. Eczacılık bilim 2005; 8 (3):387-393. [PMID: 16401388]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            55. Hosseinzadeh H., Younesi HM Crocus sativus L. stigma ve petal ekstraktlarının farelerde antinosiseptif ve anti-inflamatuar etkileri . BMC İlaç. 2002; 2 :7. [http://dx.doi.org/10.1186/1471-2210-2-7]. [PMID: 11914135]. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            56. Okada T., Yamada N., Tsuzuki K., Horikawa HP, Tanaka K., Ozawa S. Hipokampal CA1 alanında uzun süreli güçlenme ve dentat girus uzamsal öğrenmede farklı roller oynar. Avro. J. Neurosci. 2003; 17 (2):341–349. [http://dx.doi.org/10.1046/j.1460-9568.2003.02458.x]. [PMID: 12542671]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            57. Sugiura M., Shoyama Y., Saito H., Nishiyama N. Crocin, pasif kaçınma görevlerinde farelerin etanol kaynaklı öğrenme davranışlarının bozulmasını geliştirir. Proc. Jpn. Acad., Ser. B, Fizik Biol. bilim 1995; 71 (10):319-324. [ Google Akademik ]
            58. Winterhalter P., Straubinger M. Safran, eski bir baharata olan ilgiyi yeniledi. Gıda Rev. Int. 2000; 16 (1):39–59. [http://dx.doi.org/10.1081/FRI-100100281]. [ Google Akademik ]
            59. Alavizadeh SH, Hosseinzadeh H. Krosinin biyoaktivite değerlendirmesi ve toksisitesi: kapsamlı bir inceleme. Gıda Kimyası Toksikol. 2014; 64 :65-80. [http://dx.doi.org/10.1016/j.fct.2013.11.016]. [PMID: 24275090]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            60. Liakopoulou-Kyriakides M., Kyriakidis DA Croscus sativus-biyolojik aktif bileşenler. Çalışmalar Nat. Ürünler Kimya 2002; 26 :293–312. [http://dx.doi.org/10.1016/S1572-5995(02)80009-6]. [ Google Akademik ]
            61. Bolhassani A., Khavari A., Bathaie SZ Safran ve doğal karotenoidler: Biyokimyasal aktiviteler ve anti-tümör etkileri. Biyokimya. Biyofiz. Acta. 2014; 1845 (1):20–30. [PMID: 24269582]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            62. Caballero-Ortega H., Pereda-Miranda R., Abdullaev FI HPLC, 11 farklı safran ( Crocus sativus L.) kaynağından ana aktif bileşenlerin miktar tayini . Gıda Kimyası 2007; 100 (3):1126-1131. [http://dx.doi.org/10.1016/j.foodchem.2005.11.020]. [ Google Akademik ]
            63. safrandan Giaccio M. Crocetin: eski bir baharatın aktif bir bileşeni. Krit. Rev. Gıda Bilimi. Nutr. 2004; 44 (3):155-172. [http://dx.doi.org/10.1080/10408690490441433]. [PMID: 15239370]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            64. Assimopoulou AN, Sinakos Z., Papageorgiou VP Crocus sativus L. özütünün ve biyoaktif bileşenlerinin radikal süpürücü aktivitesi . Fitoster. Araş. 2005; 19 (11):997-1000. [http://dx.doi.org/10.1002/ptr.1749]. [PMID: 16317646]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            65. Tarantilis PA, Tsoupras G., Polissiou M. Yüksek performanslı sıvı kromatografisi-UV-görünür fotodiyot-dizi algılama-kütle spektrometrisi kullanılarak ham bitki özünde safran ( Crocus sativus L.) bileşenlerinin belirlenmesi. J. Kromatogr. A. 1995; 699 (1-2):107–118. [http://dx.doi.org/10.1016/0021-9673(95)00044-N]. [PMID: 7757208]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            66. Rahaiee S., Hashemi M., Shojaosadati SA, Moini S., Razavi SH Krosin yüklü kitosan-aljinat biyopolimerlerine dayalı nanopartiküller: Antioksidan aktiviteler, biyoyararlanım ve antikanser özellikleri. Int. J. Biol. Makromol. 2017; 99 :401–408. [http://dx.doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2017.02.095]. [PMID: 28254570]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            67. Gutheil WG, Reed G., Ray A., Anant S., Dhar A. Crocetin: Kanserin önlenmesi ve tedavisi için safrandan türetilen bir madde. Kör. Eczacılık Biyoteknoloji. 2012; 13 (1):173–179. [http://dx.doi.org/10.2174/138920112798868566]. [PMID: 21466430]. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            68. Rezaee R., Hosseinzadeh H. Safranal: aromatik bir doğal üründen ödüllendirici bir farmakolojik ajana. İran. J. Temel Med. bilim 2013; 16 (1):12–26. [PMID: 23638289]. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            69. Papandreou MA, Kanakis CD, Polissiou MG, Efthimiopoulos S., Cordopatis P., Margarity M., Lamari FN Crocus sativus stigmas özü ve krosin bileşenlerinin amiloid-beta agregasyonu ve antioksidan özellikleri üzerinde inhibitör aktivite. J. Agric. Gıda Kimyası 2006; 54 (23):8762-8768. [http://dx.doi.org/10.1021/jf061932a]. [PMID: 17090119]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            70. Serrano-Díaz J., Sánchez AM, Maggi L., Martínez-Tomé M., García-Diz L., Murcia MA, Alonso GL Doğal antioksidanlar olarak Crocus sativus çiçeklerinin uygulamalarının arttırılması . J. Gıda Bilimi. 2012; 77 (11):C1162–C1168. [http://dx.doi.org/10.1111/j.1750-3841.2012.02926.x]. [PMID: 23057806]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            71. Karimi E., Oskoueian E., Hendra R., Jaafar HZ Crocus sativus L. stigma fenolik ve flavonoid bileşiklerin ve antioksidan aktivitesinin değerlendirilmesi. Moleküller. 2010; 15 (9):6244-6256. [http://dx.doi.org/10.3390/molecules15096244]. [PMID: 20877220]. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            72. Amin A., Hamza AA, Bajbouj K., Ashraf SS, Daoud S. Saffron: hepatoselüler karsinomaya karşı yeni bir antikanser ilacı için potansiyel bir aday. Hepatoloji. 2011; 54 (3):857-867. [http://dx.doi.org/10.1002/hep.24433]. [PMID: 21607999]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            73. Kanakis CD, Tarantilis PA, Pappas C., Bariyanga J., Tajmir-Riahi HA, Polissiou MG Safran bileşikleri ile DNA ve RNA komplekslerinin yapısal özelliklerine genel bir bakış: Modeller ve antioksidan aktivite. J. Photochem. Fotobiyol. B.2009 ; 95 (3):204–212. [http://dx.doi.org/10.1016/j.jphotobiol.2009.03.006]. [PMID: 19395270]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            74. Kanakis CD, Tarantilis PA, Tajmir-Riahi HA, Polissiou MG Crocetin, dimethylcrocetin ve safranal insan serum albüminini bağlar: stabilite ve antioksidatif özellikler. J. Agric. Gıda Kimyası 2007; 55 (3):970-977. [http://dx.doi.org/10.1021/jf062638l]. [PMID: 17263501]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            75. Ordoudi SA, Befani CD, Nenadis N., Koliakos GG, Tsimidou MZ Crocins açısından zengin Crocus sativus stigmas ekstraktının antiradikal özelliklerinin daha fazla incelenmesi. J. Agric. Gıda Kimyası 2009; 57 (8):3080–3086. [http://dx.doi.org/10.1021/jf804041g]. [PMID: 19284715]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            76. Akbar M., Essa MM, Daradkeh G., Abdelmegeed MA, Choi Y., Mahmood L., Song BJ Mitokondriyal disfonksiyon ve nitroksidatif stres yoluyla nörodejeneratif hastalıklarda hücre ölümü. Beyin Araş. 2016; 1637 (Ek C):34–55. [http://dx.doi.org/10.1016/j.brainres.2016.02.016]. [PMID: 26883165]. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            77. Kalogeris T., Baines CP, Krenz M., Korthuis RJ İskemi/reperfüzyon hasarının hücre biyolojisi. Int. Rev. Hücre Mol. Biol. 2012; 298 :229–317. [http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-12-394309-5.00006-7]. [PMID: 22878108]. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            78. Karaman A., Türkmen E., Gürsul C., Taş E., Fadillioğlu E. Sıçanlarda renal iskemi/reperfüzyon kaynaklı hasarın leflunomid ile önlenmesi. Int. J. Urol. 2006; 13 (11):1434-1441. [http://dx.doi.org/10.1111/j.1442-2042.2006.01592.x]. [PMID: 17083399]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            79. Betzen C., White R., Zehendner CM, Pietrowski E., Bender B., Luhmann HJ, Kuhlmann CR Oksidatif stres, serebrovasküler endotel üzerindeki NMDA reseptörünü düzenler. Ücretsiz Radic. Biol. Med. 2009; 47 (8)::1212–1220. [http://dx.doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2009.07.034]. [PMID: 19660541]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            80. Reyes RC, Brennan AM, Shen Y., Baldwin Y., Swanson RA Nöronal NMDA reseptörlerinin aktivasyonu, komşu nöronlarda ve astrositlerde süperoksit aracılı oksidatif stresi indükler. J. Neurosci. 2012; 32 (37):12973–12978. [http://dx.doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1597-12.2012]. [PMID: 22973021]. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            81. Coyle JT, Puttfarcken P. Oksidatif stres, glutamat ve nörodejeneratif bozukluklar. Bilim. 1993; 262 (5134):689-695. [http://dx.doi.org/10.1126/science.7901908]. [PMID: 7901908]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            82. Parks JK, Smith TS, Trimmer PA, Bennett JP, Jr, Parker WD, Jr Neurotoksik Abeta peptitleri , NMDA-reseptör ve nitrik-oksit-sentaz mekanizmaları aracılığıyla in vivo oksidatif stresi arttırır ve kompleks IV aktivitesini inhibe eder ve bir mitokondriyal geçirgenliği indükler in vitro geçiş J. Neurochem. 2001; 76 (4):1050–1056. [http://dx.doi.org/10.1046/j.1471-4159.2001.00112.x]. [PMID: 11181824]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            83. Ghadrdoost B., Vafaei AA, Rashidy-Pour A., ​​Hajisoltani R., Bandegi AR, Motamedi F., Haghighi S., Sameni HR, Pahlvan S. Safran ekstraktının ve aktif bileşen krosinin oksidatif strese karşı koruyucu etkileri ve sıçanlarda kronik stresin neden olduğu uzamsal öğrenme ve hafıza açıkları. Avro. J. Pharmacol. 2011; 667 (1-3):222–229. [http://dx.doi.org/10.1016/j.ejphar.2011.05.012]. [PMID: 21616066]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            84. Neumar RW İskemik nöronal hasarın moleküler mekanizmaları. Anne. Acil. Med. 2000; 36 (5):483–506. [http://dx.doi.org/10.1016/S0196-0644(00)82028-4]. [PMID: 11054204]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            85. Taoufik E., Probert L. İskemik nöronal hasar. Kör. Eczacılık Des. 2008; 14 (33):3565–3573. [http://dx.doi.org/10.2174/138161208786848748]. [PMID: 19075733]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            86. Ghahghaei A., Bathaie SZ, Kheirkhah H., Bahraminejad E. Krosinin in vitro Ap42 peptidinin amiloid fibril oluşumu üzerindeki koruyucu etkisi . Hücre. Mol. Biol. Lett. 2013; 18 (3):328–339. [http://dx.doi.org/10.2478/s11658-013-0092-1]. [PMID: 23737042]. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            87. Karakani AM, Riazi G., Mahmood Ghaffari S., Ahmadian S., Mokhtari F., Jalili Firuzi M., Zahra Bathaie S. Corcin'in in vitro 1N/4R insan tau proteininin toplanması üzerindeki inhibitör etkisi . İran. J. Temel Med. bilim 2015; 18 (5):485-492. [PMID: 26124935]. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            88. Brunden KR, Ballatore C., Crowe A., Smith AB, III [ PMC'siz makale ] [ PubMed ] Lee VM, Trojanowski JQ Alzheimer hastalığı ve ilgili tauopatiler için Tau'ya yönelik ilaç keşfi: tau düzeneği inhibitörlerine odaklanma. Tecrübe. Nörol. 2010; 223 (2):304–310. [http://dx.doi.org/10.1016/j.expneurol.2009.08.031]. [PMID: 19744482]. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            89. Hensley K., Carney JM, Mattson MP, Aksenova M., Harris M., Wu JF, Floyd RA, Butterfield DA Peptid tarafından serbest radikal üretimine dayalı bir beta-amiloid agregasyonu ve nörotoksisite modeli: Alzheimer hastalığı ile alaka düzeyi . Proc. Natl. Acad. bilim AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ. 1994; 91 (8):3270–3274. [http://dx.doi.org/10.1073/pnas.91.8.3270]. [PMID: 8159737]. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            90. Butterfield DA, Swomley AM, Sultana R. Alzheimer hastalığında amiloid β-peptid (1-42) ile indüklenen oksidatif stres: hastalık patogenezinde ve ilerlemesinde önemi. Antioksit. Redoks Sinyali. 2013; 19 (8):823-835. [http://dx.doi.org/10.1089/ars.2012.5027]. [PMID: 23249141]. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            91. Butterfield DA, Boyd-Kimball D. Metionin 35'in Alzheimer amiloid beta-peptidi (1-42) ile indüklenen oksidatif stres ve nörotoksisitedeki kritik rolü. Biyokimya. Biyofiz. Acta. 2005; 1703 (2):149–156. [http://dx.doi.org/10.1016/j.bbapap.2004.10.014]. [PMID: 15680223]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            92. Uttara B., Singh AV, Zamboni P., Mahajan RT Oksidatif stres ve nörodejeneratif hastalıklar: yukarı ve aşağı yönde antioksidan terapötik seçeneklerin gözden geçirilmesi. Kör. Nörofarmakol. 2009; 7 (1):65–74. [http://dx.doi.org/10.2174/157015909787602823]. [PMID: 19721819]. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            93. Asadi F., Jamshidi AH, Khodagholi F., Yans A., Azimi L., Faizi M., Vali L., Abdollahi M., Ghahremani MH, Sharifzadeh M. Krosinin amiloid beta kaynaklı hafıza eksikliği üzerindeki ters etkileri : Otofaji veya apoptoz belirteçlerinin modifikasyonu. . Pharmacol.Biochem. Davran. 2015; 139 ((Bölüm A)): 47-58. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            94. Varadarajan S., Yatin S., Aksenova M., Butterfield DA İnceleme: Alzheimer amiloid beta-peptidi ile ilişkili serbest radikal oksidatif stres ve nörotoksisite. J. Yapı. Biol. 2000; 130 (2-3):184–208. [http://dx.doi.org/10.1006/jsbi.2000.4274]. [PMID: 10940225]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            95. Amin H., Nieus T., Lonardoni D., Maccione A., Berdondini L. Nörotoksisite ve kurtarma çalışmaları için CMOS-MEA'larda Ap kaynaklı ağ işlev bozukluğunun yüksek çözünürlüklü biyoelektrik görüntüleme. bilim Rep. 2017; 7 (1):2460. [http://dx.doi.org/10.1038/s41598-017-02635-x]. [PMID: 28550283]. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            96. Butterfield DA, Kanski J. Metiyonin kalıntısı 35, Alzheimer amiloid beta-peptid 1-42'nin oksidatif stres ve nörotoksik özellikleri için kritiktir. Peptitler. 2002; 23 (7):1299-1309. [http://dx.doi.org/10.1016/S0196-9781(02)00066-9]. [PMID: 12128086]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            97. Schöneich C. Reaktif oksijen türleri tarafından metiyonin oksidasyonu: reaksiyon mekanizmaları ve Alzheimer hastalığı ile ilgisi. Biyokimya. Biyofiz. Acta. 2005; 1703 (2):111–119. [http://dx.doi.org/10.1016/j.bbapap.2004.09.009]. [PMID: 15680219]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            98. Stadtman ER, Van Remmen H., Richardson A., Wehr NB, Levine RL Metionin oksidasyonu ve yaşlanma. Biyokimya. Biyofiz. Acta. 2005; 1703 (2):135–140. [http://dx.doi.org/10.1016/j.bbapap.2004.08.010]. [PMID: 15680221]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            99. Wang X., Su B., Perry G., Smith MA, Zhu X. Alzheimer hastalığında amiloid-beta kaynaklı mitokondriyal disfonksiyona bakış. Ücretsiz Radic. Biol. Med. 2007; 43 (12):1569–1573. [http://dx.doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2007.09.07]. [PMID: 18037122]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            100. Morais VA, De Strooper B. Mitokondri disfonksiyonu ve nörodejeneratif bozukluklar: neden veya sonuç. J. Alzheimer Dis. 2010; 20 (Ek 2):S255–S263. [http://dx.doi.org/10.3233/JAD-2010-100345]. [PMID: 20463408]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            101. Pavlov PF, Hansson Petersen C., Glaser E., Ankarcrona M. APP ve Abeta'nın mitokondriyal birikimi: Alzheimer hastalığı patogenezi için önemi. J. Hücre. Mol. Med. 2009; 13 (10):4137–4145. [http://dx.doi.org/10.1111/j.1582-4934.2009.00892.x]. [PMID: 19725915]. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            102. Pagani L., Eckert A. Mitokondri ile Amiloid-Beta etkileşimi. Int. J. Alzheimer Dis. 2011; 2011 :925050. [http://dx.doi.org/10.4061/2011/925050]. [PMID: 21461357]. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            103. Deslauriers AM, Afkhami-Goli A., Paul AM, Bhat RK, Acharjee S., Ellestad KK, Noorbakhsh F., Michalak M., Power C. Nöroinflamasyon ve endoplazmik retikulum stresi, demiyelinizasyonu ve nörodejenerasyonu önlemek için krosin tarafından düzenlenir. J. İmmünol. 2011; 187 (9):4788-4799. [http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.1004111]. [PMID: 21964030]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            104. Moreira PI, Santos MS, Oliveira CR Alzheimer hastalığı: mitokondriyal disfonksiyondan bir ders. Antioksit. Redoks Sinyali. 2007; 9 (10):1621-1630. [http://dx.doi.org/10.1089/ars.2007.1703]. [PMID: 17678440]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            105. Grieb P. Alzheimer hastalığının bir modeli olarak intraserebroventriküler streptozotosin enjeksiyonları: İlgili bir mekanizma arayışı. Mol. Nörobiyol. 2016; 53 (3):1741–1752. [http://dx.doi.org/10.1007/s12035-015-9132-3]. [PMID: 25744568]. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            106. Parks JK, Smith TS, Trimmer PA, Bennett JP, Jr, Parker WD Jr Nörotoksik Abeta peptitleri , NMDA-reseptör ve nitrik-oksit-sentaz mekanizmaları aracılığıyla in vivo oksidatif stresi arttırır ve kompleks IV aktivitesini inhibe eder ve bir mitokondriyal geçirgenlik geçişini indükler laboratuvar ortamında. J. Neurochem. 2001; 76 (4):1050–1056. [http://dx.doi.org/10.1046/j.1471-4159.2001.00112.x]. [PMID: 11181824]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            107. Friedland-Leuner K., Stockburger C., Denzer I., Eckert GP, Müller WE Mitokondriyal disfonksiyon: Alzheimer hastalığının nedeni ve sonucu. prog. Mol. Biol. Tercüme bilim 2014; 127 :183–210. [http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-12-394625-6.00007-6]. [PMID: 25149218]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            108. Yabu T., Shiba H., Shibasaki Y., Nakanishi T., Imamura S., Touhata K., Yamashita M. JNK sinyali ile nSMase1'in fosforilasyonu ve aktivasyonu yoluyla stres kaynaklı seramid üretimi ve apoptoz . Hücre Ölümü Farklıdır. 2015; 22 (2):258–273. [http://dx.doi.org/10.1038/cdd.2014.128]. [PMID: 25168245]. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            109. Chen CL, Lin CF, Chang WT, Huang WC, Teng CF, Lin YS Ceramide, tioredoksin etkileşimli protein aracılı bir yol içeren bir mekanizma yoluyla p38 MAPK ve JNK aktivasyonunu indükler. Kan. 2008; 111 (8):4365-4374. [http://dx.doi.org/10.1182/blood-2007-08-106336]. [PMID: 18270325]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            110. Alzheimer Giraldo E., Lloret A. Fuchsberger T., Vina, J. Ap ve tau toksisiteler bağlı yoluyla E vitamini koruyucu rolü: oksidatif strese bağlı p38 aktivasyonu Redoks Biol. 2014; 2 (Ek C):873-877. [http://dx.doi.org/10.1016/j.redox.2014.03.002]. [PMID: 25061569]. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            111. Lloret A., Fuchsberger T., Giraldo E., Viña J. Alzheimer hastalığında amiloid β toksisitesini ve Tau hiperfosforilasyonunu birbirine bağlayan moleküler mekanizmalar. Ücretsiz Radic. Biol. Med. 2015; 83 (Ek C)::186–191. [http://dx.doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2015.02.028]. [PMID: 25746773]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            112. Eckert A., Schulz KL, Rhein V., Götz J. İn vivo mitokondri üzerinde amiloid-beta ve tau patolojilerinin yakınsaması . Mol. Nörobiyol. 2010; 41 (2-3):107-114. [http://dx.doi.org/10.1007/s12035-010-8109-5]. [PMID: 20217279]. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            113. Geromichalos GD, Lamari FN, Papandreou MA, Trafalis DT, Margarity M., Papageorgiou A., Sinakos Z. Yeni asetilkolinesteraz inhibitörlerinin bir kaynağı olarak safran: moleküler yerleştirme ve in vitro enzimatik çalışmalar. J. Agric. Gıda Kimyası 2012; 60 (24):6131-6138. [http://dx.doi.org/10.1021/jf300589c]. [PMID: 22655699]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            114. Kang SW, Kim SJ, Kim MS Hafıza bozukluğu olan 1,2-diasetilbenzen ile tedavi edilen farelerde tau hiperfosforilasyonu ile oksidatif stres. Toksikol. Lett. 2017; 279 :53-59. [http://dx.doi.org/10.1016/j.toxlet.2017.07.892]. [PMID: 28734998]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            115. Kozlov S., Afonin A., Evsyukov I., Bondarenko A. Alzheimer hastalığı: başlangıçta olduğu gibi. Rev. Neurosci. 2017; 28 (8):825-843. [http://dx.doi.org/10.1515/revneuro-2017-0006]. [PMID: 28704198]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            116. Luo J., Shi R. Acrolein, beyin mitokondrilerinde oksidatif stresi indükler. Nörokimya. Int. 2005; 46 (3):243–252. [http://dx.doi.org/10.1016/j.neuint.2004.09.001]. [PMID: 15670641]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            117. Morelli S., Salerno S., Piscioneri A., Tasselli F., Drioli E., De Bartolo L. Alzheimer hastalığında krosin nöroprotektif etkisini test etmek için bir araç olarak nöronal membran biyoreaktörü. Kimya Müh. J. 2016; 305 (Ek C):69-78. [http://dx.doi.org/10.1016/j.cej.2016.01.035]. [ Google Akademik ]
            118. Ghahghaei A., Bathaie SZ, Bahraminejad E. Alzheimer hastalığında Aβ1-40 fibrillerinin toplanması ve birikmesi üzerine krosinin etkilerinin mekanizmaları. Int. J.Pept. Araş. Orada. 2012; 18 (4):347–351. [http://dx.doi.org/10.1007/s10989-012-9308-x]. [ Google Akademik ]
            119. Ahn JH, Hu Y., Hernandez M., Kim JR Crocetin, beta-amiloid fibrilizasyonunu inhibe eder ve beta-amiloid oligomerlerini stabilize eder. Biyokimya. Biyofiz. Araş. Komün. 2011; 414 (1):79-83. [http://dx.doi.org/10.1016/j.bbrc.2011.09.025]. [PMID: 21945434]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            120. Yoshino Y., Ishisaka M., Umigai N., Shimazawa M., Tsuruma K., Hara H. Crocetin, murin hipokampal hücrelerinde amiloid β1-42 kaynaklı hücre ölümünü önler. farmakol. Eczacılık 2014; 05 (01):37–42. [http://dx.doi.org/10.4236/pp.2014.51007]. [ Google Akademik ]
            121. Tiribuzi R., Crispoltoni L., Chiurchiù V., Casella A., Montecchiani C., Del Pino AM, Maccarrone M., Palmerini CA, Caltagirone C., Kawarai T., Orlacchio A., Orlacchio A. Trans- krosetin, Alzheimer Hastalığı hastalarından elde edilen monositlerde amiloid-β bozulmasını iyileştirir. J. Neurol. bilim 2017; 372 (Ek C):408–412. [http://dx.doi.org/10.1016/j.jns.2016.11.004]. [PMID: 27865556]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            122. Zarei Jaliani H., Riazi GH, Ghaffari SM, Karima O., Rahmani A. Çiğdem sativus L. Karotenoid, krosinin, in vitro mikrotübüllerin polimerizasyonu üzerindeki etkisi . İran. J. Temel Med. bilim 2013; 16 (1):101–107. [PMID: 23638298]. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            123. Hire RR, Srivastava S., Davis MB, Kumar Konreddy A., Panda D. Crocin'in Antiproliferatif Aktivitesi, Meme Kanseri Hücrelerinde Mikrotübüllerin Hedeflenmesini İçerir. bilim Rep. 2017; 7 :44984. [http://dx.doi.org/10.1038/srep44984]. [PMID: 28337976]. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            124. Rao SV Muralidhara; Yenisetti, SC; Rajini, PS Drosophila parkinsonizm modelinde safran ve krosinin nöroprotektif etkilerinin kanıtı. Nörotoksikoloji. 2016; 52 :230–242. [http://dx.doi.org/10.1016/j.neuro.2015.12.010]. [PMID: 26705857]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            125. Georgiadou G., Grivas V., Tarantilis PA, Pitsikas N. Crocins, Crocus Sativus L.'nin aktif bileşenleri, sıçanlarda ketamin kaynaklı davranışsal eksiklikleri giderdi . Psikofarmakoloji (Berl.) 2014; 231 (4):717–726. [http://dx.doi.org/10.1007/s00213-013-3293-4]. [PMID: 24096536]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            126. Pitsikas N. Crocus sativus L. ve Bileşenlerinin Bellek Üzerindeki Etkisi : Temel Çalışmalar ve Klinik Uygulamalar. Kötü. Temelli Tamamlayıcı. alternatif. Med. 2015; 2015 :926284. [http://dx.doi.org/10.1155/2015/926284]. [PMID: 25713594]. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            127. Zhang Y., Shoyama Y., Sugiura M., Saito H. Crocus sativus L.'nin farelerde etanol kaynaklı pasif kaçınma performanslarının bozulması üzerindeki etkileri. Biol. Eczacılık Boğa. 1994; 17 (2):217–221. [http://dx.doi.org/10.1248/bpb.17.217]. [PMID: 8205119]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            128. Abe K., Sugiura M., Shoyama Y., Saito H. Crocin, sıçan hipokampal nöronlarında NMDA reseptör aracılı tepkilerin etanol inhibisyonunu antagonize eder. Beyin Araş. 1998; 787 (1):132–138. [http://dx.doi.org/10.1016/S0006-8993(97)01505-9]. [PMID: 9518580]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            129. Subramaniam SR, Chesselet MF Parkinson hastalığında mitokondriyal disfonksiyon ve oksidatif stres. 2013. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ]
            130. Pitsikas N., Zisopoulou S., Tarantilis PA, Kanakis CD, Polissiou MG, Sakellaridis N. Crocus sativus L., crocins'in aktif bileşenlerinin tanıma ve uzamsal sıçanların hafızası üzerindeki etkileri. Davran. Beyin Araş. 2007; 183 (2):141–146. [http://dx.doi.org/10.1016/j.bbr.2007.06.001]. [PMID: 17628713]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            131. Bandegi AR, Rashidy-Pour A., ​​Vafaei AA, Ghadrdoost B. Crocus Sativus L. Extract ve Crocin'in Sıçanlarda Beyin, Karaciğer ve Böbreklerin Kronik Strese Bağlı Oksidatif Hasarına Karşı Koruyucu Etkileri . reklam Eczacılık Boğa. 2014; 4 (Ek 2):493–499. [PMID: 25671180]. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            132. Naghizadeh B., Mansouri SM, Mashhadian NV Crocin, sıçanlarda sisplatin kaynaklı renal oksidatif stresi azaltır. Gıda Kimyası Toksikol. 2010; 48 (10):2650–2655. [http://dx.doi.org/10.1016/j.fct.2010.06.035]. [PMID: 20600529]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            133. Naghizadeh B., Boroushaki MT, Vahdati Mashhadian N., Mansouri MT Krosinin sıçanlarda sisplatin kaynaklı akut böbrek yetmezliği ve oksidatif strese karşı koruyucu etkileri. İran. Biyomedikal. J.2008 ; 12 (2):93–100. [PMID: 18506215]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            134. Naghizadeh B., Mansouri MT, Ghorbanzadeh B. Sıçan striatumunda streptozotosin kaynaklı oksidatif hasara karşı krosinin koruyucu etkileri. Acta Med. İran. 2014; 52 (2):101–105. [PMID: 24659065]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            135. Naghizadeh B., Mansouri MT, Ghorbanzadeh B., Farbood Y., Sarkaki A. Oral krosinin sıçanlarda intraserebroventriküler streptozotosin kaynaklı uzamsal hafıza eksikliği ve oksidatif strese karşı koruyucu etkileri. Bitkisel ilaç. 2013; 20 (6):537–542. [http://dx.doi.org/10.1016/j.phymed.2012.12.019]. [PMID: 23351962]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            136. Labak M., Foniok T., Kirk D., Rushforth D., Tomanek B., Jasiński A., Grieb P. İntraserebroventriküler streptozotosin enjeksiyonlarını takiben sıçan beynindeki metabolik değişiklikler: sporadik Alzheimer hastalığının bir modeli. Acta Neurochir. ek (Wien) 2010; 106 :177-181. [http://dx.doi.org/10.1007/978-3-211-98811-4_32]. [PMID: 19812944]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            137. Khalili M., Hamzeh F. Crocus sativus L., crocin'in aktif bileşenlerinin erkek sıçanlarda streptozosin kaynaklı sporadik Alzheimer hastalığı modeli üzerindeki etkileri . İran. Biyomedikal. J. 2010; 14 (1-2):59-65. [PMID: 20683499]. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            138. Moghe A., Ghare S., Lamoreau B., Mohammad M., Barve S., McClain C., Joshi-Barve S. Akrolein toksisitesinin moleküler mekanizmaları: insan hastalığına uygunluk. Toksikol. bilim 2015; 143 (2):242–255. [http://dx.doi.org/10.1093/toxsci/kfu233]. [PMID: 25628402]. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            139. Jia L., Liu Z., Sun L., Miller SS, Ames BN, Cotman CW, Liu J. Acrolein, sigara dumanındaki toksik madde, RPE hücrelerinde oksidatif hasara ve mitokondriyal işlev bozukluğuna neden olur: (R)- ile koruma alfa-lipoik asit. Yatırım yapın. Oftalmol. Viz. bilim 2007; 48 (1):339–348. [http://dx.doi.org/10.1167/iovs.06-0248]. [PMID: 17197552]. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            140. Hamann K., Shi R. Acrolein süpürme: omurilik yaralanmasını takiben oksidatif stresi azaltmak için potansiyel bir yeni mekanizma. J. Neurochem. 2009; 111 (6):1348-1356. [http://dx.doi.org/10.1111/j.1471-4159.2009.06395.x]. [PMID: 19780896]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            141. Stevens JF, Maier CS Acrolein: insan sağlığı ve hastalıklarıyla ilgili kaynaklar, metabolizma ve biyomoleküler etkileşimler. Mol. Nutr. Gıda Araş. 2008; 52 (1):7–25. [http://dx.doi.org/10.1002/mnfr.200700412]. [PMID: 18203133]. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            142. Rashedinia M., Lari P., Abnous K., Hosseinzadeh H. Krosinin sıçan beyninde akrolein kaynaklı tau fosforilasyonu üzerindeki koruyucu etkisi. Acta Neurobiol. Tecrübe. (Warsz.) 2015; 75 (2):208–219. [PMID: 26232997]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            143. Ochiai T., Ohno S., Soeda S., Tanaka H., Shoyama Y., Shimeno H. Crocin, alfa-tokoferolden daha güçlü antioksidan etkileri ile sıçan feokromiktoma (PC-12) hücrelerinin ölümünü önler. Nörobilim. Lett. 2004; 362 (1):61-64. [http://dx.doi.org/10.1016/j.neulet.2004.02.067]. [PMID: 15147781]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            144. Ochiai T., Shimeno H., Mishima K., Iwasaki K., Fujiwara M., Tanaka H., Shoyama Y., Toda A., Eyanagi R., Soeda S. Karotenoidlerin safrandan nöronal hasar üzerindeki koruyucu etkileri in vitro ve in vivo. Biyokimya. Biyofiz. Acta. 2007; 1770 (4):578-584. [http://dx.doi.org/10.1016/j.bbagen.2006.11.012]. [PMID: 17215084]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            145. Soeda S., Aritake K., Urade Y., Sato H., Shoyama Y. Safran ve krosinin nöroprotektif aktiviteleri. reklam Nörobiyol. 2016; 12 :275–292. [http://dx.doi.org/10.1007/978-3-319-28383-8_14]. [PMID: 27651258]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            146. Soeda S., Ochiai T., Paopong L., Tanaka H., Shoyama Y., Shimeno H. Crocin, nöronal olarak farklılaşmış PC-12 hücrelerinin tümör nekroz faktörü-alfa kaynaklı hücre ölümünü bastırır. Hayat Bilimi. 2001; 69 (24):2887–2898. [http://dx.doi.org/10.1016/S0024-3205(01)01357-1]. [PMID: 11720092]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            147. Akhondzadeh S., Shafiee Sabet M., Harirchian MH, Togha M., Cheraghmakani H., Razeghi S., Hejazi SS, Yousefi MH, Alimardani R., Jamshidi A., Rezazadeh SA, Yousefi A., Zare F. , Moradi A., Vossoughi A. Hafif-orta Alzheimer hastalığının tedavisinde Crocus sativus'un 22 haftalık, çok merkezli, randomize, çift kör kontrollü bir denemesi . Psikofarmakoloji (Berl.) 2010; 207 (4):637-643. [http://dx.doi.org/10.1007/s00213-009-1706-1]. [PMID: 19838862]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            148. Akhondzadeh S., Sabet MS, Harirchian MH, Togha M., Cheraghmakani H., Razeghi S., Hejazi S.Sh., Yousefi MH, Alimardani R., Jamshidi A., Zare F., Moradi A. Saffron Hafif ila orta derecede Alzheimer hastalığı olan hastaların tedavisi: 16 haftalık, randomize ve plasebo kontrollü bir çalışma. J. Clin. Eczacılık orada. 2010; 35 (5):581–588. [http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2710.2009.01133.x]. [PMID: 20831681]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            149. Tsolaki M., Karathanasi E., Lazarou I. Dovas K., Verykouki E., Karacostas A., Georgiadis K., Tsolaki A. Adam K., Kompatsiaris I. Sinakos Z. Etkinliği ve güvenlik Crocus sativus L. Hafif Bilişsel Bozukluğu Olan Hastalarda: Bir Yıl Tek Kör Randomize, Paralel Gruplarla, Klinik Çalışma. J. Alzheimer Dis. 2016; 54 (1):129–133. [http://dx.doi.org/10.3233/JAD-160304]. [PMID: 27472878]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            150. Farokhnia M., Shafiee Sabet M., Iranpour N., Gougol A., Yekehtaz H., Alimardani R., Farsad F., Kamalipour M., Akhondzadeh S. Crocus sativus L.'nin memantin ile etkinlik ve güvenliğinin karşılaştırılması orta ila şiddetli Alzheimer hastalığı olan hastalarda: çift kör, randomize bir klinik çalışma. Hımm. Psikofarmakol. 2014; 29 (4):351–359. [http://dx.doi.org/10.1002/hup.2412]. [PMID: 25163440]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            151. Talaei A., Hassanpour MM, Sajadi TSA, Mohajeri SA Crocin, ana aktif safran bileşeni, majör depresif bozuklukta yardımcı tedavi olarak: randomize, çift kör, plasebo kontrollü, pilot bir klinik çalışma. J. Etki. Bozukluk. 2015; 174 (Ek C):51–56. [http://dx.doi.org/10.1016/j.jad.2014.11.035]. [PMID: 25484177]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            152. Shahmansouri N., Farokhnia M., Abbasi SH, Kassaian SE, Noorbala Tafti AA, Gougol A., Yekehtaz H., Forghani S., Mahmoodian M., Saroukhani S., Arjmandi-Beglar A., ​​Akhondzadeh S.A Crocus sativus L.'nin perkütan koroner girişim sonrası hastalarda hafif ila orta dereceli depresyonu iyileştirmek için fluoksetin ile etkinlik ve güvenliğini karşılaştıran randomize, çift kör, klinik çalışma . J. Etki. Bozukluk. 2014; 155 (Ek C):216–222. [http://dx.doi.org/10.1016/j.jad.2013.11.003]. [PMID: 24289892]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            153. Hwang O. Parkinson hastalığında oksidatif stresin rolü. Tecrübe. Nörobiyol. 2013; 22 (1):11–17. [http://dx.doi.org/10.5607/en.2013.22.1.11]. [PMID: 23585717]. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            154. Blesa J., Trigo-Damas I., Quiroga-Varela A., Jackson-Lewis VR Oksidatif stres ve Parkinson hastalığı. Ön. Nöroanat. 2015; 9 :91. [http://dx.doi.org/10.3389/fnana.201500091]. [PMID: 26217195]. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            155. Zhou C., Huang Y., Przedborski S. Parkinson hastalığında oksidatif stres: patojenik ve terapötik öneme sahip bir mekanizma. Anne. NY Acad. bilim 2008; 1147 :93–104. [http://dx.doi.org/10.1196/annals.1427.023]. [PMID: 19076434]. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            156. Manoharan S., Guillemin GJ, Abiramasundari RS, Essa MM, Akbar M., Akbar MD Reaktif oksijen türlerinin alzheimer hastalığı, parkinson hastalığı ve Huntington hastalığı patogenezindeki rolü: Mini bir derleme. Oksit. Med. Hücre. Longev. 2016; 2016 :8590578. [http://dx.doi.org/10.1155/2016/8590578]. [PMID: 28116038]. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            157. Johri A., Beal MF Nörodejeneratif hastalıklarda mitokondriyal disfonksiyon. J. Pharmacol. Tecrübe. Orada. 2012; 342 (3):619–630. [http://dx.doi.org/10.1124/jpet.112.192138]. [PMID: 22700435]. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            158. Mhyre TR, Boyd JT, Hamill RW, Maguire-Zeiss KA Parkinson Hastalığı. Serebral ve Sistemik Amiloid Hastalığında Protein Agregasyonu ve Fibrillogenez. 2012 [ Google Akademik ]
            159. Islam MT Oksidatif stres ve mitokondriyal disfonksiyona bağlı nörodejeneratif bozukluklar. Nörol. Araş. 2017; 39 (1):73–82. [http://dx.doi.org/10.1080/01616412.2016.1251711]. [PMID: 27809706]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            160. Pimentel C., Batista-Nascimento L., Rodrigues-Pousada C., Menezes RA Alzheimer ve Parkinson hastalıklarında oksidatif stres: Saccharomyces cerevisiae mayasından bilgiler . Oksit. Med. Hücre. Longev. 2012; 2012 :132146. [http://dx.doi.org/10.1155/2012/132146]. [PMID: 22701754]. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            161. Anderson G., Maes M. Parkinson hastalığında nörodejenerasyon: oksidatif stres, triptofan katabolitleri ve depresyonun mitokondri ve sirtuinlerle etkileşimleri. Mol. Nörobiyol. 2014; 49 (2):771–783. [http://dx.doi.org/10.1007/s12035-013-8554-z]. [PMID: 24085563]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            162. Chen CH, Ferreira JC, Gross ER, Mochly-Rosen D. Aldehit dehidrojenazı hedefleme 2: yeni terapötik fırsatlar. Fizyol. Rev. 2014; 94 (1):1–34. [http://dx.doi.org/10.1152/physrev.00017.2013]. [PMID: 24382882]. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            163. Rajaei Z., Hosseini M., Alaei H. Krosinin, Parkinson hastalığının 6-OHDA modelinde beyin oksidatif hasarı ve önleyici bellek üzerindeki etkileri. Ark. Nöropsikiyatr. 2016; 74 (9):723–729. [http://dx.doi.org/10.1590/0004-282X20160131]. [PMID: 27706421]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            164. Ahmad AS, Ansari MA, Ahmad M., Saleem S., Yousuf S., Hoda MN, Islam F. Hemi-parkinson sıçan modelinde krosetin ile nöroproteksiyon. farmakol. Biyokimya. Davran. 2005; 81 (4):805-813. [http://dx.doi.org/10.1016/j.pbb.2005.06.007]. [PMID: 16005057]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            165. Tanner CM, Kamel F., Ross GW, Hoppin JA, Goldman SM, Korell M., Marras C., Bhudhikanok GS, Kasten M., Chade AR, Comyns K., Richards MB, Meng C., Priestley B. , Fernandez HH, Cambi F., Umbach DM, Blair A., ​​Sandler DP, Langston JW Rotenone, paraquat ve Parkinson hastalığı. Çevre. Sağlık Perspektifi. 2011; 119 (6):866-872. [http://dx.doi.org/10.1289/ehp.1002839]. [PMID: 21269927]. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            166. Pan PK, Qiao LY, Wen XN Safranal, Keap1/Nrf2 sinyal yolunu düzenleyerek Parkinson hastalığının in vitro modelinde rotenon kaynaklı oksidatif stresi ve apoptozu önler . Hücre. Mol. Biol. 2016; 62 (14):11–17. [http://dx.doi.org/10.14715/cmb/2016.62.14.2]. [PMID: 28145852]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            167. Prediger RD, Aguiar AS, Jr, Moreira EL, Matheus FC, Castro AA, Walz R., De Bem AF, Latini A., Tasca CI, Farina M., Raisman-Vozari R. 1-metilin intranazal uygulaması -4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin (MPTP): Parkinson hastalığı için palyatif ve nöroprotektif ajanları test etmek için yeni bir kemirgen modeli. Kör. Eczacılık Des. 2011; 17 (5):489–507. [http://dx.doi.org/10.2174/138161211795164095]. [PMID: 21375482]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            168. Schmidt N., Ferger B. Parkinson hastalığının MPTP modelinde nörokimyasal bulgular. J. Nöral Transm. (Viyana) 2001; 108 (11):1263–1282. [http://dx.doi.org/10.1007/s007020100004]. [PMID: 11768626]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            169. Purushothuman S., Nandasena C., Peoples CL, El Massri N., Johnstone DM, Mitrofanis J., Stone J. Saffron ön tedavisi, MPTP-Tedavili farelerin Nigral ve retinal dopaminerjik hücrelerine nöroproteksiyon sağlar. J. Parkinson Dis. 2013; 3 (1):77–83. [PMID: 23938314]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            170. Zhang GF, Zhang Y., Zhao G. Crocin, PC12 hücrelerini, mitokondriyal disfonksiyon ve ER stresinin inhibisyonu yoluyla MPP(+) kaynaklı hasara karşı korur. Nörokimya. Int. 2015; 89 (Ek C):101–110. [http://dx.doi.org/10.1016/j.neuint.2015.07.011]. [PMID: 26209153]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            171. Bitanihirwe BK, Woo TU Şizofrenide oksidatif stres: entegre bir yaklaşım. Nörobilim. Biyolojik davranış. Rev. 2011; 35 (3):878-893. [http://dx.doi.org/10.1016/j.neubiorev.2010.10.008]. [PMID: 20974172]. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            172. Reddy RD, Yao JK Şizofrenide serbest radikal patolojisi: bir inceleme. Prostaglandinler Lökot. Öz. Yağ asitleri. 1996; 55 (1-2):33-43. [http://dx.doi.org/10.1016/S0952-3278(96)90143-X]. [PMID: 8888121]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            173. Yao JK, Leonard S., Reddy R. Şizofrenide değişmiş glutatyon redoks durumu. Dis. İşaretçiler. 2006; 22 (1-2):83-93. [http://dx.doi.org/10.1155/2006/248387]. [PMID: 16410648]. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            174. Gawryluk JW, Wang JF, Andreazza AC, Shao L., Young LT Psikiyatrik bozukluğu olan hastalardan ölüm sonrası prefrontal kortekste ana beyin antioksidanı olan glutatyon seviyelerinde azalma. Int. J. Nöropsikofarmakol. 2011; 14 (1):123–130. [http://dx.doi.org/10.1017/S1461145710000805]. [PMID: 20633320]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            175. Zhang XY, Chen DC, Xiu MH, Wang F., Qi LY, Sun HQ, Chen S., He SC, Wu GY, Haile CN, Kosten TA, Lu L., Kosten TR Yeni oksidatif stres belirteci tioredoksin ilk atak şizofreni hastalarında artmıştır. Şizofren. Araş. 2009; 113 (2-3):151–157. [http://dx.doi.org/10.1016/j.schres.2009.05.016]. [PMID: 19540723]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            176. Mousavi B., Bathaie SZ, Fadai F., Ashtari Z., Ali Beigi N., Farhang S., Hashempour S., Shahhamzei N., Heidarzadeh H. Safran stigmanın güvenlik değerlendirmesi ( Crocus sativus L.) sulu ekstrakt ve şizofreni hastalarında krosin. İbni Sina J. Phytomed. 2015; 5 (5):413–419. [PMID: 26468460]. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
            177. Fadai F., Mousavi B., Ashtari Z., Ali beigi N., Farhang S., Hashempour S., Shahhamzei N., Bathaie SZ Saffron sulu özütü olanzapin tedavisinde şizofreni hastalarında metabolik sendromu önler: randomize üçlü kör plasebo kontrollü çalışma. Farmakopsikiyatri. 2014; 47 (4-5):156-161. [PMID: 24955550]. [ PubMed ] [ Google Akademik ]

            Yorum yap


            • #7
              Anksiyete Bozuklukları ve Şizofreni Tedavisinde Potansiyel Adaylar Olarak Safran ( Crocus sativus L.) Bileşenleri

              Nikolaos Pitsikas
              Maria Z. Tsimidou, Akademik Editör ve Petros A. Tarantilis, Akademik Editör
              Yazar bilgileri Makale notları Telif hakkı ve Lisans bilgileri Sorumluluk Reddi
              Bu makale, PMC'deki diğer makaleler tarafından alıntılanmıştır .
              Git: Soyut

              Anksiyete bozuklukları ve şizofreni yaygın halk sağlığı sorunlarıdır. Yaygın olarak safran olarak bilinen Crocus sativus L., ( C. sativus ) bitkisinin kurutulmuş stigmaları halk hekimliğinde çeşitli amaçlarla kullanılmaktadır. Birkaç kanıt dizisi, C. sativus , crocins ve safranal'ın anksiyete ve şizofreni ile ilişkili olduğunu göstermektedir. Burada, kaygı ve şizofreni tedavisi için ortaya çıkan bu moleküllerin araştırmalarındaki ilerlemeleri eleştirel bir şekilde gözden geçirmeyi, şu anda kullanılan anksiyolitikler ve nöroleptiklere göre avantajlarını ve ayrıca kalan zorlukları tartışmayı planlıyorum. Mevcut analiz, C. sativus ve bileşenlerinin, yukarıda bahsedilen psikiyatrik hastalıkların tedavisi için umut verici bir bileşik sınıfı olabileceğini göstermektedir.

              Anahtar Kelimeler: Crocus sativus L., anksiyete, stres, şizofreni
              Git: 1. Giriş

              Crocus sativus L. ( C. sativus ), Liliaceae familyası olan Iridaceae familyasının çok yıllık bir bitkisidir. Bu bitki Azerbaycan, Çin, Fransa, Yunanistan, Mısır, Hindistan, İran, İsrail, İtalya, Meksika, Fas, İspanya ve Türkiye gibi birçok ülkede yetiştirilmektedir. Ürünü safran denilen iyi bilinen baharattır. Safran, filamentlerde, C. sativus çiçeğinin kurutulmuş koyu kırmızı stigmalarıdır [ 1]. Bir safran stigma yaklaşık 2 mg ağırlığındadır ve her çiçeğin üç stigmatası vardır; 1 kg baharat elde etmek için 150.000 çiçek tek tek özenle toplanmalıdır. Safran kendine has bir renk, tat ve kokuya sahiptir. Hem gıda müstahzarlarına tat vermek ve renklendirmek için baharat olarak hem de parfüm olarak kullanılır. Bunun stigmaları ayrıca halk hekimliğinde anticatarrhal, eupeptik, antispazmodik, balgam söktürücü, emmenagog ve sinir yatıştırıcı olarak kullanılır (inceleme için bakınız [ 2 ]). Ayrıca safran, İran geleneksel tıbbında hafıza sorunları için yaygın olarak kullanılmaktadır [ 3 ]. Bu derleme, C. sativus'un oynadığı rolü eleştirel olarak değerlendirmek için tasarlanmıştır. ve aktif bileşenleri anksiyete ve şizofrenide, çünkü bu iki hastalık için mevcut farmakoterapi tatmin edici değildir.

              Git: 2. C. sativus'un kimyası

              C. sativus stigmalarının kimyasal analizi, yaklaşık 150 uçucu ve uçucu olmayan bileşiğin varlığını göstermiştir. Ancak şimdiye kadar 50'den az bileşen tanımlanmıştır [ 4 ]. Uçucular, terpenler, terpen alkoller ve bunların esterleri olan 34'ten fazla bileşenden oluşur ve aralarında safranal ana bileşendir. Uçucu olmayan bileşikler arasında krosinler, krosetin, pikrokrosin ve flavonoidler (kersetin ve kaempferol) bulunur [ 5 ].

              Özellikle, krosinler, krosetinin glukosil esterleri, suda çözünür karotenoidlerdir ve safranın karakteristik renginden sorumludur. Pikrokrosin, safranalın glikoziti, baharatın acı tadından sorumludur ve safranalın öncüsüdür. Damıtılmış uçucu yağın ana bileşeni olan safranal, karakteristik aromasından sorumlu olan bir monoterpen aldehittir [ 6 , 7 ]. İçindeŞekil 1C. sativus bileşenlerinin krosin ve safranın moleküler yapısı gösterilmiştir.
              Bir resmi, illüstrasyonu vb. tutan harici bir dosya. Nesne adı moleküller-21-00303-g001.jpg
              Şekil 1
              C. sativus bileşenlerinin krosin ve safranalın moleküler yapıları .

              Git: 3. C. sativus ve Bileşenlerinin Kaygı Üzerindeki Etkileri

              Kaygı, caydırıcı bir durumun duygusal bir beklentisi olarak yorumlanabilir ve bireysel sürekli kaygı için karakteristik olan stresli ve tehdit edici uyaranlara karşı türe özgü davranışsal korku tepkileriyle yansıtılır. Yaygın anksiyete bozukluğu (GAD), spesifik ve sosyal fobiler, travma sonrası stres bozukluğu (TSSB), obsesif-kompulsif bozukluk (OKB) ve panik bozukluğu gibi anksiyete bozuklukları dünya çapında önemli bir halk sağlığı sorunudur.

              Bugüne kadar, anksiyete bozuklukları, benzodiazepinler, serotonerjik 5- HT1A reseptörünün kısmi agonistleri ve seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar) gibi γ-aminobütirik asit (GABA) ve serotonerjik sinir iletimini hedefleyen ilaçlarla tedavi edilmiştir . Bununla birlikte, bazı anksiyete biçimleri bu ajanlarla tedaviye nispeten dirençlidir [ 8 , 9 ]. Ek olarak, benzodiazepinler veya SSRI'lar, sedasyon, hafıza açıkları, bağımlılık ve geri çekilme, cinsel işlev bozukluğu ve kilo alımı gibi ciddi yan etkilerle ilişkilendirilebilir. Ayrıca, 5- HT1Areseptör kısmi agonist buspiron biraz sınırlı bir kullanıma sahiptir. Genellikle birkaç yan etki ile iyi tolere edilmesine rağmen, etkinliği daha düşüktür ve etki başlangıcı, benzodiazepinler gibi önceki ilaçlardan daha yavaştır [ 10 ]. Bu nedenle, alternatif tedavi stratejileri geliştirmeye acil bir ihtiyaç vardır [ 11 ]. 3.1. Preklinik Çalışmalar

              C. sativus ve bileşenlerinin anksiyete üzerindeki etkilerine ilişkin klinik öncesi literatüre genel bir bakış şurada verilmektedir:tablo 1. Deneysel kanıtlar, sıçanlarda kaygıyı değerlendiren prosedürlerde krosinlerin anksiyolitik benzeri bir etki gösterdiğini göstermiştir [ 12 , 13 ]. Özellikle aydınlık/karanlık testinde, referans bileşik diazepam'a (1.5 mg/kg) benzer şekilde 50 mg/kg krosin verilmesi, karanlık bölmeye girme süresini arttırdı, ışık ve ışık arasındaki geçişlerin sayısını etkilemedi. cihazın karanlık odası ve aydınlık/karanlık kutusunun ışıklı bölmesinde geçirilen süreyi uzatır [ 12 ]. Buna ek olarak, Krosinler (30 ve 50 mg / kg), serotonerjik ile indüklenen kompulsif davranış (fazla bakım) azaltmak için bulunmuştur 5-HT 2c reseptör antagonisti 1- (3-klorofenil) piperazin hidroklorür (mCPP) (0.6 mg / kg) [ 13]. İlginç bir şekilde, test edilen herhangi bir dozda krosinler, sıçanların lokomotor aktivitelerini değiştirmedi. Toplu olarak, yukarıda açıklanan çalışmaların sonuçları, C. sativus'un bu aktif bileşenlerinin sıçanda anksiyolitik benzeri davranışı indüklediğini ve bunların anksiyolitik etkilerinin lokomotor aktivitedeki değişikliklere bağlanamayacağını ileri sürmektedir [ 12 , 13 ]. tablo 1

              Crocus sativus L. ve bileşenlerinin hayvan anksiyete bozuklukları ve şizofreni modelleri üzerindeki etkileri .
              Fare krosinler 15, 30, 50 mg/kg ip akut açık/karanlık Anksiyolitik benzeri (50 mg/kg) etki [ 12 ]
              Motor aktivitesi Etkisi yok
              Fare CsAE 56, 80, 320, 560 mg/kg ip akut Yükseltilmiş artı labirent CsAE (56, 80 mg/kg), safranal (0.15, 0.35 mL/kg) anksiyolitik etki. Crocin etkisizdi. [ 14 ]
              krosin 50, 200, 600 mg/kg ip akut Açık alan CsAE (doza bağlı olarak), krosin (200-600 mg/kg), azalmış motilite, tımar, yetiştirme, eğilme.
              safran 0.05, 0.15, 0.35 mL/kg ip akut döner çubuk CsAE (doza bağlı olarak), krosin (200-600 mg/kg), azalmış motilite, tımar, yetiştirme, eğilme.
              Safranal (0,05, 0,15 mL/kg) motiliteyi azalttı; (0.15, 0.35 mL/kg) tımarlanma, eğilme ve büyütmede artış.
              CsAE (doza bağlı olarak) motor koordinasyonunu azalttı. Crocin ve safranal etkisizdi.
              Fare CsAE 1, 5, 10 mg/kg ip akut Gıda alımı CsAE ve crocin, stres kaynaklı anoreksiyi azalttı. [ 15 ]
              CsAE ve krosin ile tedavi edilen farelerde plazma kortikosteron seviyeleri artmamıştır.
              CsEE 1, 5, 10 mg/kg ip akut CsEE ve safranal etkisizdi.
              krosin 1, 5, 10 mg/kg ip akut
              safran 1, 5, 10 mg/kg ip akut
              Fare krosinler 15, 30 mg/kg ip akut Bakım davranışının ölçülmesi Zayıflatılmış mCPP kaynaklı aşırı bakım (anksiyolitik etki). [ 13 ]
              m-CPP 0,6 mg/kg ıp akut. Motor aktivitesi Etkisi yok
              Fare krosinler 15, 30, 50 mg/kg ip akut KUZEY Krosinler (15, 30 mg/kg) ketamin kaynaklı tanıma belleği eksikliklerini giderdi. [ 16 ]
              ketamin 3 mg/kg (NORT) ip akut KUZEY Krosinler (15, 30 mg/kg) ketamin kaynaklı tanıma belleği eksikliklerini giderdi.
              Crocins (50 mg/kg) ketamin kaynaklı sosyal izolasyonu zayıflattı.
              ketamin 8 mg/kg (SI) ip alt kronik Crocins (50 mg/kg) ketamin kaynaklı sosyal izolasyonu zayıflattı.
              Motor aktivite, stereotipler, ataksi Krosinler (50 mg/kg), ketamin kaynaklı hipermotiliteyi, stereotipleri ve ataksiyi zayıflattı.
              ketamin 25 mg/kg (motor aktivite) ip akut Motor aktivite, stereotipler, ataksi Krosinler (50 mg/kg), ketamin kaynaklı hipermotiliteyi, stereotipleri ve ataksiyi zayıflattı.
              Ayrı bir pencerede aç
              CsAE, Crocus sativus Sulu Ekstraktlar; CsEE, Crocus sativus Etanolik Ekstraktlar; ip, intraperitoneal olarak; mCPP, 1-(3-klorofenil)piperazin; NORT, yeni nesne tanıma görevi; SI, sosyal etkileşim.

              Fareler üzerinde yapılan bir çalışmada, safran (56 ve 80 mg/kg) ve safranalın (0.15 ve 0.35 mL/kg) sulu ekstraktlarının düşük dozlarında anksiyolitik benzeri bir etki oluşturduğu ortaya konmuştur. diazepam (3 mg/kg) çünkü yükseltilmiş bir artı labirentin açık kollarında geçirilen süreyi arttırdılar. Daha yüksek dozlarda (320 ve 560 mg/kg), safranın sulu özleri herhangi bir anti-anksiyete etkisi göstermedi. Test edilen herhangi bir dozda safranın sulu ekstraktlarının, sırasıyla açık alan ve rotarod testlerinde kanıtlandığı üzere farelerin hareketliliğini ve motor koordinasyonunu azalttığı için sedasyon ürettiğinin altını çizmek önemlidir. Düşük doz aralığında (0,05 ve 0,15 mL/kg) safranal ayrıca hipomotiliteyi indüklemiş ve tımar aktivitesini ve yetiştirmeyi arttırmıştır. Crocin (50-600 mg/kg), yükseltilmiş artı labirent testinde fare davranışını etkilemedi,14 ].

              Bu son çalışmanın sonuçları [ 14 ] , krosinlerin bir anksiyolitik etkisinin gözlemlendiği yukarıda açıklanan bulgularla [ 12 , 13 ] çelişiyor gibi görünmektedir. Bu tutarsız bulgular, deneysel ortamlardaki (hayvan tipi, farmakolojik tasarım, doz aralığı, davranışsal prosedür) farklılıklara atfedilebilir.

              Son olarak, safran (1-10 mg/kg), krosin (1-10 mg/kg) sulu ekstraktlarının uygulanması, ancak C. sativus (1-10 mg/kg) ve safranalın (1-10 mg/kg) etanolik ekstraktlarının uygulanmaması . mg/kg) farede stres kaynaklı anoreksiyi azalttı ve plazma kortikosteron seviyelerini etkilemedi. Bu sonuçlar safran ve krosinin bir anti-stres etkisi olduğunu düşündürmektedir [ 15 ]. 3.2. Anksiyete Bozukluklarında C. sativus ve Bileşenlerinin Etki Mekanizması

              Safranın ve aktif bileşenlerinin, benzodiazepin diazepam tarafından üretilenlerle aynı büyüklükte olan anksiyolitik etkilerini ürettiği kesin mekanizma(lar) halen araştırılmaktadır. Benzodiazepinler, anksiyolitik etkilerini GABA A reseptörü üzerinde dolaylı agonistler olarak hareket ederek üreten bileşiklerdir . Bu bağlamda, bitkilerden izole edilen bazı flavonoidlerin, GABA A reseptöründeki benzodiazepin bağlanma bölgesi için bir afinite sergilediği gösterilmiştir [ 17 , 18 ]. Diğer flavonoidlere benzer şekilde safran ve bileşenlerinin, GABA A'daki benzodiazepin bağlanma bölgesi ile etkileşime girerek anksiyolitik etkilerini gösterdiği varsayılabilir.alıcı. Bununla birlikte, bu konuyu ele almak için ek çalışmalara ihtiyaç vardır.

              C. sativus ve bileşenlerinin potansiyel anti-stres etkilerini açıklayabilecek farmakolojik mekanizma(lar) henüz açıklığa kavuşturulmamıştır. Çeşitli kanıtlar, stresin hipotalamus-hipofiz-adrenal (HPA) eksenini aktive ettiğini ve bunun bir yanıt olarak plazma kortikosteron artışına yol açtığını göstermektedir [ 19 ]. Son bulgulara göre [ 15 ], safran sulu ekstreleri veya krosin alan fareler, stres altında plazmatik kortikosteron seviyelerinde yükselme göstermedi. Krosinin HPA ekseni ile etkileşime girmesi ve stresin neden olduğu kortikosteron artışını azaltması muhtemeldir [ 15 ]. Yukarıdaki sonuçlar doğrultusunda, safran inhibe edebildiği gösterilmiştir N -metil- d-aspartat (NMDA) ve sigma, St. Louis, MO, ABD, opioid reseptörleri [ 20 ]. İkincisi, NMDA ve sigma reseptörleri, sıçanlarda adrenal korteksten kortikosteron salınımını düzenleyebildiğinden önemlidir [ 21 ]. Safran ve krosinin, stresli farelerde, adrenal kortekste bulunan NMDA ve/veya sigma opioid reseptörlerini bloke ederek kortikosteron salgılanmasını engelleyebileceği sonucuna varılabilir [ 15 ].
              4. Şizofrenide C. sativus ve Bileşenlerinin Etkileri

              Şizofreni, dünya nüfusunun %1'ini etkileyen ciddi bir ruhsal bozukluktur. Sosyal, mesleki ve bireysel işlevselliği bozan ve hastaların yaşam kalitesinde kayda değer bir düşüşe neden olan karmaşık heterojen bir sendromdur. Etyolojisi ve patofizyolojisi bilinmemektedir. Şizofreni hastaları, üç ana tipe ayrılabilen kalıcı ve kalıcı psikotik semptomlardan muzdariptir: pozitif semptomlar (fi, halüsinasyonlar, sanrılar, düzensiz düşünce işleme, katatonik davranış), negatif semptomlar (sosyal geri çekilme, zevksizlik, isteksizlik) ve bilişsel rahatsızlıklar ( dikkat ve hafızadaki eksiklikler) [ 22 ].

              Başta dopamin, glutamat, kolinerjik, serotonerjik ve GABAerjik sistemler olmak üzere bir dizi nörotransmitter sistemindeki anormalliklerin bu hastalığın ortaya çıkmasında önemli olduğu düşünülmektedir [ 23 ]. Özellikle, şizofreninin pozitif semptomları, striatal beyin bölgelerinde aşırı dopaminerjik nörotransmisyon ile ilişkilendirilirken, negatif semptomlar ve bilişsel eksiklikler, prefrontal beyin bölgelerinde dopaminerjik hipofonksiyonla bağlantılıdır.

              Ayrıca, tutarlı deneysel kanıtlar, şizofreninin patofizyolojisinde glutamat hipofonksiyonu için bir rol önermektedir. NMDA reseptör disfonksiyonu, striatal ve prefrontal beyin bölgelerindeki ikincil dopaminerjik düzensizlik ile bağlantılıdır. Ek olarak, klinik gözlemler, NMDA reseptörünün farmakolojik blokajının, ne antipsikotiklerden etkilenmeyen ne de dopaminerjik agonistler tarafından üretilmeyen bileşen semptom-negatif semptomlar ve kognitif bozukluk ürettiğini göstermiştir [ 24 ]. Ayrıca, şizofreni hastalarında inhibitör GABAerjik sinir iletiminin bozulmuş olduğu görülmektedir [ 25].]. Bu bağlamda, GABAerjik ateşlemenin prefrontal kortekste dopamin iletimini düzenlediğinin altını çizmek önemlidir ve şizofrenide bir GABA internöron açığının bazı klinik semptomların altında yattığı öne sürülmüştür [ 26 ].

              Geleneksel antipsikotik ilaçlar, şizofreninin pozitif semptomlarının tedavisinde fayda göstermiş olsa da, mevcut tedaviler, negatif ve bilişsel semptom kümelerini hafifletme yetenekleri bakımından sınırlıdır ve sıklıkla, kendileri yaşam kalitesini etkileyen önemli yan etkilerle birlikte gelir [ 27 ]. Son olarak, hastaların üçte biri şu anda mevcut olan ilaçlara dirençlidir. Bu nedenle şizofreni tedavisi için yeni moleküllerin geliştirilmesine acil ihtiyaç vardır. 4.1. Preklinik Çalışmalar

              C. sativus ve bileşenlerinin şizofreni üzerindeki etkilerine ilişkin mevcut literatüre genel bir bakış şurada verilmektedir:tablo 1. Akut krosin uygulaması (15-30 mg/kg), sıçanlarda NMDA reseptör antagonisti ketamin (3 mg/kg) tarafından üretilen tanıma belleği eksikliklerini tersine çevirdi, böylece C. sativus'un bu aktif bileşeninin şizofreni ile ilişkili bilişsel hastalardaki etkileri ortaya çıktı. açıklar. Ek olarak, krosinler (50 mg/kg), sıçanda ketamin (25 mg/kg) ile indüklenen psikotomimetik etkileri (hipermotilite, stereotipler ve ataksi) zayıflattı. Ayrıca, şizofreninin negatif semptomlarına benzeyen bir prosedür olan sosyal etkileşim testi kullanılarak, safranın bu aktif bileşenlerinin (50 mg/kg) ketamin (8 mg/kg) ile subkronik tedavinin neden olduğu sosyal izolasyonu azalttığı bulundu. sıçanlar [ 16 ]. 4.2. Klinik çalışmalar

              Şimdiye kadar, şizofrenide safran özleri ve krosinin etkinliğini değil, güvenlik ve tolere edilebilirliğini değerlendirmeyi amaçlayan yalnızca bir klinik çalışma yapılmıştır. Bu çift kör, plasebo kontrollü çalışma, 61 şizofreni hastasında yürütülmüştür. Şizofreni hastaları, art arda 12 hafta boyunca günde iki kez (safran veya krosin 15 mg) veya plasebo tedavisi aldı. Önceki bulgularla uyumlu olarak [ 28 , 29 , 30 ], bu çalışmanın sonuçları, günde iki kez 15 mg uygulanan safran özütleri ve krosinin şizofreni hastalarında güvenli ve iyi tolere edildiğini gösterdi [ 31 ]. 4.3. Şizofrenide C. sativus ve Bileşenlerinin Etki Mekanizması

              Krosinlerin ketamin kaynaklı davranışsal eksiklikler üzerindeki etkilerini uyguladıkları mekanizma(lar) henüz açıklığa kavuşturulmamıştır. Bu konuyu aydınlatmaya yönelik ek çalışmalar yapılmalıdır. Bununla birlikte, NMDA reseptör antagonistlerinin (örn., ketamin) şizofreni benzeri etkilerinin artmış glutamat, hipermotilite, stereotipi ve kognisyon eksikliklerini içerdiği iyi belgelenmiştir [ 32 ]. Bu bağlamda, safranalın akut sistemik uygulamasının sıçan hipokampüsünde kainik asit kaynaklı hücre dışı glutamat konsantrasyonlarındaki artışı azalttığı bildirilmiştir [ 33 ]. Ayrıca, C. sativus özlerinin sıçan kortikal beyin dilimlerinde glutamaterjik sinaptik iletimi inhibe ettiği gösterilmiştir [ 34].]. Toplu olarak, bu bulgular, safran ve bileşenleri tarafından glutamat seviyelerinin bu şekilde azaltılmasının, ketamin kaynaklı davranışsal eksiklikler üzerinde krosinlerin uyguladığı faydalı etki için kritik olabileceğini düşündürmektedir.

              Bir şizofreni hayvan modelinde krosinlerin yararlı etkisini açıklamaya yönelik alternatif bir hipotez, krosinlerin iyi bilinen antioksidan özelliklerine dayanmaktadır [ 35 , 36 , 37 , 38 ]. Yukarıdaki çalışmalarla uyumlu olarak, safran özleri ve krosinlerin, sıçanlarda kronik stresin neden olduğu oksidatif strese ve uzaysal öğrenme eksikliklerine karşı koruma sağladığı bildirilmiştir [ 39 ]. Şizofreninin patogenezi bilinmemekle birlikte, oksidatif stres ile hastalık arasında olası bir ilişki öne sürülmüştür [ 40 ] ve anestezik altı dozlarda ketamin sıçanların beyninde oksidatif stresi arttırdığı bildirilmiştir [ 41 ].]. Spesifik olarak, farklı anestetik dozlarda ketamin ile tedaviyi takiben, bir şizofreni hayvan modelinde lipid peroksidasyonunda bir artış, oksidatif protein hasarı ve enzimatik savunmada bir azalma ile işaretlenen oksidatif hasarda bir artış gözlemlenmiştir [ 41 ]. Bir bütün olarak, bu veriler, krosinlerin ketamin kaynaklı davranışsal eksiklikler üzerindeki yararlı etkilerinin, antioksidan özellikleriyle ilişkili olabileceğini göstermektedir.

              Git: 5. C. sativus ve Bileşenlerinin Diğer Nörolojik/Nöropsikiyatrik Hastalıklar Üzerindeki Etkileri

              5.1. Antikonvülsan Aktivite, Nörodejenerasyon

              Kemirgenlerde yapılan çalışmalar, C. sativus'un sulu ve etanolik ekstraktlarının ve aktif bileşeni safranalın belirli bir antikonvülsan aktivitesini ortaya çıkardı [ 42 , 43 ]. Safran ve aktif bileşenleri bir dizi farklı nöral süreci etkiler. Bu moleküller, bir sıçan Parkinson hastalığı (PD) modelinde [ 44 ] ve serebral iskeminin hayvan modellerinde [ 45 , 46 , 47 ] koruma sağladı. 5.2. Hafıza

              Biriken kanıtlar, C. sativus ve ana bileşeni olan krosinin bilişle önemli ölçüde ilgili olduğunu göstermektedir. Klinik öncesi çalışmalar, Alzheimer hastalığı (AH), beyin yaralanmaları veya şizofreni ile ilgili hayvan modellerinde hafıza bozukluklarını hafifletmede etkinliklerini göstermiştir (inceleme için bakınız [ 48 ]).

              Klinik araştırmalar, Alzheimer hastalığı (AD) hastaları gibi hafıza problemlerinden muzdarip insanlarda safranın etkinliğini değerlendirdi. Klinik çalışmaların sonuçları, safranın etanolik ekstraktlarının biliş üzerinde uyguladığı etkilerin, hafif-orta ve orta ila şiddetli AD'li hastalarda bilişsel gerilemeyi azaltmada donepezil ve memantin referans bileşikleri tarafından ifade edilenlerden farklı olmadığını göstermektedir. Bu bağlamda, tüm klinik çalışmalarda ortaya konan safranın iyi güvenlik profilini vurgulamak önemlidir [ 28 , 29 , 30 ]. 5.3. Depresyon

              C. sativus ve aktif bileşenleri krosin ve safranal, hayvan depresyon modellerinde antidepresan benzeri etkiler göstermiştir [ 49 ]. Önemli olarak, klinik araştırma bulguları klinik öncesi sonuçları güçlendirdi ve safranın hafif ila orta şiddette depresyon tedavisinde etkili olduğunu öne sürdü [ 50 , 51 ]. İlginç bir şekilde, safranın, günümüzde en yaygın kullanılan antidepresan olan SSRI fluoksetin tarafından indüklenen insanlarda cinsel işlev bozukluğunu antagonize ettiği gösterilmiştir [ 52 , 53 ].

              Git: 6. C. sativus ve Bileşenlerinin Diğer Nörolojik Olmayan/Nöropsikiyatrik Hastalıklar Üzerindeki Etkileri

              Klinik öncesi farmakolojik çalışmalar, C. sativus ham ekstraktlarının ve saflaştırılmış kimyasalların anti-tümör etkileri olduğunu göstermiştir (örn., [ 54 , 55 , 56 ]). Safran ve bileşenleri antinosiseptif ve antienflamatuar özellikler gösterir [ 57 ], aterosklerozu azaltır [ 58 ] ve karaciğer hasarını azaltır [ 59 ], hiperlipidemiye karşı koyar [ 60 ], miyokardiyal hasara karşı koruma sağlar [ 61 ] ve antihipertansif etki gösterir [ 62 , 63 ]]. Yukarıda bahsedilen patolojilerde safran ve bileşenlerinin uyguladığı etkiler de farklı incelemelerde kapsamlı bir şekilde tartışılmıştır (örn., [ 2 , 64 , 65 , 66 ]).

              Bu preklinik çalışmaların sonucu, C. sativus ve bileşenlerinin çeşitli patolojilerde faydalı bir etki gösterdiğini göstermektedir. Bununla birlikte, yukarıda belirtilen patolojilerde safran ve bileşenlerinin potansiyel etkinliği hakkında şimdiye kadar hiçbir klinik bilgi bulunmadığının altını çizmek önemlidir. Gelecekteki klinik araştırmalar bu konuyu ele almalıdır.

              Git: 7. C. sativus ve Bileşenlerinin Güvenlik Değerlendirmesi

              Toksisite çalışmaları, safran özleri ile tedavi edilen farelerde hematolojik ve biyokimyasal parametrelerin normal bir aralıkta olduğunu göstermiştir [ 54 ]. Ayrıca, oral LD bildirilmiştir 50 safran olan 20.7 g / kg farelerde bir kaynatma [olarak uygulanabilir 67]. Ayrıca, yakın zamanda yapılan bir çalışma, farklı biyokimyasal, hematolojik ve hematolojik ve kemirgenlerde patolojik parametreler. Bu çalışmanın sonuçları, krosin ile kronik tedavinin kalp, akciğer, karaciğer, böbrek ve dalağın ağırlığını değiştirmediğini göstermiştir. Crocin, en yüksek dozda (180 mg/kg), trombosit ve kreatinin düzeylerini artırdı ve gıda alımını ve vücut ağırlığını azalttı. En yüksek krosin dozunu (180 mg/kg) takiben akciğerlerde alveolar boyutta bir azalma gözlendi. Yazarlar, farmakolojik dozlarda krosinin vücudun ana organlarından herhangi birine belirgin bir şekilde zarar vermediği sonucuna vardılar [ 68 ].

              İlginç bir şekilde, klinik çalışmaların bulguları, hem C. sativus özütlerinin hem de krosinin nispeten güvenli ve normal bir farmakolojik profil sergilediğini göstermektedir. Spesifik olarak, sağlıklı gönüllüler arasında yürütülen çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, bir haftalık safran tedavisi (200-400 mg/gün) belirli değişiklikler göstermedi [ 69 ]. Sağlıklı gönüllülerde gerçekleştirilen başka bir çift kör, plasebo kontrollü çalışmanın sonuçları da, bir aylık krosin (20 mg/gün) uygulamasının, kaydedilen farklı hematolojik, biyokimyasal, hormonal ve üriner parametrelerde önemli değişikliklere yol açmadığını gösterdi [ 70 ] .

              Git: 8. Sonuçlar

              C. sativus'un katılımıyla ilgili klinik öncesi veya klinik olarak yetersiz deneysel kanıt vardır .ve anksiyete ve şizofrenideki bazı aktif bileşenleri. Buna rağmen, birkaç klinik öncesi sonuç kesin tutarlılık göstermektedir. Bununla birlikte, birkaç konu hiç ele alınmadı. YAB, sosyal fobi, panik ve TSSB gibi diğer anksiyete bozukluklarında safranın potansiyel etkinliği hakkında bilgi yoktur. Safran'ın potansiyel antipsikotik etkisi hakkında da yetersiz bilgi var. Bu bileşiklerin şizofrenide bilişsel işlev bozukluğunun önde gelen bir yönü olarak kabul edilen dikkat eksikliklerini giderip gideremeyeceğine dair deneysel bir kanıt yoktur. Gerçek hayvan davranış modellerini kullanan ek araştırmalar, bu moleküllerin anksiyete bozuklukları ve şizofreninin tedavisi için potansiyel bir terapötik araç olup olmayacağını belirlemek için zorunludur. Bu içerikte,

              Git: Çıkar çatışmaları

              Yazar herhangi bir çıkar çatışması beyan etmemektedir.

              Git: Referanslar

              1. Uluslararası Standart. Safran Spesifikasyonu ISO 3632:1980. Uluslararası Standardizasyon Örgütü; Cenevre, İsviçre: 1980. [ Google Akademik ]
              2. Rios JL, Recio MC, Ginger RM, Manz S. Safran ve aktif bileşenlerinin bir güncelleme incelemesi. Fitoster. Araş. 1996; 10 :189–193. doi: 10.1002/(SICI)1099-1573(199605)10:3<189::AID-PTR754>3.0.CO;2-C. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
              3. Akhondzabeh S. Psikiyatrik ve nörolojik bozuklukların tedavisinde bitkisel ilaç. İçinde: Abate L., editör. Fiziksel ve Ruh Sağlığını Geliştirmek İçin Düşük Maliyetli Yaklaşımlar: Teori, Araştırma ve Uygulama. yaylı; New York, NY, ABD: 2007. s. 119–138. [ Google Akademik ]
              4. Winterhalter P., Straubinger M. Safran, eski bir baharata olan ilgiyi yeniledi. Gıda Rev. Int. 2000; 16 :39-59. doi: 10.1081/FRI-100100281. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
              5. Liakopoulou-Kyriakides M., Kyriakidis D. Crocus sativus -biyolojik aktif bileşenler. Damızlık. Nat. Ürün Kimya 2002; 16 :293–312. [ Google Akademik ]
              6. Kanakis CD, Daferera DJ, Tarantilis PA, Polissiou MG Uçucu bileşiklerin kalitatif tayini ve safranal ve 4-hidroksi-2,6,6-trimetil-1-sikloheksen-1-karboksaldehitin kantitatif değerlendirmesi. J. Agric. Gıda Kimyası 2004; 52 :4515–4521. doi: 10.1021/jf049808j. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
              7. Tarantilis PA, Tsoupras G., Polissiou M. Yüksek performanslı sıvı kromatografisi-UV/Görünür fotodiyot-dizi algılama-kütle spektrometrisi kullanılarak ham bitki özünde safran ( Crocus sativus L.) bileşenlerinin belirlenmesi. J. Kromatogr. 1995; 699 :107-118. doi: 10.1016/0021-9673(95)00044-N. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
              8. Hammer MB, Robert S., Fruech BS Tedaviye dirençli travma sonrası stres bozukluğu: Müdahale stratejileri. CNS Spektr. 2004; 9 :740–752. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
              9. Van Ameringen M., Mancini C., Pipe B., Bennett M. Sosyal fobide tedaviyi optimize etme: Tedavi direncinin gözden geçirilmesi. CNS Spektr. 2004; 9 :753–762. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
              10. Cryan JF, Sweeney FF Anksiyete yaşı: İlaç keşfinde anksiyolitik etkinin hayvan modellerinin rolü. Br. J. Pharmacol. 2011; 164 :1129-1161. doi: 10.1111/j.1476-5381.2011.01362.x. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
              11. Gorman JM Antianksiyete müdahaleleri için yeni molekül hedefleri. J. Clin. Psikiyatri. 2003; 64 :28–35. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
              12. Pitsikas N., Boultadakis A., Georgiadou G., Tarantilis PA, Sakellaridis N. Crocus sativus L.'nin aktif bileşenlerinin etkileri ; crocins, bir hayvan kaygı modelinde. Bitkisel ilaç. 2008; 15 :1135–1139. doi: 10.1016/j.phymed.2008.06.05. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
              13. Georgiadou G., Tarantilis PA, Pitsikas N. Crocus sativus L.'nin aktif bileşenlerinin etkileri ; obsesif-kompulsif bozukluğun bir hayvan modelinde krosinler. Nörobilim. Lett. 2012; 528 :27–30. doi: 10.1016/j.neulet.2012.08.081. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
              14. Hosseinzadeh H., Noraei NB Crocus sativus sulu özütünün ve farelerde bileşeni, krosinler ve safranalın anksiyolitik ve hipnotik etkisi . Fitoster. Araş. 2009; 23 :768-774. doi: 10.1002/ptr.2597. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
              15. Halatei BS, Khosravi M., Sahrei H., Golmanesch L., Zardooz H., Jalili C., Ghoshoomi H. Saffron ( Crocus sativus ) akuöz özü ve bileşen krosin, farelerde stres kaynaklı anoreksiyi azaltır. Fitoster. Araş. 2011; 25 :1833–1838. doi: 10.1002/ptr.3495. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
              16. Georgiadou G., Grivas V., Tarantilis PA, Pitsikas N. Crocins, Crocus sativus L.'nin aktif bileşenleri ; sıçanlarda ketamin kaynaklı davranışsal eksiklikleri giderdi. Psikofarmakoloji. 2014; 231 :717–726. doi: 10.1007/s00213-013-3293-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
              17. Ai J., Dekermendjian K., Wang X., Nielsen M., Witt MR 6-Metilflavon, sıçan beyni ve insan rekombinant GABA A reseptörleri üzerinde in vitro antagonistik özelliklere sahip bir benzodiazepin reseptör ligandı . İlaç Geliştirme Araş. 1997; 41 :99–106. doi: 10.1002/(SICI)1098-2299(199706)41:2<99::AID-DDR7>3.0.CO;2-M. [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
              18. Marder M., Estiu G., Blanch LB, Viola H., Wasowski C., Medina JH, Paladini AC Flavon türevlerinin GABA A reseptör kompleksinin benzodiazepin bağlanma bölgesi ile etkileşiminin moleküler modellemesi ve QSAR analizi . Bioorg. Med. Kimya 2001; 9 :323–335. doi: 10.1016/S0968-0896(00)00250-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
              19. Miller DB, O'Callaghan JP Strese tepkinin nöroendokrin yönleri. Metabolizma. 2002; 51 :5–10. doi: 10.1053/meta.2002.33184. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
              20. Lechtenberg M., Schepmann M., Niehues M., Hellenbrand N., Wunsch B., Hensel A. Safranın kalitesi ve işlevselliği: Kalite kontrol türleri çeşitliliği ve özüt ve izole safran bileşiklerinin NMDA ve σ1'e (sigma- 1) reseptörler. Bitki Med. 2008; 74 :764–772. doi: 10.1055/s-2008-1074535. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
              21. Iyengar S. Mick S., Dilworth V., Michel, J., Rao, TS Farah JM, Odun PL Sigma reseptörleri, hipotalamik-hipofiz-böbrek üstü bezi (HPA), merkezi eksene modüle: Evidence NMDA reseptörleri ile fonksiyonel etkileşim için içinde canlı . Nörofarmakoloji. 1990; 29 :299–303. doi: 10.1016/0028-3908(90)90017-L. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
              22. Freedman R. Şizofreni. N. İngilizce J. Med. 2003; 349 :1738–1749. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
              23. Steeds H., Carhart-Harris RL, Stone JM Şizofreni ilaç modelleri. orada. reklam Psikofarmakol. 2015; 5 :43-58. doi: 10.1177/2045125314557797. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
              24. Javitt DC Glutamat ve şizofreni: Fensiklidin, N -metil- d- aspartat reseptörleri ve dopamin-glutamat etkileşimleri. Int. Rev. Neurobiol. 2007; 78 :69-108. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
              25. Pratt J., Winchester C., Dawson N., Morris B. İlerleyen şizofreni ilacı keşfi: Çeviri boşluğunu kapatmak için kemirgen modellerini optimize etmek. Nat. Rev. İlaç Diskov. 2012; 11 :560–579. doi: 10.1038/nrd3649. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
              26. Lewis D., Pierri J., Volk D., Melchitzky D., Woo T. Şizofrenide GABA nörotransmisyonunu ve prefrontal kortikal disfonksiyonu değiştirmiştir. Biol. Psikiyatri. 1999; 46 :616–626. doi: 10.1016/S0006-3223(99)00061-X. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
              27. Field JR, Walker AG, Conn PJ Şizofrenide glutamat sinapslarının hedeflenmesi. Trendler Mol. Med. 2011; 17 :689–698. doi: 10.1016/j.molmed.2011.08.004. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
              28. Akhondzadeh S., Shafiee-Sabet M., Harirchian MH, Togha M., Cheraghmakani H., Razeghi S., Hejazi SS, Yousefi MH, Alimardani R., Jamshidi A., et al. Hafif ila orta derecede Alzheimer hastalığı olan hastaların tedavisinde safran: 16 haftalık, randomize ve plasebo kontrollü bir çalışma. J. Clin. Eczacılık orada. 2010; 35 :581–588. doi: 10.1111/j.1365-2710.2009.01133.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
              29. Akhondzadeh S., Shafiee-Sabet M., Harirchian MH, Togha M., Cheraghmakani H., Razeghi S., Hejazi SS, Yousefi MH, Alimardani R., Jamshidi A., et al. 22 haftalık, çok merkezli, randomize, çift kör kontrollü bir Crocus sativus L. denemesi ; hafif-orta dereceli Alzheimer hastalığının tedavisinde. Psikofarmakoloji. 2010; 207 :637-643. doi: 10.1007/s00213-009-1706-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
              30. Farokhnia M., Shafiee-Sabet M., Iranpour N., Gougol A., Yekehtaz H., Alimardani R., Farsad F., Akhondzadeh S. etkinliğini ve güvenliğini karşılaştırılması Crocus sativus hastalarda memantin ile L. orta ila şiddetli Alzheimer hastalığı: Çift kör, randomize bir klinik çalışma. Hımm. Psikofarmakol. Klinik. Tecrübe. 2014; 29 :351–359. doi: 10.1002/hup.2412. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
              31. Mousavi B., Bathaie SZ, Fadai F., Ashtari Z., Ali beigi N., Farhang S., Hashempour S., Shahhamzei N., Heidarzadeh H. Safran stigmanın güvenlik değerlendirmesi ( Crocus sativus L.) sulu ekstrakt ve şizofreni hastalarında krosin. İbni Sina J. Phytomed. 2015; 5 :413–419. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
              32. Moghaddam B., Adams B., Verma A., Daly D. Ketamin ile glutamaterjik iletimin aktivasyonu: NMDA reseptör blokajından prefrontal korteks ile ilişkili dopaminerjik ve bilişsel bozulmalara giden yolda yeni bir adım. J. Neurosci. 1997; 17 :2921–2927. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
              33. Hosseinzadeh H., Sadeghnia HR, Rahimi A. Anestezi uygulanmış sıçanlarda kainik asit tedavisi sırasında safranalın hücre dışı hipokampal glutamat ve aspartat seviyeleri üzerindeki etkileri. Bitki Med. 2008; 74 :1441–1445. doi: 10.1055/s-2008-1081335. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
              34. Berger F., Hensel A., Nieber K. Safran özleri ve trans-krosetin, sıçan kortikal beyin dilimlerinde glutamaterjik sinaptik iletimi inhibe eder. Sinirbilim. 2011; 180 :238–247. doi: 10.1016/j.neuroscience.2011.02.037. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
              35. Naghizadeh B., Mansouri MT, Ghorbanzadeh B., Farbood Y., Sarkaki A. Oral krosinin sıçanlarda intraserebroventriküler streptozotosin kaynaklı uzamsal hafıza eksikliği ve oksidatif strese karşı koruyucu etkileri. Bitkisel ilaç. 2013; 20 :537–543. doi: 10.1016/j.phymed.2012.12.019. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
              36. Ochiai T., Soeda S., Ohno S., Tanaka H., Shoyama Y., Shimeno H. Crocin, glutatyon sentezini artırarak sfingomyelinaz-seramid sinyalleşmesi yoluyla PC-12 hücrelerinin ölümünü önler. Nörokimya. Int. 2004; 44 :321–330. doi: 10.1016/S0197-0186(03)00174-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
              37. Papandreou MA, Tsachaki M., Efthimiopoulos S., Cordopatis P., Lamari FN, Margarity M. Safranın yaşlı farelerde hafıza arttırıcı etkileri, antioksidan koruma ile ilişkilidir. Davran. Beyin Araş. 2011; 219 :197–204. doi: 10.1016/j.bbr.2011.01.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
              38. Zheng YQ, Liu JX, Wang JN, Xu L. Krosinin, global serebral iskemiden sonra reperfüzyonun neden olduğu oksidatif/nitratif beyin mikrodamarlarında hasar üzerindeki etkileri. Beyin Araş. 2007; 1138 :86-94. doi: 10.1016/j.brainres.2006.12.064. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
              39. Ghadrdoost B., Vafaei A., Rashidy-Pour A., ​​Hajisoltani R., Bandegi AR, Motamedi F., Haghighi S., Sameni HR, Pahlvan S. Safran ekstraktlarının ve aktif bileşen krosinin oksidatif strese karşı koruyucu etkisi ve sıçanlarda kronik stresin neden olduğu uzamsal öğrenme ve hafıza eksiklikleri. EUR. J. Pharmacol. 2011; 667 :222–229. doi: 10.1016/j.ejphar.2011.05.012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
              40. Bitanihirwe BK, Woo TU Şizofrenide oksidatif stres: Entegre bir yaklaşım. Nörobilim. Biyolojik davranış. Rev. 2011; 35 :878-893. doi: 10.1016/j.neubiorev.2010.10.008. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
              41. De Oliveira L., Spiazzi CM, Bortolin T., Canever L., Petronilho F., Mina FG, Dal-Pizsol F., Quevedoa J., Zugno AI Farklı alt anestezik dozlarda ketamin, beyindeki oksidatif stresi artırır. sıçanlar. prog. Nöropsikofarmakol. Biol. Psikiyatri. 2009; 33 :1003–1008. doi: 10.1016/j.pnpbp.2009.05.010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
              42. Hosseinzadeh H., Khosravan V. Crocus sativus L.'nin sulu ve etanolik ekstraktlarının antikonvülsan etkileri ; farelerde stigmalar. Kemer İran Med. 2005; 5 :44-47. [ Google Akademik ]
              43. Hosseinzadeh H., Sadeghnia HR Sıçanlarda safranalın pentilentetrazolün neden olduğu nöbetler üzerindeki koruyucu etkisi: GABAerjik ve opioid sistemlerinin katılımı. Bitkisel ilaç. 2007; 14 :256-262. doi: 10.1016/j.phymed.2006.03.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
              44. Ahmad AS, Ansari MA, Ahmad M., Saleem S., Yousuf S., Hoda MN, Islam F. Neuroprotection by crocetin in a hemi-parkinsonian rat model. farmakol. Biyokimya. Davran. 2005; 81 :805-813. doi: 10.1016/j.pbb.2005.06.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
              45. Hosseinzadeh H., Sadeghnia HR Safranal, Crocus sativus'un (safran) bir bileşeni, sıçan hipokampusunda serebral iskeminin neden olduğu oksidatif hasarı hafifletti. J. Ecz. Eczacılık bilim 2005; 8 :394–399. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
              46. Hosseinzadeh H., Sadeghnia HR, Ghaeni FA, Motamedshariaty VS, Mohajeri SA Safran ( Crocus sativus L.) ve aktif bileşen krosinin, sıçanlarda kronik serebral hipofonksiyondan sonra tanıma ve uzamsal bellek üzerindeki etkileri. Fitoster. Araş. 2012; 26 :381–386. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
              47. Saleem S., Ahmad M., Ahmad AS, Yousuf F., Ansari MA, Khan MB, Ishrat T., Islam F. Effect of Safran ( Crocus sativus ) sıçanlarda serebral iskemide nöro-davranışsal ve nörokimyasal değişiklikler üzerinde. J. Med. Gıda. 2006; 9 :246–253. doi: 10.1089/jmf.2006.9.246. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
              48. Pitsikas N. Crocus sativus L. ve bileşenlerinin bellek üzerindeki etkileri : Temel çalışmalar ve klinik uygulamalar. Kötü. Temelli Tamamlayıcı. Alternatif. Med. 2015; 2015 doi: 10.1155/2015/926284. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
              49. Hosseinzadeh H., Karimi G., Niapoor M. Farelerde Crocus sativus stigma özütlerinin ve bileşenlerinin, krosinlerin ve safranalın antidepresan etkileri . J. Med. Bitkiler. 2004; 3 :48-58. [ Google Akademik ]
              50. Akhondzadeh S., Fallah-Pour H., Afkham K., Jamshidi AH, Khalighi-Cigaroudi F. Crocus sativus L. Karşılaştırması ; ve hafif ila orta dereceli depresyon tedavisinde imipramin: Bir pilot çift kör, randomize çalışma. BMC Tamamlayıcı. Alternatif. Med. 2004; 4 :12–16. doi: 10.1186/1472-6882-4-12. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
              51. Noorbala AA, Akhondzadeh S., Tahmacebi-Pour N., Jamshidi AH Crocus sativus L.'nin hidro-alkollü özü ; Hafif ila orta dereceli depresyon tedavisinde fluoksetine karşı : Çift kör, randomize bir çalışma. J. Etnofarmakol. 2005; 97 :281–284. doi: 10.1016/j.jep.2004.11.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
              52. Kashani L., Raisi F., Saroukhani S., Sohrabi H., Modabbernia A., Nasehi A.-A., Jamshidi A., Ashrafi M., Mansouri P., Ghaeli P., et al. Kadınlarda fluoksetinin neden olduğu cinsel işlev bozukluğunun tedavisi için safran: Randomize çift kör, plasebo kontrollü çalışma. Hımm. Psikofarmakol. 2012; 28 :54-60. doi: 10.1002/hup.2282. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
              53. Modabbernia A., Sohrabi H., Nasehi AA, Raisi F., Saroukhani S., Jamshidi A., Tebrizi M., Ashrafi M., Akhondzadeh S. Safranın erkeklerde fluoksetin kaynaklı cinsel bozukluk üzerindeki etkisi: Randomize çift -kör plasebo kontrollü deneme. Psikofarmakoloji. 2013; 223 :381–388. doi: 10.1007/s00213-012-2729-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
              54. Nair SC, Panikkar B., Panikkar KR Safranın antitümör aktivitesi. Kanser Let. 1991; 57 :109-114. doi: 10.1016/0304-3835(91)90203-T. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
              55. Salomi MJ, Nair SC, Panikkar KR Çörek otu ve safranın farelerde kimyasal karsinojenez üzerindeki inhibitör etkileri. Nutr. Yengeç Burcu. 1991; 16 :67-72. doi: 10.1080/01635589109514142. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
              56. Tarantilis PA, Morjani H., Manfait M., Polissiou M. Crocus sativus L. Anticancer Res. 1994; 14 :1913–1918. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
              57. Hosseinzadeh H., Younesi HM Crocus sativus L. stigma ve petal ekstraktlarının farelerde antinosiseptif ve anti-inflamatuar etkileri . BMC İlaç. 2002; 15 :2–7. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]
              58. Gainer JL, Jones JR Deneysel aterosklerozda krosetin kullanımı. Deneyim. 1975; 31 :548–549. doi: 10.1007/BF01932451. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
              59. Wang CJ, Shiow SJ, Lin JK Krosetinin sıçanlarda aflatoksin B1'in hepatotoksisitesi ve hepatik DNA bağlanması üzerindeki etkileri. Karsinojenez. 1991; 12 :459–462. doi: 10.1093/carcin/12.3.459. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
              60. Lee IA, Lee JH, Baek NI, Kim DH Gardenia jasminoides fruktusundan izole edilen krosinin antihiperilipidemik etkisi . J. Mikrobiyol. Biyoteknoloji. 2005; 16 :1084-1089. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
              61. Du P., Qian Z., Shen X., Rao S., Wen N. Krosinin miyokard hasarına karşı etkinliği. Çene. J. Yeni İlaçlar. 2005; 14 :1424–1427. [ Google Akademik ]
              62. Fatehi M., Rashidabady T., Fatehi-Hassanabad Z. Çiğdem sativus petal özütünün sıçan kan basıncı üzerindeki etkileri ve sıçan izole vas deferens ve kobay faresinde elektriksel alan uyarımı ile indüklenen tepkiler. J. Etnofarmakol. 2003; 84 :199–203. doi: 10.1016/S0378-8741(02)00299-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
              63. Imenshahidi M., Hosseinzadeh H., Javadpour Y. Normotansif ve hipertansif sıçanlarda sulu safran özütünün ( Crocus sativus L.) ve bileşenlerinin safranal ve krosinin hipotansif etkisi . Fitoster. Araş. 2010; 24 :990-994. doi: 10.1002/ptr.3044. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
              64. Abdullaev FI, Espinosa-Aguirre JJ Safranın biyomedikal özellikleri ve kanser tedavisi ve kemoprevensiyon denemelerinde potansiyel kullanımı. Kanser Tespiti. Önceki 2004; 28 :426–432. doi: 10.1016/j.cdp.2004.09.002. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
              65. Alavizadeh SH, Hosseinzadeh H. Krosinin biyoaktivite değerlendirmesi ve toksisitesi: Kapsamlı bir derleme. Gıda Kimyası Toksikol. 2014; 64 :65-80. doi: 10.1016/j.fct.2013.11.016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
              66. Bathaie SZ, Mousavi SZ Safran ve önemli bileşenlerinin yeni uygulamaları ve etki mekanizmaları. Krit. Rev. Gıda Bilimi. Nutr. 2010; 50 :761–786. doi: 10.1080/10408390902773003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
              67. Abdullaev FI Safranın kanser kemoprotektif ve tümör öldürücü özellikleri ( Crocus sativus L.) Uzm. Biol. Med. 2002; 227 :20–25. [ PubMed ] [ Google Akademik ]
              68. Hosseinzadeh H., Motamedshariaty VS, Sameni AK, Vahabzadeh M. Crocus sativus L.'nin bir bileşeni olan krosinin akut ve subakut toksisitesi ; (safran), farelerde ve sıçanlarda. Farmakoloji çevrimiçi. 2010; 2 :943–951. [ Google Akademik ]
              69. Modagheghi MH, Shahabian M., Esmaeli HA, Rajbai O., Hosseinzadeh H. Sağlıklı gönüllülerde safran ( Crocus sativus ) tabletlerinin güvenlik değerlendirmesi . Bitkisel ilaç. 2008; 15 :1032-1037. doi: 10.1016/j.phymed.2008.06.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Akademik ]
              70. Mohamadpour AH, Ayati Z., Parizadeh MR, Rajbai O., Hosseinzadeh H. Sağlıklı gönüllülerde krosin (safranın bir bileşeni) tabletlerinin güvenlik değerlendirmesi. İran J. Temel Med. bilim 2013; 16 :39-46. [ PMC ücretsiz makale ] [ PubMed ] [ Google Akademik ]

              Yorum yap

              Hazırlanıyor...
              X